Vakcína Abrysvo – nové možnosti prevence RS virových onemocnění49

Hned v úvodu prof. Prymula zdůraznil,že se bude věnovat problematice lidských RS (respiračních syncytialních) virů a vakcíně Abrysvo, která je vakcínou novou a má významné možnosti v oblasti profylaxe. RS virus způsobuje infekci plic a dýchacích cest. Fyziologicky jde o obstrukce dýchacích cest, které mohou nastat v důsledku odloučeného epitelu a zánětlivých buněk s hlenem a fibrinem, které se dostanou do malých dýchacích cest a postihuji hlavně bronchioly, které jsou cílem RS virů. „Pokud hodnotíme kojeneckou nemocnost, bronchiolitida velmi dobře koresponduje s onemocněním RS viry,“ konstatoval přednášející. Je známo, že většina nemocných se uzdraví během 1–2 týdnů, ale infekce může probíhat i těžce, zejména u kojenců mladších než 6 měsíců a starších dospělých. Z tohoto důvodu a také proto, že onemocněni neposkytuje trvalou imunitu, je výhodné, pokud lze rizikové skupiny ochránit očkovaným. „Struktura RS (Obr. 1) virů je poměrně složitá a cílovou strukturou, na kterou většina výrobců vakcín cílí, je profuzní glykoprotein F, který se prominuje na povrch a připomíná spike-protein covidu,“ sdělil prof. Prymula a dále popsal úskalí u těchto prominujících struktur spočívající v jejich nestabilitě a velkém počtu mutací, jež vede ke snaze vytvořit stabilnější struktury. „Ta paleta, na kterou zde lze působit, je velmi pestrá, ale prefuzní glyko­protein  F se díky své silné schopnosti vyvolat neutralizační protilátky ukázal jako nejvýhodnější,“ informoval auditorium přednášející a přešel k variantám RS  viru: „U RS viru máme dvě varianty, RSV-A a RSV-B.“ V současnosti zde nelze úplně hovořit o sezonnosti, výskyt těchto virů je 50 na 50 s mírnou převahou varianty A.

Přenosnost viru

RS virus je vysoce nakažlivý, přenáší se vdechováním nebo kontaktem s respiračními sekrety infikovaných osob. Jeho základní reprodukční číslo R₀ je přibližně 3 a infikovaní lidé jsou obvykle nakažliví po dobu 3–8 dnů. Déle mohou virus šířit kojenci a imunokompromitovaní lidé. „Virus se tedy může v populaci poměrně intenzivně šířit,“ uzavřel tuto část přednášející a přešel k počtu nákaz v jednotlivých věkových kohortách. Bohužel zatím neexistují úplně přesná čísla o počtu nákaz a je nutné vycházet z počtu hospitalizací. „Mnohem větší zátěž je v dětské populaci,“ sdělil prof. Prymula. Výrazně nižší číslo nemocných ve věkové skupině 65+ pak lze podle něj přičíst hlavně tomu, že v současné době chybí systém surveillance u RS virů a tuto nemoc netestujeme. Následně promítl obrázek (Obr. 2), na kterém je jasně patrné vymizení RS virů v době pandemie CO VID-19, kdy proti­covidová opatření velmi dobře zabrala na RS viry. „Díky tomu nebyl imunitní systém dvě sezony vystaven kontaktu s RS viry, což se projeví v této sezoně,“ predikoval prof.  Prymula.

Rizikové kategorie

„Pokud bych měl zdůraznit jednu věkovou kategorii, pak se jedná o děti do tří měsíců, protože zde je až ¼ nemocných hospitalizovaná,“ uvedl prof. Prymula. V retrospektivní kohortové studii (Boyce TG, et al. J Pediatr. 2000;137(6):865–70) bylo zjištěno, že nedonošenost, broncho­pulmonální dysplazie a vrozené onemocnění srdce jsou největšími rizikovými faktory hospitalizace v prvním a druhém roce života u akutních respiračních infekcí způsobených RS viry (ARI RSV). Přednášející toto riziko ještě upřesnil: „Pokud bychom hodnotili střední dobu hospitalizace, jasně vidíme, že u nejmladších je nejdelší a postupně její délka klesá k pěti dnům v kategorii mezi dvěma a pěti lety.“

Mortalita

Ačkoliv v oblasti ARI RSV nejsme schopni získat úplně přesná čísla, lze říci, že celosvětová zátěž v oblasti RS virů u dětí do pěti let věku je kolem 33 mi­lionů ročně a dochází zde ke 101 tisícům úmrtí, z toho jich 46 % připadá na děti do 6 měsíců (Obr. 3). Z uvedeného obrázku potom plyne, že celková dětská mortalita na RS viry je 3,6 % u dětí do 6 měsíců a 2,3 % u dětí do 5 let.

Pneumonie je celosvětově nejčastější příčinou dětské úmrtnosti – zabíjí více dětí než malárie, spalničky a průjem dohromady. Zodpovídá za 15 % celkové mortality u dětí mladších 5 let (to je více než 700 000 úmrtí za rok). Prevence onemocnění RS viry je důležitá v boji proti zápalu plic, protože RS viróza:

• je nejčastější příčinou dětské pneumonie a bronchiolitidy,
• je hlavní příčinou úmrtí na zápal plic v prvních šesti měsících života,
• způsobuje až 40 % závažných případů pneumonie před jedním rokem věku,
• zvyšuje zranitelnost vůči pneumonii způsobené jinými viry a bakteriemi.

Riziko ve vyšších věkových kategoriích

Vyšší věk je známým rizikovým faktorem pro onemocnění RS viry. „U vyšších věkových kategorií jednoznačně narůstá riziko těžšího průběhu, což je dáno imuno­senescencí – náš imunitní systém se kontinuálně oslabuje a po 60.  až 65. roce věku není schopen adekvátně reagovat na podněty, které přicházejí,“ zahájil tuto kapitolu prof. Prymula a pokračoval: „Imunitní systém je proto nezbytné posilovat a jedna z nejověřenějších cest je imunizace.“ Kromě imunosenescence zde důležitou roli hrají i křehkost (frailty syndrom) a snížení pohyblivosti v této věkové skupině. „Je to otázka nižší venti­lace plic,“ zdůraznil přednášející a uvedl, že se to týká také těhotných, kde je v době těhotenství bránice omezena, dochází tak k nižší plicní ventilaci a tím i ke vzniku lokálních infekcí, které se pak dále rozšiřují. U starších dospělých dochází též ke snížení hladiny ochranného hlenu, snížení poddajnosti plic a snížené produkci elastinu. Velkou roli zde hrají i komorbidity, které se pojí s vyšším věkem.

Na téma RS virů mezi dospělými nad 60 let vzniklo také několik studií, které se zaměřily na seniory v domech s pečovatelskou službou. Velikost souborů v těchto studiích byla 42 až 1459 osob. Průměrný věk účastníků byl mezi 67,6 až 88 roky. V dobách, kdy probíhaly RS virózy epidemicky (7 studií), potom ze všech takto exponovaných osob onemocněla až téměř polovina (attact rate v rozmezí 13,5 až 47,6 %). Jedenáct studií potom ukazuje výskyt v dobách mimo epidemie a zde se roční výskyt pohyboval v rozmezí 0,5–14 %. Ve třech studiích byl sledován podíl hospitalizovaných, který se pohyboval v rozmezí 10,3–20 % s průměrnou délkou hospitalizace 18,5 dne. Smrtnost případů souvisejících s epidemií se podle tří studií pohybovala v rozmezí 14,3–23,1 % a smrtnost mimo epidemii v rozmezí 7,7–20 %. „Dá se tedy říci, že se jedná o onemocnění s vysokou smrtností v dobách epidemie, kolem 20 %, v dobách mimo epidemie je tato smrtnost nižší – v průměru kolem 15 %,“ zdůraznil závěry studií prof. Prymula a znovu upozornil na celosvětově nízkou protestovanost na přítomnost RS virů.

Prevence

„Drahnou řádku let jsme bojovali s tím, že jsme proti RS virům neměli nic. Krátce po objevení RS viru byl podniknut pokus představit vakcínu, která se však ukázala jako slepá cesta,“ zahájil přednášející a upozornil na milník a první vítězství, kterým byl v roce 1998 objev palivizumabu, což je poměrně drahá monoklonální protilátka, která je indikovaná jen dětem s nejvyšším rizikem závažného onemocnění – je tedy dostupná pouze nízkému počtu přesně definovaných pacientů. V roce 2013 byl objeven ve struktuře RS viru prefuzní F protein jako slibný imunitní cíl pro zaměření neutralizačních protilátek, které zabrání viru fúzovat a infikovat hostitelské buňky. Průlomové období spadá do let 2022 a 2023, kdy přicházejí dvě vakcíny a jeden nový protilátkový preparát.

Vakcína Abrysvo

Vakcína Abrysvo je bivalentní vakcína obsahující rekombinantní stabilizovaný prefuzní F antigen RS virů podskupiny A i podskupiny B. Ty mohou vyvolat neutralizační aktivitu k blokování fúze virových a hostitelských buněčných membrán a prevenci onemocnění dolních cest dýchacích.

U seniorů

„Klinické studie prokazují významnou imunostimulační aktivitu, kdy protilátky narůstají až desetinásobně,“ zdůraznil prof. Prymula a přešel ke studii RENOIR (RSV vaccine Efficacy study iN Older adults Immunized against RSV disease), která vedla až k registraci vakcíny Abrysvo. Jedná se o multicentrickou randomizovanou zaslepenou studii, kdy účinek vakcíny byl hodnocen proti placebu. Studie probíhala u dospělých ve věku 60 let a starších (průměrný věk 68,3 let), účastníci byli stratifikováni podle věku: 60–69 let, 70–79 let, ≥ 80 let. Celkem bylo zahrnuto 34 284 účastníků, kteří byli randomizováni v poměru přibližně 1 : 1. 17 215 účastníkům byla podána vak­cína Abrysvo a placebo bylo podáno 17 069. Z toho 26 395 účastníků (77,0 %) bylo sledováno šest měsíců. Sledovala se účinnost i bezpečnost. Sledování se uskutečnilo v průběhu dvou RS virových sezon.

„Primárním cílem bylo ukázat účinnost vakcíny proti RS virovým infekcím dolního dýchacího traktu a zde se účinnost po ukončení první sezony pohybovala kolem 65 %. Pokud bychom se podívali na infekce s těžším průběhem (Obr.  4), tj. ty, které mají tři a více symptomů, potom účinnost výrazně narostla až k 89 %,“ oznámil přednášející a shrnul: „Vakcína má poměrně vysokou účinnost.“

U těhotných k ochraně dětí po porodu

Mezinárodní randomizovaná, placebem kontrolovaná studie MATISSE (MATernal Immunization Study for Safety and Efficacy) hodnotila účinnost a bezpečnost vakcíny Abrysvo v těhotenství. „Cílem bylo zjistit, zda lze naočkovat těhotnou ženu, abychom pasivně chránili novorozence a posléze kojence před lékařsky ošetřeným onemocněním dolních cest dýchacích způsobeným RS viry,“ uvedl prof. Prymula. Do studie bylo zahrnuto 7392 žen v 18 zemích, randomizace byla provedena v poměru 1 : 1, kdy část dostala vakcínu a část placebo. Vakcína byla podávána ve 24. až 36.  týdnu těhotenství a efekt u kojenců se hodnotil během 90, 120, 150 a 180 dnů po narození. „Z výsledků vidíme, že efekt je setrvalý. Vidíme, že účinnost časem mírně klesá. To znamená, že do 90. dne po porodu byla účinnost proti lékařsky ošetřenému onemocnění kolem 57 % s mírným poklesem do 6. měsíce po porodu na 51 %,“ glosoval řečník výsledky a přešel k účinkům proti závažným lékařsky ošetřeným onemocněním (Obr.  5). „Zde je ta účinnost mnohem vyšší a pohybuje se kolem 82 % v 90. dnu po porodu a téměř 70 % v šesti měsících po porodu.“ Nežádoucí účinky u matek i u dětí jsou pak vyrovnané jak ve skupině s účinnou látkou, tak ve skupině s placebem, přičemž méně jich je ve skupině matek. „Důležité je, že ve srovnání s placebem zde není žádný rozdíl a nežádoucí účinky, které tu jsou zaznamenány, nejdou na vrub vakcín,“ shrnul prof. Prymula.

Závěr

Přestože vakcíny proti RS virům jsou na trhu krátkou dobu, v mnoha zemích již existují doporučení, z nichž většina se kloní k vakcinaci proti RS virům všem dospělým starším 60 let věku. Vakcína Abrysvo je schválena ve dvou indikacích:

• aktivní imunizace osob ve věku 60 let a starších k prevenci onemocnění dolních cest dýchacích způsobeného RSV,
• pasivní ochrana před onemocněním dolních cest dýchacích způsobeným respiračním syncytiálním virem u kojenců od narození do šesti měsíců  věku po imunizaci matky během těhotenství.

Jako jediná vakcína obsahuje Abrysvo prefuzní F antigeny RSV obou podskupin A i B.