Moderní endokrinologické vyšetření infertilního muže

THE MODERN ENDOCRINE EVALUATION OF THE INFERTILE MALE

The evaluation and treatment of male infertility has undergone a revolution in the past 2 decades. The ability to use extraordinarily small amounts of sperm, sperm derived from the testis, and even dead sperm, to successfully create pregnancies with in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection fundamentally altered how infertile men should be evaluated. Even small changes in the hormonal milieu may result in profound prognostic and therapeutic implications. Based on the biological foundations of the male endocrine system, a rational approach to the evaluation of the infertile male is presented. This approach involves a thorough investigation into biologically active androgen, assessment of spermatogenic function, and appraisal of the involvement of related systems such as aromatase, thyroid and adrenal activity. With an accurate diagnosis, the clinician may then proceed with a sensible therapeutic approach to the infertile male.

KEY WORDS:
male infertility - endocrine evaluation - testosterone - testis

Autoři: C. Niederberger
Působiště autorů: College of Engineering ; University of Illinois at Chicago ; Department of Bioengineering ; College of Medicine ; University of Illinois at Chicago ; Department of Urology
Vyšlo v časopise: Urol List 2010; 8(4): 40-42

Souhrn

V oblasti vyšetřování a léčby mužské infertility došlo v uplynulých dvaceti letech k revolučním změnám. Možnost užívat výjimečně malé množství spermií, spermií odebraných přímo z varlete a dokonce mrtvých spermií pro dosažení gravidity pomocí in-vitro fertilizace a intracytoplazmatické injekce do spermie změnila přístup k vyšetřování infertilních mužů. Dokonce malé změny v hormonálním prostředí mohou mít obrovský prognostický a terapeutický význam. Autor tohoto článku prezentuje moderní přístup k vyšetřování infertilního muže, který vychází z biologické podstaty mužského endokrinního systému. Tento přístup spočívá v důkladném hodnocení biologicky aktivních androgenů, hodnocení spermatogenní funkce a dále zohledňuje roli souvisejících systémů, jako např. funkce aromatázy, štítné žlázy a nadledvin. Stanovení přesné diagnózy pak umožní klinickému lékaři zvolit nejvhodnější terapeutický přístup.

KLÍČOVÁ SLOVA:
mužská infertilita - endokrinologické vyšetření - testosteron - varle

ÚVOD

Spolu s rozšířením znalostí o mužském endokrinním systému došlo k rozšíření možností cíleného vyšetření a interpretace funkce mužských hormonů. Důkladnější přístup k vyšetřování mužského endokrinního systému umožňuje stanovení přesnější diagnózy a prognózy medikamentózní i operační léčby poruch mužské reprodukce.

BIOLOGICKÁ PODSTATA MUŽSKÉHO ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU A MOŽNOSTI TERAPEUTICKÉ INTERVENCE

Porozumění biologické podstatě mužského endokrinního systému má význam jak pro diagnostiku hormonální dysfunkce, tak pro volbu léčby cílené konkrétně na odhalenou poruchu. Hypotalamus uvolňuje hormon vylučující gonadotropin (GnRH) pulzním způsobem, což je nezbytné pro adekvátní reakci hypofýzy [1]. Hypofýza následně uvolňuje luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH) [1]. Cílem LH jsou Leydigovy buňky ve varlatech uvolňující testosteron [1]. Testosteron je následně prostřednictvím enzymu aromatázy konvertován na estradiol, a ten v rámci negativní zpětné vazby inhibuje sekreci GnRH hypotalamem a sekreci LH hypofýzou [1].

Tuto negativní zpětnou vazbu lze z terapeutických důvodů nebo z důvodů utlumení funkce přerušit v několika různých fázích. Prvním a nejzřetelnějším způsobem je aplikace exogenního testosteronu do hormonálního systému, což může vyvolat zvýšení hladiny volně cirkulujícího testosteronu a snížení LH – hladina intratestikulárního testosteronu (která je obvykle a nezbytně mnohem vyšší než hladina cirkulujícího testosteronu) tak klesá na cirkulující hodnoty [1]. V důsledku tohoto poklesu dochází k potlačení spermatogeneze [2]. Exogenní aplikace testosteronu je tedy kontraindikována u všech mužů usilujících o fertilitu.

Dalším způsobem, jak ovlivnit princip negativní zpětné vazby androgenů, je na úrovni, kde se estradiol váže na hypotalamus a hypofýzu. Preparáty jako klomifen citrát a tamoxifen vyvolávají tímto způsobem zvýšení hladiny LH a testosteronu [3]. Někteří kliničtí lékaři se obávají, že aplikace těchto agens může zvyšovat hladinu estradiolu, v populaci pacientů užívajících klomifen jsme však podobný účinek nezaznamenali.

Třetím způsobem možné terapeutické kontroly androgenní zpětné vazby je přeměna testosteronu na estradiol. Inhibitory aromatázy, jako např. anastrozol a testolakton, snižují hladinu estradiolu a prostřednictvím snížení vazby estradiolu v hypotalamu a hypofýze zvyšují hladinu LH a testosteronu [3]. Tento účinek může být užitečný zejména u mužů se sníženou hladinou testosteronu a zvýšenou hladinou estradiolu.

Pakliže hypofýza neodpovídá na manipulaci, spočívá poslední možnost v jejím úplném obejití. Jako terapeutický homolog pro náhradu LH lze užít lidský choriový gonadotropin (hCG) a pro náhradu FSH rekombinantní FSH (rFSH) nebo lidský menopauzální gonadotropin (hMG) [2]. Co se týče nahrazovací terapie, pokud je hladina endogenního LH anebo FSH > 25 IU/l, je hypofýza již významně stimulována a další aplikace gonadotropinu již pravděpodobně nepřinese žádný další benefit. Je třeba zdůraznit, že v případě, že má jeden typ gonadotropinu zvýšenou hladinu (např. FSH) a druhý poměrně nízkou hladinu, je naprosto logické nahradit druhý jmenovaný.

VYUŽITÍ FSH PŘI HODNOCENÍ SPERMATOGENEZE

Stejně jako LH je FSH rovněž uvolňován hypofýzou, ale na rozdíl od žen není jeho uvolňování u mužů synchronizováno s LH [1], což má významné klinické důsledky: vzhledem k tomu, že hladina LH se může lišit od hladiny FSH, lékař nemůže předpokládat, že zatímco hladina jednoho gonadotropinu je zvýšená, hladina druhého je podobně vysoká. FSH působí na Sertoliho buňky a podílí se na složitější zpětnovazebné smyčce, kdy produkty Sertoliho buněk aktivin a inhibin poskytují pozitivní (aktivin) i negativní (inhibin) zpětnou vazbu [1]. Analýzu FSH a inhibinu lze užívat pro hodnocení funkce spermatogeneze, kdy vyšší hladina FSH a nižší hladina inhibinu signalizují vyšší pravděpodobnost úbytku zárodečných buněk [2].

Zjistili jsme, že FSH může zvýšit přesnost diagnostiky příčiny azoospermie [4]. Muži s hodnotou FSH > 7,6 IU/l a délkou varlete (měřeno pomocí Saegerova orchidometru) < 4,6 cm mají 89% pravděpodobnost, že u nich bude diagnostikována dysfunkce spermatogeneze (jako příčina azoospermie) označovaná jako „neobstrukční azoospermie“ [4]. Naopak u mužů s azoospermií s hodnotou FSH < 7,6 IU/l a délkou varlete > 4,6 cm je azoospermie s 96% pravděpodobností vyvolána obstrukcí [4]. V současnosti již neprovádíme a ani nedoporučujeme provádění „diagnostické“ biopsie varlete, jejímž jediným účelem je posoudit, zda je dysfunkce spermatogeneze nebo obstrukce příčinou azoospermie, nebo nikoli, vzhledem k tomu, že diagnózu lze stanovit na základě výše uvedených (snadno měřitelných) parametrů – hodnoty FSH a délky varlete. Lékař tak může rovnou přistoupit k další fázi (např. mikrochirurgické extrakci spermií, mikrochirurgické rekonstrukci nebo medikamentózní léčbě pacientů s nízkou hladinou testosteronu).

MĚŘENÍ HLADINY ANDROGENŮ

Otázka, jakou hladinu cirkulujícího testosteronu považovat za adekvátní, zůstává doposud nezodpovězena. Většina klinických lékařů užívá jako hranici pro celkový testosteron 300 ng/dl [5]. Zastaralou metodou měření hladiny testosteronu je snížení hranice v závislosti na zvyšujícím se věku pacienta, tzn. „age-indexed“ testosteron, tato technika se však již nepoužívá. To by bylo podobné zvyšování hranice hladiny glukózy v krvi v závislosti na zvyšujícím se věku pacientů pouze proto, že incidence diabetu s věkem narůstá. U stárnoucích mužů tedy nedochází ke zlepšování účinnosti fyziologic-kých funkcí a lepšímu využití hladiny testosteronu, ale naopak k oslabování procesů zodpovědných za tvorbu testosteronu, což je spojeno s morbiditou. Měření hodnoty androgenů komplikuje jejich proměnlivá hladina v průběhu dne [6]. Nejvyšší hladina testosteronu je naměřena v časných ranních hodinách a v pozdním odpoledni. Vzhledem k tomu, že hraniční hodnoty testosteronu v klinické praxi jsou standardizovány na základě maximální hladiny, doporučuje se měření provádět v časných ranních hodinách.

Testosteron cirkuluje ve dvou formách (z nichž každá má jinou funkci), které se váží na pohlavní hormon vážící globulin (SHBG) a které se volně nebo slabě váží na ostatní proteiny (z nichž hlavním je albumin) [1]. Ačkoli role zpracování testosteronu vázaného na SHBG je kontroverzní, testosteron vázaný v této podobě není klinicky významný. Jedná se o část tvořenou volným a volně vázaným testosteronem, tzn. biologicky dostupným testosteronem, který představuje primární zdroj androgenní aktivity u muže.

Komerčně dostupné testy pro měření hladiny volného testosteronu jsou bohužel často nespolehlivé. K dispozici však jsou poměrně kvalitní testy k měření testosteronu, albuminu a SHBG, na základě jejichž výsledku lze spočítat hodnotu biologicky dostupného testosteronu [7]. Nástroj umožňující stanovit hodnotu biologicky dostupného testosteronu na základě hladiny testosteronu, albuminu a SHBG je k dispozici online na stránce http://www.issam.ch/ /freetesto.htm. Majitelé iPhonu, iPodu nebo iPadu si mohou zdarma stáhnout aplikaci pro kalkulaci biologicky dostupného testosteronu na http://www.itunes.apple. com/us/app/bioavailabletestosterone/id308770722.

Pakliže hraniční hodnota pro celkový testosteron byla stanovena na 300 ng/dl, jakou hranici zvolit pro biologicky dostupný testosteron? 30–45 % cirkulujícího testosteronu se váže na SHGB, 0,5–3 % je volný a 50–68 % se slabě váže na albumin [8]. Na základě obecného předpokladu, že přibližně 2 % testosteronu jsou volná, by bylo možné považovat hladinu biologicky dostupného testosteronu < 52 % z 300 ng/dl nebo 156 ng/dl za nízkou a hladinu > 70 % nebo 210 ng/dl za dostačující.

U pacienta se zvýšenou hladinou SHBG by měl lékař mezi diferenciální diagnózy zařadit hyperthyroidizmus, stárnutí, dysfunkci jater, užívání antikonvulziv a estrogenů [2]. Naopak ke snížení hladiny SHBG mohou vést následující stavy: hypothyroidizmus, akromegalie, obezita, Cushingův syndrom a exogenní aplikace androgenů [2]. V případě, že se hodnota SHBG významně odchyluje od běžného rozmezí, je vhodné rozšířit endokrinologické vyšetření o hodnocení funkce štítné žlázy a kortizolu.

ESTRADIOL

U všech mužů je v důsledku aktivity enzymu aromatázy přítomno určité množství estrogenů. V případě zvýšené aktivity aromatázy může vyšší hladina estradiolu způsobovat komplikace v mužském endokrinním systému a spermatogenezi. Raman a Schlegel navrhují měřit případné zvýšení aktivity aromatázy na základě poměru hladiny testosteronu (ng/dl) vůči estradiolu (pg/ml) [9]. V případě, že je tento poměr menší než 10 : 1, může být hladina testosteronu zvýšena při současném snížení estradiolu s inhibitorem aromatázy jako např. anastrozol [9].

PROLAKTIN

Pakliže mužskou infertilitu doprovázejí symptomy v centrálním nervovém systému (např. změny vidění), je třeba v rámci diferenciálních diagnóz zvážit přítomnost tumoru hypofýzy [10]. Při diagnostice může být užitečné rovněž měření hladiny prolaktinu, mírné zvýšení prolaktinu je však běžné a nemusí nezbytně signalizovat přítomnost klinicky závažného adenomu hypofýzy. Vzhledem k proměnlivosti výsledků je nutné měření hladiny prolaktinu opakovat. V případě opakovaného významného zvýšení prolaktinu se doporučuje MRI mozku.

KLINICKÁ DOPORUČENÍ

Na základě výše uvedených informací tedy moderní vyšetření mužské endokrinní funkce zahrnuje následující: při prvním vyšetření měříme (ranní) hladinu testosteronu, SHGB, albuminu, estradiolu, LH a FSH. Pomocí prvních tří proměnných je vypočtena hladina biologicky dostupného testosteronu. V případě nízké hladiny biologicky dostupného testosteronu a LH jsou terapeutické strategie zacíleny na posílení nebo obejití funkce hypofýzy. Pokud je hladina LH významně zvýšena, nebude tato terapie pravděpodobně účinná. Na základě hodnoty FSH se hodnotí spermatogeneze. U pacienta s azoospermií lze na základě hraniční hodnoty FSH = 7,6 IU/l v kombinaci s podélnou osou varlete odlišit obstrukční azoospermii od azoospermie vyvolané dysfunkcí spermatogeneze. V případě symptomů v centrálním nervovém systému je nutné změřit hladinu prolaktinu a při abnormální hladině SHBG rovněž hladinu hormonu štítné žlázy a kortizolu.

ZÁVĚR

Nejnovější výzkumy klinické role hormonálních testů u mužů vedly v kombinaci s poznatky o biologické povaze mužského endokrinního systému k vytvoření moderního přístupu k vyšetřování infertilních mužů, na jehož základě lze zvolit vhodnou terapii.

Craig Niederberger MD FACS

Clarence C. Saelhof Professor and Head Department of Urology University of Illinois at Chicago College of Medicine

Professor Department of Bioengineering University of Illinois at Chicago College of Engineering

Zdroje

1. Caroppo E. Male hypothalamic-pituitary-gonadal axis. In: Lipshultz LI, Howards SS, Niederberger CN. Infertility in the Male, 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press 2009: 14–28.

2. Sokol RZ. Endocrine evaluation. In: Lipshultz LI, Howards SS, Niederberger CN. Infertility in the Male, 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press 2009: 199–214.

3. Boyle KE. Nonsurgical treatment of male infertility: empiric therapy. In: Lipshultz LI, Howards SS, Niederberger CN. Infertility in the Male, 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press 2009: 438–453.

4. Schoor RA, Elhanbly S, Niederberger CS et al. The role of testicular biopsy in the modern management of male infertility. J Urol 2002; 167(1): 197–200.

5. Wald M, Meacham RB, Ross LS et al. Testosterone replacement therapy for older men. J Androl 2006; 27(2): 126–132.

6. Plymate SR, Tenover JS, Bremner WJ. Circadian variation in testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated non-sex hormone-binding globulin bound testosterone in healthy young and elderly men. J Androl 1989; 10(5): 366–371.

7. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(10): 3666–3672.

8. Bhasin S. Testicular disorders. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Reed Larsen P. Williams Textbook of Endocrinology 11th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company 2008: 647.

9. Raman JD, Schlegel PN. Aromatase inhibitors for male infertility. J Urol 2002; 167(2 Pt 1): 624–629.

10. Mills JN, Meacham RB. Nonsurgical treatment of male infertility: specific therapy. In: Lipshultz LI, Howards SS, Niederberger CN. Infertility in the Male, 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press 2009: 433.