Nové registrace EMA

Souhrn

Dvacátý díl rubriky o nových registracích se věnuje inovacím u onemocnění ledvin, průlomu v léčbě ALS, novinkám v onkologii, inovacím u paroxys­mální noční hematurie a v léčbě diabetu. Zakončen je varii týkajícími se bevacizumabu, denosumabu, omalizumabu a ustekinumabu.

Léčivá látka sparsentan (Filspari) byla zkoumána ve studii fáze III (PROTECT) u pacientů s IgA nefropatií. Užívání sparsentanu vedlo k významnému snížení proteinurie ve srovnání s irbesartanem. V klinické studii fáze III byl antisense oligonukleotid tofersen zkoumán u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) spojenou s mutacemi v SOD1 (SOD1 ALS). Tofersen snižoval koncentrace SOD1 v mozkomíšním moku a neurofilamentů v plazmě, ale nepřinesl významné zlepšení klinického obrazu nemoci. Možnosti léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se nově rozšiřují o léčivou látku tislelizumab (Tizveni). Nově doporučovaná monoklonální protilátka retifanlimab (Zynyz) je indikovaná jako monoterapie první linie u dospělých pacientů s metastazujícím nebo recidivujícím lokálně pokročilým karcinomem z Merkelových buněk (MCC). Danikopan (Voydeya) a iptakopan (Fabhalta) jsou nově doporučovány v léčbě paroxysmální noční hematurie. Nový inzulinový analog ikodek (Awiqli) v předplněném peru dosahuje u pacientů s diabetem 2. typu lepší kontroly glykemie než inzulin glargin U100 jednou denně.

Inovace u onemocnění ledvin

Léčivá látka sparsentan (Filspari) působící jako duální antagonista endotelin-angiotenzinového receptoru, ve studii fáze III PROTECT významně snižovala proteinurii oproti irbesartanu u pacientů s IgA nefropatií (n = 404). Pacienti ve skupině užívající sparsentan měli pozvolnější pokles eGFR – při dvouletém sledování −2,7 ml/min/1,73 m²/rok vs. −3,8 ml/min/1,73 m²/rok. Pozorované významné snížení proteinurie ve 36.  tý­dnu se sparsentanem setrvalo po celou dobu studie; ve 110. týdnu byla protein­urie méně častá ve skupině se sparsentanem (−42,8 % vs. −4,4 %). Kompozitního ukazatele selhání ledvin (potvrzené 40% snížení eGFR, konečné stadium onemocnění ledvin nebo mortalita z jakékoliv příčiny) dosáhlo 18 (9 %) z 202 pacientů ve skupině užívající sparsentan oproti 26 (13 %) z 202 pacientů léčených irbesartanem – RR: 0,7(95% CI: 0,4 až 1,2).¹ S odkazem na tyto výsledky doporučil výbor CHMP látku sparsentan ke schválení v indikaci primární IgA nefropatie s proteinurií nad 1 g/den, a to ve formě 200 a 400mg tablet.

V souvislosti se sparsentanem připomeňme i recentně publikované výsledky klinické studie fáze III s nemocnými s fokální segmentální glomerulosklerózou ve věku 8 až 75 let, kteří byli randomizováni k léčbě sparsentanem nebo irbesartanem (aktivní kontrola) po dobu 108 týdnů (n = 371). Ve 36. týdnu bylo procento pacientů s částečnou remisí proteinurie 42,0 % u sparsentanu a 26,0 % ve skupině s irbesartanem (p = 0,009), přičemž odpověď přetrvávala po dobu 108 týdnů. V době konečné analýzy v týdnu 108 nebyly mezi skupinami žádné významné rozdíly v poklesu eGFR. Sparsentan a irbe­sartan měly podobné bezpečnostní profily. Třebaže sparsentan zde tedy navodil výraznější pokles proteinurie, ni kterak se bohužel tato skutečnost nepromítla do výraznějšího benefitu ve smyslu zachování eGFR.²

Průlom v léčbě ALS

Intratekálně podávaný antisense oligonukleotid tofersen snižuje syntézu proteinu superoxiddismutázy 1 (SOD1) a byl studován u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) spojenou s mutacemi v SOD1 (SOD1 ALS). V předloňské klinické studii fáze III byla u takto nemocných (n = 72) porovnávána jeho účinnost (100 mg) oproti placebu, přičemž primárně hodnocena byla změna celkového skóre na revidované škále funkčního hodnocení ALS (AL SFRS-R; rozsah 0 až 48, s vyšším skóre indikujícím lepší funkci). Tofersen vedl k výraznějšímu snížení koncentrací SOD1 v mozkomíšním moku a lehkých řetězců neurofilament v plazmě než placebo. V podskupině nemocných s rychlejší progresí byla změna skóre AL SFRS-R do 28. týdne −6,98 u tofersenu a −8,14 u placeba – rozdíl 1,2 bodu (95% CI: −3,2 až 5,5; p = 0,97). Do otevřeného rozšíření vstoupilo celkem 95 účastníků (88 %). V 52. týdnu byla změna skóre ALSFRS-R −6,0 u kohorty s časným začátkem a −9,5 u kohorty s pozdějším začátkem. Nežádoucí účinky související s lumbální punkcí byly časté. Neurologicky závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 7 % příjemců tofersenu.

Tofersen tak sice snižoval koncentraci SOD1 i řetězce neurofilament, avšak nikterak významně nezlepšoval klinický obraz nemoci.³ Aktuálně má být s odkazem na doporučení CHMP látka tofersen (Qalsody) dostupná ve formě roztoku o 100 mg k intratekálnímu podání dospělým s ALS s mutacemi v SOD1.

Novinky v onkologii

Možnosti léčby nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se nově rozšiřují o léčivou látku tislelizumab (Tizveni). Jde o je humanizovanou variantu monoklonální protilátky IgG4, která zesiluje reakce T-lymfocytů, včetně jejich protinádorových účinků, prostřednictvím blokády vazby PD-1 s ligandy
PD-L1 a PD-L2. Určena je k použití v monoterapii nebo v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem či nab-paklitaxelem. V klinických studiích, zejména studii RATIONALE-303 (n = 805), u předléčené populace s pokročilým NSCLC statisticky významně zlepšoval ukazatel celkového přežití oproti docetaxelu, a to bez ohledu na expresi PD-L1.⁴

Podobný mechanismus účinku (tj. váže se na PD-1) má i nově doporučovaná monoklonální protilátka retifanlimab (Zynyz), indikovaná jako monoterapie první linie u dospělých pacientů s metastazujícím nebo recidivujícím lokálně pokročilým karcinomem z Merkelových buněk (MCC), který není vhodný pro kurativní operaci nebo radiační léčbu. Připomeňme, že tento karcinom představuje poměrně vzácný typ nádoru kůže charakterizovaný neuroendokrinní diferenciací. Navzdory vysoké imunogenicitě vyplývající z virové karcinogeneze nebo karcinogeneze spojené s UV zářením vykazuje vysoce agresivní chování. Přínosem retifanlimabu jsou jím dosažená objektivní míra odpovědi a doba trvání odpovědi.^5,6

Inovace u paroxysmální noční hematurie

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácná porucha, při které hematopoetické kmenové buňky a jejich buněčné potomstvo ztratily schopnost ukotvit určité proteiny na buněčný povrch. Některé z těchto proteinů (např. faktor urychlující rozpad komplementu – také známý jako CD55 – a glykoprotein CD59 [CD59]) jsou proteiny regulující komplement. Humanizované monoklonální protilátky, které inhibují aktivaci terminálního komplementu, tak mohou zlepšit hemolýzu a symptomy onemocnění u nemocných s PNH.

Medián přežití pacientů s PNH byl v 90. letech přibližně 10 let, ale počátkem nového století se zvýšil na více než 20 let. Od zavedení léčby ekulizumabem mohou pacienti s PNH žít relativně normální život a v případě, že nemají sklon k rozvoji aplastické anemie, mají dobrou prognózu. Podobně působící látkou je ravulizumab. Obecně však platí, že tyto inhibitory komplementu nesnižují příznaky a komplikace spojené se selháním kostní dřeně, jako je aplastická anemie nebo myelodysplastický syndrom.⁷ Nově je jako přídatná léčba k ravulizumabu a ekulizumabu ze strany CHMP dopo­ručován danikopan (Voydeya) u nemocných s reziduální hematurií stávající léčbě navzdory, a to s odkazem na závěry klinické studie III. fáze ALPHA (n = 73).⁸ Mechanismus jeho účinku spočívá v reverzibilní vazbě na faktor D, čímž zabraňuje hemolýze zprostředkované alternativní cestou a ukládání proteinů komplementu C3 na erytrocyty, čímž pomáhá zmírnit příznaky PNH.

Druhou nově doporučovanou látkou v této indikaci je iptakopan (Fabhalta) cílený na faktor B.⁹ Oproti danikopanu má být však využíván výhradně v monoterapii.

Inovace v léčbě diabetu

Zde zmiňme aktuální doporučení nového inzulinového analoga ikodeku (Awiqli) v předplněném peru. De facto jde o bazální inzulin určený k subkutánní aplikaci 1× týdně. Inzulin ikodek se bude používat hlavně u pacientů s diabetem 2.  typu a měl by se používat pouze u těch pacientů s diabetem 1. typu, u kterých se očekává jasný přínos podávání jednou týdně. U pacientů s diabetem 1. typu jsou hypoglykemické příhody častější ve srovnání s denním bazálním inzulinem. Na druhou stranu však u diabetiků 2. typu jím dosažená kontrola glykemie byla významně lepší než u inzulinu glargin U100 jednou denně.¹⁰

Varia

Z posledních jednání CHMP namísto závěru zmiňme též dlouhodobě zvažované schválení bevacizumabu (Lytenava) v léčbě věkem podmíněné makulární degenerace. Bez povšimnutí by neměly zůstat ani nové biosimilární léčivé látky denosumab (Jubbonti – léčba osteoporózy), denosumab (Wyost – prevence kostních příhod v důsledku pokročilých malignit), omalizumab (Omlyclo – léčba astmatu, těžké chronické rinosinusitidy a nosních polypů či chronické spontánní urtikarie) a ustekinumab ­(Pyzchiva – léčba m. Crohn, ulcerózní kolitidy, plakové psoriázy a psoriatické artritidy).