Tirzepatid – přichází nové antidiabetikum a antiobezitikum se širokými perspektivami

Souhrn

Injekční inkretinová analoga jsou v diabetologii používána již přes 15 let a v obezitologii 5 let. Již několik  roků jsou vyvíjeny peptidové molekuly, které mají vlastnosti více střevních peptidů najednou. Prvním v USA a nyní i v Evropě dostupným lékem je tirzepatid – analog dvou hormonů (tzv. twincretin) glukagon like peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Řada studií programu SURPASS i SURMOUNT ukázala vynikající pozitivní efekt při léčbě diabetu 2. typu i obezity. To ukazuje obrovskou perspektivu molekul s vlastnostmi více střevních peptidů v medicíně. Zkušenosti s podáváním léku již máme a od léta bude pravděpodobně dostupný na úhradu pacientem v obezitologii i diabetologii. O úhradě zejména pro diabetiky 2. typu se jedná.

Existence střevních peptidů (tzv. inkretinů) je známa již 50 let [podrobně v 1]. Prvním u nás dostupným lékem byl exenatid – analog GLP-1 podávaný v injekci 2× denně od roku 2008. Postupně byla vyvíjena inkretinová analoga aplikovaná jednou denně a jedenkrát týdně. Dnes mají lékaři v ČR z této skupiny na výběr injekční antidiabetika exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid a semaglutid. Komplexně ovlivňují nejen diabetes 2. typu, ale  výrazně zlepšují i kardiovaskulární prognózu pacientů.

Od roku 2018 je první z těchto léků lira­glutid využíván i v obezitologii a schváleno je i využití semaglutidu (momentálně v ČR nedostupný) pro léčbu obezity [podrobně v 2] . Jedna syntetická molekula peptidu může mít vlastnosti dvou i více inkretinů. Ve vývoji je několik variant léků s vlastností dvou různých inkretinů, a dokonce i léky s vlastností tří různých inkretinových molekul. První z léků, který vstoupil do diabetologické a obezitologické praxe, je tirzepatid.³

Indikace tirzepatidu

Tirzepatid byl schválen jako antidiabetikum pod názvem Mounjaro v USA v květnu 2022 a v EU v září 2022. V současné době je tirzepatid schválený spolu s dietou a fyzickou aktivitou k léčbě dospělých s diabetem 2. typu, který není uspokojivě kontrolován. Může být používán samostatně u pacientů, kteří nemohou užívat metformin, nebo jako „přídavek“ k jiným antidiabetikům.

Tirzepatid je také schválen v Evropě i v USA jako antiobezitikum u nediabetiků – používá se spolu s dietou a fyzickou aktivitou, aby pomohl redukovat hmotnost a udržet ji pod kontrolou. Používá se u osob, které trpí obezitou (BMI 30 kg/m² nebo více), nebo u osob s nadváhou (BMI mezi 27 a 30 kg/ m²), pokud mají zdravotní problémy související s hmotností –tj. za přítomnosti alespoň jednoho komorbidního stavu souvisejícího s hmotností (např. hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes nebo diabetes mellitus 2.  typu).

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku GLP-1 analog je všeobecně znám [podrobně v 1, 2] a zahrnuje centrální efekty, efekt na vyprazdňování žaludku i efekt metabolický ovlivňující zejména sekreci inzulinu a glukagonu. Na obrázku 1⁴ je pro srovnání uveden fyziologický efekt GLP-1 a GIP. Na první pohled je vidět, že přidání vlastnosti dalšího peptidu rozšiřuje počet efektů v organismu a činí z tirzepatidu nadějný lék nejen pro léčbu diabetu 2.  typu, ale i pro léčbu obezity. Proto byly sestaveny dva programy studií SURPASS a SURMOUNT [přehledně výsledky v 5], a jak je zmíněno v závěru, probíhají studie zaměřené i na další onemocnění [podrobně v 5].

Tirzepatid jako antidiabetikum

Studie SURPASS-1

Antidiabetický efekt byl samozřejmě nejprve prokázán na zvířatech a ve studiích fáze II. Velká studie SURPASS-1 srovnávala tirzepatid s placebem,⁶ a tedy exaktně prokázala antidiabetický efekt u pacientů neovlivněných jinými léky. Studie fáze III byla provedena u diabetiků nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními v letech 2019– 20 u 478 pacientů rozdělených do čtyř skupin: 1× týdně s. c. placebo nebo tirzepatid (5, 10 nebo 15 mg). Šlo o diabetiky, které běžně vidíme i v našich ordinacích – průměrný HbA_1c 7,9 % [63 mmol/mol], věk 54,1 let, trvání diabetu 4,7 let a BMI 31,9 kg/m². Průměrný pokles HbA_1c činil 1,87 %  (20 mmol/mol), 1,89 % (21 mmol/ mol) a 2,07 % (23 mmol/ mol) podle dávky tirzepatidu. U placeba došlo k vzestupu +0,04 % (+0,4 mmol/mol). Pokles hmotnosti činil 7,0 až 9,5 kg v průměru podle dávky tirzepatidu. Nebyly zaznamenány hypoglykemie a nejčastějším vedlejším účinkem byla nauzea ve frekvenci podobné jako při užití jiných inkretinových analog.

Studie SURPASS-2

Výsledky studie SURPASS-2,⁷ která srovnávala tirzepatid se semaglutidem, přinášíme i graficky na obrázcích 2 a 3.⁸ Semaglutid je dnes velmi běžně používaný analog GLP-1 podávaný 1×  týdně, a proto přímé srovnání vývoje glykovaného hemoglobinu HbA_1c a hmot­nosti v této studii je tak vý znamné. Ve 40týdenní studii bylo sledováno 1879 pacientů rozdělených náhodně znovu 1 : 1 : 1 : 1 k podání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg a sema­glutidu 1 mg. To je u nás běžně užívaná dávka. Výchozí hladina glykovaného hemoglobinu činila v průměru 8,28 %, průměrný věk pacientů byl 56,6 let a hmotnost v průměru 93,7 kg. Uspořádání studie bylo tedy podobné jako u studie SURPASS-1. Primárním cílem bylo sledování změn hladin glykovaného hemoglobinu, které zaznamenaly pokles (−2,01 %, −2,24 % a −2,30 %) podle dávky tirzepatidu a −1,86 % po semaglutidu. Rozdíl hmotnosti ve srovnání s poklesem po sema­glutidu byl v průměru −1,9 kg, −3,6 kg a −5,5 kg po 5, 10, resp. 15 mg tirzepatidu. Tirzepatid byl v testování noninferiorní a superiorní k podání semaglutidu. Vedlejší účinky byly podobné jako ve studii ­SURPASS-1.

Studie SURPASS-3

Ve studii SURPASS-3 byl tirzepatid srovnán s titrovanou dávkou inzulinu degludek u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem nebo metforminem a gliflozinem.⁹ Tirzepatid byl navyšován podle efektu vždy po 4 týdnech o dávku 2,5 mg. Inzulin degludek byl iniciálně podán v dávce 10 jednotek denně a byl titrován až do poklesu glykemie pod 5,0 mmol/l po dobu 52 týdnů. Primárním cílem bylo prokázání non-inferiority pro tirzepatid 10 mg nebo 15 mg nebo obou versus inzulin degludek ve změně HbA_1c v 52. týdnu. Redukce HbA_1c činila 1,93 % v případě tirzepatidu 5 mg, 2,20 % po tirzepatidu 10 mg, 2,37 % po tirzepatidu 15 mg a 1,34 % po použití inzulinu de­gludek. Průměrná změna hmotnosti po tirzepatidu činila −7,5 až −12,9 kg podle dávky tirzepatidu (tedy došlo k úbytku hmotnosti) a naopak po inzulinu činila +2,3 kg (tedy došlo k nárůstu hmotnosti). Závěrem studie bylo konstatováno, že tirzepatid u diabetes mellitus 2. typu v dávce 5, 10 a 15 mg byl superiorní vůči degludeku v redukci HbA_1c a hmotnosti i výskytu hypoglykemií.

Studie SURPASS-4

Ve studii SURPASS-4 byl tirzepatid srovnán se speciálním zřetelem na kardiovaskulární bezpečnost.¹⁰ Byl srovnáván s inzulinem glarginem u vysoce kardiovaskulárně rizikové skupiny diabetiků 2. typu. Zařazeni byli diabetici léčení metforminem, sulfonylureou nebo inhibitory SGLT2 s bazálním HbA_1c 7,5–10,5 % (58–91 mmol/mol), BMI nad 25 kg/m² a přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo v definovaném vysokém kardiovaskulárním riziku. Podáván byl tirzepatid (10 mg nebo 15 mg) a inzulin glargin byl titrován ke glykemii pod 100 mg/dl. Primárním cílem byl průkaz non-inferiority v HbA_1c a sledován byl také výskyt kardiovaskulárních příhod. Do 52. týdne došlo k poklesu HbA_1c – po tirzepatidu změna činila −2,43 %, resp. −2,58 % versus změna −1,44 % po glarginu. Byla tedy prokázána non-inferiorita vůči glarginu. Výskyt příhod MACE-4 (KV úmrtí, infarkt myokardu, iktus, hospitalizace pro anginu pectoris) byl zjištěn u 35 pacientů po tirzepatidu (riziko 0,74[0,51–1,08]), kdy po glarginu došlo k 60 příhodám. Tirzepatid tudíž nesignifikantně snížil výskyt MACE, a kardiovaskulárně je tedy pravděpodobně minimálně bezpečný.

Studie SURPASS-5

Ve studii SURPASS-5 byl tirzepatid přidáván k inzulinu glargin u pacientů nedostatečně kompenzovaných na glarginu a metforminu nebo glarginu samotném.¹¹ Ve studii v poměru 1 : 1 : 1 : 1 byl přidán tirzepatid v dávce 5, 10 nebo 15 mg, v poslední větvi studie bylo místo tirzepatidu přidáváno placebo. Změna HbA_1c ve 40. týdnu činila −2,11 % po tirzepatidu 5 mg, −2,40 % po tirzepatidu 10 mg a −2,34 % po tirzepatidu 15 mg vs. −0,86 % po placebu, a znamenala tedy pokles glykovaného hemoglobinu. U hmotnosti byly zaznamenány následující úbytky: −5,4 kg po tirzepatidu 5 mg, −7,5 kg po tirzepatidu 10 mg, −8,8 kg po tirzepatidu 15 mg a naopak nárůst +1,6 kg po placebu. Studie tedy ukazuje, že dnes běžně užívané kombinace s analogy GLP- 1, která jsou přidávána k nedostatečně působícímu dlouho dobému inzulinovému analogu, mohou být v budoucnu podobně efektivní i v kombinaci tirzepatid–inzulin.

Tirzepatid jako antiobezitikum

Prakticky do všech médií celého světa pronikly neuvěřitelné výsledky studie SURMOUNT-1. Jednalo se o dvojitě zaslepenou studii fáze III,¹² kdy 2539 dospělých s BMI vyšším než 30 kg/m² nebo s BMI 27–30 kg/m² s jednou komplikací obezity bylo rozděleno do skupin k podání tirzepatidu (5 mg, 10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů s možností eskalace dávky v posledních 20 tý­dnech. Počáteční průměrná hmotnost činila 104,8 kg při průměrném BMI 38,0 kg/ m². Po podání tirzepatidu došlo ke změně hmotnosti o −16,0 %, −21,4 % a −22,5 % v závislosti na dávce tirzepatidu a −2,4 % po placebu. Po nejvyšší dávce tirzepatidu tedy pacienti redukovali o neuvěřitelných 24 kilogramů, a to překvapilo celý svět.

Často kladenou otázkou je, zda anti­obezitika budou užívána dlouhodobě jako hypolipidemika, antihypertenziva či anti- diabetika. Studie SURMOUNT-4 (Obr. 4)¹³ a citace ukazuje, co se stane u pacientů, kteří do 36. týdne studie zhubli v průměru 20 % hmotnosti. Hmotnost bezprostředně výrazně stoupá po vysazení a u pacientů aplikujících původní dávku dále hmotnost klesá, resp. po necelých dvou letech při stejné dávce začíná stagnovat. Perspektiva použití antiobezitik je tedy velmi dlouhá a snad i trvalá.

Závěr – perspektivy užití tirzepatidu

Tirzepatid 1× týdně s. c. je v Evropě již schválen jako prakticky nejúčinnější anti­diabetikum, a to i ve srovnání se semaglutidem i inzulinem. Velmi zajímavý je přehled studií, které s tirzepatidem probíhají.⁵ Týkají se nealkoholické steatohepatitidy, dále srovnání s dulaglutidem ve výskytu kardiovaskulárních příhod nebo jsou to studie u dětí a adolescentů s diabetem 2. typu.

Studie SURPASS-6 srovnává pacienty nedostatečně kompenzované glarginem ve dvou větvích s přidáním tirzepatidu nebo intenzifikované terapie inzulinem lispro 3× denně. Může prokázat výhody přidání tirzepatidu k inzulinu před intenzifikací inzulinové léčby. Studie SUR MOUNT-2 je zaměřena na obézní diabetiky 2. typu. Studie SURMOUNT-3 je zaměřena na přidání tirzepatidu po intenzivním redukčním programu s již značnou redukcí hmotnosti. To připomíná studie s liraglutidem a kombinací naltrexon–bupropion u pacientů, kteří redukovali režimově a úbytek se zastavil.² Studie SURMOUNT-CN je prováděna v Číně a je zaměřena na obézní bez diabetu s komorbiditami a podobná studie je prováděná v Japonsku. Studie ­SUMMIT je zaměřena na pacienty se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Studie SURPASS-EARLY je zaměřená na léčbu pacientů s čerstvě zjištěným diabetem 2. typu.

Tirzepatid je aktuálně nejperspektivnější lék v diabetologii i obezitologii a je možné, že zásadně ovlivní i léčbu dalších komorbidit obezity a diabetu. Již přehledy o současných studiích ukázaly zajímavý efekt na lipidy a krevní tlak [5, graficky převzato v 14].

Pro tirzepatid, který je prvním zástupcem v nové skupině anti­diabetik, se začíná v angličtině používat název twincretin nebo název lék s duálním inkretinovým mechanismem a bude zajímavé, jak se bude tato skupina naplňovat v příštích letech dalšími léky.