Význam inhibice RANK ligandu v léčbě kostních komplikací u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty

Souhrn

Karcinom prostaty zaujímá jedno z čelních míst v incidenci nádorových onemocnění u mužů. Pro toto onemocnění, pokud ho nediagnostikujeme a nevyléčíme včas, je typické metastazování do skeletu, které pacienty predisponuje ke kostním komplikacím (SRE). Prohlubující se poznatky na poli patofyziologie vzniku a rozvoje metastáz odkrývají nové možnosti péče o pacienty s metastazujícím, hormonálně refrakterním karcinomem prostaty. Inhibitor RANK ligandu denosumab významně prodlužuje dobu do první SRE, snižuje riziko mnohočetných SRE o 18 % ve srovnání s kyselinou zoledronovou, a představuje tak účinnější alternativu v léčbě kostních metastáz u pacientů s karcinomem prostaty.

KLÍČOVÁ SLOVA:
RANKL - metastazující karcinom prostaty - denosumab - SRE

ÚVOD

Karcinom prostaty je po nemelanomových nádorech kůže nejčastěji diagnostikova­ným nádorovým onemocněním evropských mužů [1]. ČR není výjimkou – v incidenci zaujímá v Evropě 23. příčku a mezi východo- evropskými státy se ve statistikách řadí dokonce na první místo [2]. Na základě údajů Národního onkologického registru ČR v roce 2007 činily případy karcinomu prostaty 18,4 % všech nově hlášených zhoub­ných nádorů mužů: 5 094 nových případů představuje incidenci 100,2 na 100 000 mužů. Setrvale rostoucí trend se odráží v predikci na rok 2010, kdy oče­ká­váme již 6 345 nových případů. Mortalita vykazuje obdobně neradostnou statistiku. Zde se ČR řadí na 10. místo v Evropě se 76,8 případy na 100 000 mužů (graf 1) [3].

Pokroky dosažené v léčbě vedou k pro­dlouženému přežívání pacientů, což s sebou nese současně i zvýšenou pravděpodobnost vzniku metastáz. Predilekční lokali­zací při diseminaci karcinomu prostaty je skelet. Přítomnost kostních metastáz se udává až u 90 % pacientů s pokročilým onemocněním [4]. Metastázy mohou být klinicky němé, často ale významnou měrou přispívají ke zhoršení kvality života pacientů výskytem kostních komplikací, tzv. SRE (Skeletal Related Events), které postihují téměř polovinu pacientů [5].

Predominantní postižení axiálního skeletu hrozí míšní kompresí s útlakem míšních kořenů a následným algickým syndromem. U celé čtvrtiny pacientů se vyskytují patologické fraktury, které obtěžují pacienta svou bolestivostí a často znamenají omezení pohyblivosti se všemi souvisejícími důsledky [6]. Přítomnost patologické fraktury je u pacientů s karcinomem prostaty spojena s významným zvýšením rizika úmrtí [7]. Mezi SRE řa­-díme i chirurgické zákroky na kosti, ať již léčebné, či preventivní. Všechny tyto komplikace mohou mít dále dopad v sociální sféře, kdy pacient přestává být soběstačný a stává se závislým na dopomoci okolí nebo sociální sítě, což s sebou nese nemalé náklady. Pokud přičteme finanční pro­středky vynaložené na léčbu kostních metastáz a jejich důsledků, je zřejmé, že při stoupající prevalenci onemocnění představují důsledky kostních komplikací u karcinomu prostaty významný celospole­čenský problém. V retrospektivní analýze nákladů na léčbu pacientů s karcinomem prostaty v Holandsku představovaly přímé náklady na léčbu SRE více než polovinu všech vynaložených prostředků [8].

Léčebným cílem u této skupiny pa­cientů je kontrola akutních problémů a zábrana další progrese onemocnění. V současné době je standardní terapií kostních metastáz u karcinomu prostaty kyselina zoledronová. Ne všichni pacienti však na léčbu odpovídají a ne všichni ji tolerují. Intravenózní podání a nutnost monitorování renálních funkcí přináší omezení pro pacienty a zátěž pro zdravotnický personál. Hlubší poznání procesů vedoucích ke vzniku a rozvoji metastáz vede k novým možnostem ovlivnění kostního postižení u onkologických pacientů.

ROLE RANK LIGANDU V PATOGENEZI KOSTNÍCH METASTÁZ

Pro udržení pevnosti kosti je nezbytné, aby po celý život probíhala remodelace kostní tkáně. V jejím průběhu je kost resorbo­vána osteoklasty a následně působením osteblastů nahrazena novou zdravou tkání. Tímto způsobem je zajištěna reparace mikrofraktur, adaptace na mechanickou zátěž a udržení homeostázy organizmu díky minerálům uvolněným z resorbované kosti.

Zatímco osteoklasty pocházejí z buněk monocytárních prekurzorů, osteoblasty jsou původu mezenchymálního. Jejich vzájemnou součinnost objasnil objev osteoprotegerinu, RANK ligandu (RANKL) a jeho receptoru RANK (receptor aktivující nukleární faktor kappa B). Aktivitu osteoklastů může ovlivňovat celá řada faktorů (hor­mony, růstové faktory, cytokiny), avšak nutnou podmínkou pro zprostředkování jejich účinku na kostní resorpci je přítomnost RANK ligandu produkovaného osteoblasty. Váže se na receptor RANK exprimovaný na povrchu osteoklastů nebo jejich prekurzorů, a tím spouští osteoklastogenezi, zvyšuje aktivitu osteoklastů a brání jejich apoptóze. Výsledkem je vystupňovaná osteoresorpce. Solubilní receptor osteoprotegerin se váže na RANKL, brání jeho vazbě na RANK, a tím odbourávání kosti. Za fyziologických podmínek jsou osteo­resorpce a osteoformace ve vzájemné rovnováze. Určující pro tuto rovnováhu je poměr mezi osteoprotegerinem na straně jedné a RANK ligandem na straně druhé. Pokud se rovnováha vychýlí ve prospěch RANK ligandu, dojde ke ztrátě kostní hmoty a její destrukci. Tento proces je spo­lečný pro postmenopauzální osteoporózu, revmatoidní artritidu, úbytek kostní hmoty v důsledku hormonálně ablativní terapie i pro destrukci kosti v důsledku metasta­tického postižení kosti.

Diseminace do kostí je výsledkem interakce mezi nádorovými buňkami a mik­roprostředím kostní dřeně. Proces usídlení a následný růst nádorových buněk je označován jako hypotéza „seed and soil“. Nádorové buňky produkují řadu osteoklastogenních faktorů (např. PTHrP, IL-6, IL-11, ET-1), které stimulují osteo­blasty ke zvýšené produkci RANK ligandu, a současně snižují produkci osteoprotegerinu. Tím dochází k osteolýze, při které se z resorbované kosti uvolňují růstové faktory (PDGF, IGF, BMP, TGF-b aj. a kal­ciové ionty, které podněcují nádorové buňky kostní metastázy k proliferaci, další kolonizaci kosti a opětovnému uvolnění růstových faktorů podněcujících produkci RANKL. Vzniká bludný kruh („vicious cycle“), v jehož důsledku dochází k ná­dorovému růstu a kostní destrukci. Ačkoli se metastázy karcinomu prostaty jeví při radiologickém vyšetření jako osteoblas­tické, vyšetření kostních markerů svědčí pro přítomnost akcelerované osteoresorpce. Močový N-telopeptid (u-NTx-marker kostní resorpce) byl ve studii výrazně zvýšen nejen oproti normě, ale překvapivě i ve srovnání s osteolytickými metastázami. Na základě těchto poznatků se soustředila pozornost na inhibici RANKL jako na možný způsob prevence a léčby kostních metastáz.

DENOSUMAB V LÉČBĚ KOSTNÍHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PROSTATY

Denosumab je plně humánní monoklo­nální protilátka, která se váže na RANK ligand s vysokou afinitou a specificitou, a tím jej inhibuje analogickým způsobem jako endogenní osteoprotegerin. Fyziolo­gic­kým způsobem tak brání uplatnění stimulujícího vlivu na osteoresorpci a spuštění signální dráhy vedoucí k vzájemné potenciaci destrukce kosti a růstu nádoru. Ve srovnání s osteoprotegerinem má delší biologický poločas a účinněji inhibuje kostní resorpci. Díky plně humánnímu charakteru je maximálně sníženo riziko imunogenicity. V klinických studiích nebyla doposud zaznamenána přítomnost neutralizujících protilátek. Subkutánní apli­kace zvyšuje „compliance“ pacientů.

Denosumab byl prověřen v řadě kli­nic­kých studií v různých indikacích u více než 11 000 onkologických pacientů na celém světě.

Na jaře letošního roku byl denosumab registrován v indikaci úbytku kostní hmoty v důsledku androgen deprivační terapie. Pod­kladem pro registraci byla studie fáze III s denosumabem v dávce 60 mg subku­tánně jednou za půl roku (20040138), která prokázala významné zvýšení kostní denzity na všech měřených místech a snížení incidence vertebrálních zlomenin po jednom, dvou i třech letech ve srovnání s placebem u pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty [9].

Za zmínku stojí randomizovaná studie fáze II (20040114), ve které byli sledováni pacienti s metastazujícím karcinomem prostaty, prsu a jiných karcinomů se zvý­šeným močovým N-telopeptidem (u-NTx) po léčbě intravenózními bisfosfonáty. U-NTx je degradační produkt kolagenu vznikající při resorpci kosti, jehož zvýšená hladina koreluje se zvýšeným rizikem SRE, progresí nádorového onemocnění a smrtí [10–14]. Pacienti byli randomizováni do ramene s denosumabem nebo intravenózním bisfosfonátem. Výsledky ukázaly rychlejší nástup účinku a vyšší účinnost denosumabu ve srovnáni s bisfofonáty. Ve 13. týdnu došlo k normalizaci u-NTx u 71 % pacientů v rameni s denosumabem v porovnání s 29 % pacienty léčenými i.v. bisfosfonátem. Obdobné výsledky byly pozorovány i v 50členné podskupině pa­cientů s karcinomem prostaty: k nor-ma­lizaci u−NTx došlo u 69 % pacientů v rameni s denosumabem v porovnání s 19 % u pacientů s bisfosfonáty. Tento trend byl zachován i po 25 týdnech trvání studie. Četnost SRE činila 8 %  ve skupině léčené denosumabem a 17 % ve skupině s i. v. bisfosfonáty. Z poklesu kostních mar­kerů u pacientů předléčených bisfosfonáty lze usuzovat na odlišný mechanizmus účinku denosumabu, jenž může být důvodem pozorované nižší incidence SRE u těchto pacientů [15].

V červnu letošního roku byly na kon­-fe­renci ASCO prezentovány výsledky ran­domizované mulitcentrické dvojitě zasle­pené studie fáze III srovnávající denosumab s kyselinou zoledronovou v léčbě kostních metastáz u pacientů s hormo­nálně refrakterním karcinomem prostaty (20050103). V současnosti představuje intravenózní kyselina zoledronová jedinou schválenou léčbu u pacientů s karcino­mem prostaty metastazujícím do kostí, která má za cíl oddálení nebo prevenci SRE. Ve studii bylo 1 904 pacientů rando­mizováno do ramene se subkutánně podávaným denosumabem v dávce 120 mg měsíčně a do ramene s intravenózním zoledronátem v dávce 4 mg měsíčně. Všichni pacienti byli suplementováni kalciem a vitaminem D. Výsledky studie prokázaly, že denosumab je účinnější v oddálení doby do první SRE i ve snížení četnosti kumulativní incidence SRE. Riziko první SRE bylo v rameni s denosumabem sníženo o 18 % ve srovnání s kyselinou zoledronovou a dosáhlo statistické signifikance (HR 0,82; 95% CI: 0,71; 0,95 p = 0,008 pro stanovení superiority). Me­dián doby do první SRE činil 20,7 měsíce u denosumabu a 17,1 měsíce u kyseliny zoledronové. Denosumab snížil riziko vícečetných SRE o 18 % ve srovnání se zoledronátem a rozdíl mezi oběma rameny byl statisticky významný. Celkové přežití i přežití bez progrese onemocnění bylo v obou skupinách srovnatelné. Četnost nežádoucích účinků byla v obou ramenech obdobná; reakce akutní fáze v průběhu prvních tří dnů po aplikaci léku a renální toxicita byly častější ve skupině s kyselinou zoledronovou (17,8 vs 8,4 % resp. 16,2 vs 14,7 %), hypokalcemie se vyskytovala častěji u denosumabu (5,8 vs 12,8 %). Osteonekróza čelisti se vyskytovala vzácně a bez významných rozdílů mezi oběma kohortami (1,3 vs 2,3 %). U 15 % pacientů v rameni s kyselinou zoledronovou došlo v průběhu studie k vynechání dávky kvůli alteraci renálních funkcí (zvýšení sérového kreatininu); v rameni s denosumabem nebyla nutná úprava dávky ani její vynechání [16].

ZÁVĚR

Denosumab je humánní monoklonální protilátka inhibující RANK ligand. Brání resorpci kosti zprostředkovanou osteo­klasty a dokáže přerušit bludný kruh kostní destrukce u metastazujícího one­mocnění. Výsledky klinické studie fáze III dokazují, že denosumab v měsíční subkutánní injekci představuje účinnou alternativu léčby kostních metastáz pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty. 

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

dpacik@fnbrno.cz