Léčba idiopatických střevních zánětů – informace pro lékaře v praxi

Souhrn

Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida jsou chronické, autoimunitně zprostředkované záněty střev, které řadíme mezi civilizační nemoci. Jejich incidence a prevalence se v posledních třiceti letech v naší zemi významně zvyšuje. Odhaduje se, že obě choroby postihují nejméně 0,5–1 % populace České republiky. Léčba těchto chorob je dlouhodobá a komplexní, spočívající v terapii medikamentózní a chirurgické. Chirurgické přístupy jsou u obou nemocí diametrálně odlišné, kdežto medikamentózní terapie konvenčními nebo biologickými léčivy je v obou indikacích velmi podobná. Je podán přehled současných terapeutických možností, základní indikace a zjevné nevýhody a benefity uvedené léčby.

Idiopatické střevní záněty (IBD), Crohnova nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC), jsou autoimunitně zprostředkované civilizační choroby, jejichž incidence a prevalence v posledních třiceti letech nápadně stoupá. Tyto choroby postihují především mladší populaci s nejvyšším výskytem mezi 20. a 40. rokem života. V současné době v ČR užívá zdravotní péči pro diagnózu IBD zhruba 65 000 pacientů, přičemž výskyt obou chorob (UC a CN) je srovnatelný. Předpoklad je, že v roce 2030 bude léčeno v ČR asi 75 000 nemocných s diagnózou IBD. Jedná se o choroby s neznámou etiologií a neúplně prozkoumanou patogenezí. Jako u ostatních autoimunitně zprostředkovaných chorob platí, že nejsou definitivně vyléčitelné, nicméně u většiny pacientů s IBD je podávaná terapie vysoce efektivní a zajišťuje postiženým dobrou kvalitu života. Průměrná délka života pacientů s IBD je srovnatelná s běžnou populací.

Klinické projevy IBD

Klinické projevy IBD jsou závislé na rozsahu, místu postižení trávicí trubice, a především na aktivitě zánětu. Ulcerózní kolitida je zánět sliznice tlustého střeva a po stránce patologicko-anatomické a histologické se jedná o katarálně- hemoragickou formu. Pouze u vysoce aktivní formy zánětu, kterou označujeme jako akutní, těžká ulcerózní kolitida (ASUC – acute severe ulcerative colitis) dochází ke vzniku transmurálního zánětu v tlustém střevě. UC probíhá s různě dlouhými bezpříznakovými obdobími, která označujeme jako remise, s periodami, v nichž dochází k aktivizacím zánětu, které jsou nazývány termínem exacerbace nebo relaps nemoci. Typickou klinickou manifestací UC jsou bolestivé urgence na stolici s vyprazdňováním hlenu a krve, které označujeme jako tenesmy. Podle rozsahu zánětu na tlustém střevě se mohou přidávat ještě další symptomy, jako jsou průjmy – u levostranné nebo extenzivní formy choroby, nebo výskyt systémových projevů (teplota, únava, bolesti břicha a hubnutí). U některých pacientů (asi 25–30 %) se mohou objevit ještě tzv. mimostřevní projevy choroby, mezi nejčastější patří enteropatická artritida, episkleritida a pyoderma gangraenosum. Nejzávažnější přidruženou chorobou u ulcerózní kolitidy je tzv. primární sklerozující cholangitida, která se vyskytuje převážně u mladších mužů kolem 30. roku života. Tento autoimunitně podmíněný zánět intra- a extrahepatálních žlučovodů má u většiny pacientů progredující charakter a vede k postupné destrukci žlučového stromu se vznikem mnohočetných stenóz a rizikem opakovaných bakteriálních cholangitid, sekundární biliární cirhózy, vznikem cholangiokarcinomu a karcinomu tlustého střeva. Terapie není známa, jediným řešením je v indikovaných případech včasné provedení transplantace jater.

Crohnova nemoc má naproti tomu značně heterogenní klinické projevy, které jsou vyvolány různou lokalizací zánětu na trávicí trubici. Po stránce patologicko- anatomické jde o zánět transmurální a granulomatózní, s nápadnou proliferací vaziva ve stěně střeva a tukové tkáně na okruží tenkého střeva. CN se může objevit na kterékoliv části GIT, nejčastěji však postihuje oblast ileokolickou. Při lokalizaci na tenkém střevě je dominantním symptomem bolest břicha, hubnutí a sideropenická anemie. V případě ileokolické lokalizace jsou v popředí klinického obrazu bolesti břicha, jež jsou vázány na postprandiální fázi trávení a průjmy. U nemocných s CN na tlustém střevě nebo v rektu se zpravidla objevují průjmy s příměsí krve a u většiny těchto nemocných jsou vyjádřeny také perianální projevy choroby. Jde o proliferaci a zánětlivé prosáknutí análních papil, které mohou imitovat hemoroidální nemoc, s perianálními píštělemi a recidivujícími perianálními abscesy, výskytem vícečetných análních fisur nebo hlubokých vředů. Perianální CN způsobuje u většiny těchto nemocných významné zhoršení kvality života a je spojena s nepříznivými dlouhodobými výsledky podávané léčby. Rovněž mimostřevní projevy jsou relativně časté (30–40 % nemocných), jde o recidivující nodózní erytém, episkleritidu nebo iridocyklitidu a enteropatickou artritidu či sakroiliitidu.

Terapie

Terapii IBD můžeme rozdělit na medikamentózní a chirurgickou. Medikamentózní terapie zahrnuje terapii nutriční, konvenčními medikamentózními prostředky a biologickou léčbu.

Chirurgická léčba

Chirurgická terapie je indikována asi u 15–20 % nemocných s UC. Nejčastější indikací je chronicky-aktivní extenzivní forma UC, jež nereaguje na podávanou medikamentózní terapii, nebo vznik neoplazie v tlustém střevě. Hlavní typ chirurgického výkonu představuje odstranění celého tlustého střeva včetně konečníku a vytvoření pánevního rezervoáru z tenkého střeva (zpravidla tzv. J-pouch), který je napojen na řitní kanál (Obr. 1). Jde o tzv. restorativní proktokolektomii s ileopouchanální anastomózou. Většina těchto výkonů se v současné době provádí laparoskopicky, což má v porovnání s klasickou operací pro nemocné výrazný benefit, který je podmíněn významně kratší dobou rekonvalescence, lepším kosmetickým efektem, minimálními peroperačními ztrátami krve, nepřítomností srůstů po operaci a zásadně menšími negativními vlivy na sexuální funkce a fekundabilitu po rozsáhlé operaci v malé pánvi. Tento typ výkonu je vyhrazen pro mladší pacienty se zachovalou funkcí análních svěračů. Většinou se provádí ve dvou nebo třech dobách, podle stavu pacienta, zcela výjimečně v jedné době. U elektivních výkonů se provádí nejčastěji proktokolektomie, formace ileopouchanální anastomózy se zajišťovací axiální ileostomií a ve druhé době s odstupem 3–6 měsíců se provádí uzavření ileostomie a obnovení střevní kontinuity. U starších nemocných je preferováno provedení proktokolektomie a terminální ileostomie jako trvalé řešení. U některých nemocných, kteří mají minimální zánětlivé změny v rektu, se i v současnosti provádí subtotální kolektomie s vytvořením ileorektální anastomózy.

Potřeba chirurgických výkonů u pacientů s Crohnovou nemocí je podstatně vyšší, než je tomu u pacientů s UC. Během deseti let od stanovení diagnózy CN je operováno minimálně 60–70 % pacientů. Hlavní indikací k provedení chirurgického výkonu u CN je vznik stenózy a porucha střevní průchodnosti nebo vznik hnisavých komplikací, jako jsou mezikličkové či mezenteriální abscesy anebo infiltráty. Na rozdíl od UC se u pacientů s CN provádějí výkony rozsahem co nejmenší, s cílem ušetřit především co největší délku tenkého střeva. Typickým výkonem je laparoskopicky asistovaná ileokolická resekce, segmentární resekce tenkého nebo tlustého střeva či provedení strikturoplastik u krátkých stenóz na tenkém střevě (Obr. 2). Specifickou oblast pro chirurgickou intervenci představuje perianální CN, u které je nutné provádět „konzervativní“ chirurgickou terapii spočívající v drenáži abscesů a píštělí s cílem sanace probíhající perianální sepse.

Nutriční terapie

Nutriční terapie u pacientů s IBD má dva hlavní cíle. Prvním je zlepšení nutričního stavu pacientů a odstranění malnutrice, ke které dochází při déle trvajícím průběhu vysoce aktivního střevního zánětu, katabolismu, snížené chuti k jídlu, kvůli průjmům a také kvůli negativnímu vlivu podávaných protizánětlivě působících léků (glukokortidů). V tomto ohledu se využívá u obou nemocí doplňková nebo úplná enterální výživa. U nemocných, kteří trpí Crohnovou nemocí na tenkém střevě, se významnou měrou uplatňuje sondová, exkluzivní enterální výživa, která vedle zmíněného vlivu na úpravu výživy a odstranění malnutrice má také vlastní protizánětlivý efekt. Významné místo má nutriční léčba také u nemocných s plánovanou elektivní chirurgickou intervencí, protože snižuje zánětlivou aktivitu a minimalizuje možné pooperační komplikace. V současné době je kombinace exkluzivní enterální výživy s biologickou terapií nejefektivnějším konzervativním postupem u pacientů s komplikovaným průběhem CN na tenkém střevě. Vedle chemicky definované (elementární, polymerní) umělé enterální výživy jsou v současné době populární některé diety, které však nemají zcela jednoznačně prokázané benefity pro pacienty s IBD (low- -FODMAP, CDED – Crohn’s disease exclusion diet).

Konvenční medikamentózní léčba

Medikamentózní terapie IBD se zpravidla rozděluje do dvou skupin, na terapii konvenční a na léčbu biologickou, resp. inovativní. Konvenční medikamentózní léčba se vyvíjela v padesátých až osmdesátých letech minulého století. Na přelomu padesátých let se začaly používat aminosalicyláty, jejichž první formou byl salicylazosulfapyridin (sulfasalazin). Lék byl syntetizován s cílem ovlivnit především revmatoidní artritidu, protože v sobě spojoval komponentu protibakteriálního působení (sulfapyridin) s protizánětlivou součástí – 5-aminosalicylovou kyselinou. Od počátku padesátých let se začal také využívat v léčbě UC. V současné době jsou aminosalicyláty používány především u nemocných s UC, jejich význam u Crohnovy nemoci je pouze marginální. Sulfasalazin se nyní podává u pacientů s UC, kteří mají mimostřevní revmatické komplikace, především enteropatickou artritidu II. typu. Od počátku osmdesátých let dvacátého století se daleko šířeji v klinické praxi u nemocných s UC uplatňuje mesalazin (5-aminosalicylová kyselina), a to v léčbě lehké až středně těžké formy UC v lokálním (čípky, klyzmata) nebo při celkovém podání (tablety/sachety). V poslední době je zřetelná snaha podávat kombinovanou terapii mesalazinem lokálně a celkově, přičemž je preferováno perorální podávání jedenkrát denně. Ukázalo se, že v levé polovině tračníku dochází při bolusovém jednodenním podávání k nejvyšší koncentraci 5-aminosalicylové kyseliny intraluminálně a ve sliznici tlustého střeva. Terapie mesalazinem je velmi dobře snášena a výskyt vedlejších účinků je relativně vzácný, patří mezi ně nefrotoxicita, hepatotoxicita a paradoxní zhoršení aktivity UC.

Glukokortikoidy byly do klinické praxe zavedeny v polovině padesátých let minulého století a jejich rozšíření vedlo k významnému snížení mortality především na UC z původních 30 % u pacientů s těžkou atakou UC až na současné 1 %. Kortikosteroidy jsou velmi efektivní z krátkodobého pohledu, téměř 90 % nemocných, kteří nikdy nebyli těmito léky léčeni, dosáhne remise. Jejich nevýhodou je však to, že při opakovaném relapsu UC dochází k významnému snížení účinnosti při znovuzavedené léčbě kortikosteroidy, navíc jejich dlouhodobé podávání je spojeno s významnými nežádoucími účinky. Je proto snaha podávat kortikosteroidy co nejkratší možnou dobu, nejdéle po dobu tří měsíců. Bohužel u některých nemocných s komplikovaným průběhem IBD se nedaří kortikosteroidy zcela vysadit a musí jim být podávány trvale. Parenterální podání glukokortikoidů v dávce 1 mg metylprednisolonu/ kg váhy představuje základní terapii pacientů s vysokou aktivitou IBD. V polovině devadesátých let se do klinické praxe dostal budesonid – topický glukokortikoid, který je po vstřebání z tenkého střeva z 90 % odbourán při prvním průchodu játry. Jeho výhoda spočívá v minimální systémové dostupnosti, a proto je tato léčba spojena s minimálními vedlejšími efekty. Nevýhodou je, že doporučená denní dávka 9 mg budesonidu, u které jsou systémové vedlejší efekty velmi potlačeny, je ekvipotentní protizánětlivé aktivitě 20 mg prednisonu. Z toho vyplývá také využití budesonidu, které je pouze u mírné až středně závažné formy Crohnovy nemoci nebo ulcerózní kolitidy. Budesonid je také možné využít k lokální terapii distální formy UC. Velmi výhodná je aplikace rektální pěny, která je pacienty velmi dobře tolerována.

Imunosupresivní léčba je více využívána u nemocných s IBD až od poloviny devadesátých let minulého století. Zásadní léky představují purinová analoga azathioprin, používaný především v Evropě, nebo 6-merkaptopurin, který je rozšířen hlavně v zámoří. Jejich hlavní indikací je kortikoidy šetřící efekt u nemocných, kteří jsou kortiko-dependentní nebo kortiko-rezistentní. Obvyklá dávka azathioprinu je 1,5–2,0 mg/kg nebo 0,5 až 1,0 mg/kg v případě 6-merkaptopurinu. Jedná se však o léky s nepříliš dobrým bezpečnostním profilem; asi 30 % nemocných má projevy intolerance nebo akutní edematózní pankreatitidy, vzácné nejsou ani projevy hepatotoxicity a při léčbě také predispozice k některým, především virovým infekcím. Z dlouhodobého pohledu je při letitém užívání azathioprinu/ 6-merkaptopurinu nezanedbatelné riziko vzniku maligních nádorů kůže a vznik lymfoproliferativních chorob. V současné době jsme v klinické praxi svědky, v souvislosti se široce dostupnou biologickou léčbou a zaváděním nových léčiv, odklonu od dlouhodobé léčby purinovými analogy. Jiným imunosupresivem, které se však prosazuje do klinické praxe relativně pomalu, je metotrexát, u něhož byla potvrzena efektivita u nemocných s Crohnovou nemocí při podávání parenterálně 15 až 25 mg s. c. 1× týdně. U některých nemocných s ASUC se v současné ještě využívá cyklosporin A v podobě kontinuální i. v. infuze v dávce 2 mg/kg. Bylo potvrzeno, že účinnost cyklosporinu A v této indikaci záchranné terapie před hrozící kolektomií je srovnatelná s účinností biologické léčby infliximabem. Jeho využití v klinické praxi je vzhledem k potenciálním závažným vedlejším účinkům a složitému monitorování spíše okrajové.

Biologická a inovativní terapie

Biologická léčba znamená podávání imunoglobulinů, které jsou syntetizovány živými buňkami a jsou zaměřeny na určitou specifickou strukturu, kterou v případě IBD představuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF) nebo integrinové receptory α4β7 či určité prozánětlivé interleukiny (IL-12/IL-23). Prvním biologickým lékem uvedeným do klinické praxe byl v roce 1999 infliximab, chimérická monoklonální protilátka IgG₁ namířená proti glykoproteinu (TNF) nadměrně tvořenému v průběhu zánětlivé reakce u CN a UC. Je podáván intravenózně, má promptní nástup protizánětlivého účinku, a to v průběhu několika desítek hodin. Od roku 2013 se v Evropské unii používají masivně jeho biosimilární varianty, které, byť nejsou strukturálně identické s originálním produktem, mají prokazatelně stejnou protizánětlivou efektivitu a také výskyt vedlejších a nežádoucích účinků. Jejich rozšíření v klinické praxi vedlo k významnému snížení nákladů na podávanou biologickou léčbu, což v našich podmínkách indukovalo dramatické zvýšení dostupnosti biologické léčby. Používá se u nemocných s UC nebo CN, u nichž selhala konvenční terapie kortikosteroidy či imunosupresivy nebo ji netolerovali. Infliximab má také významné využití jako záchranná terapie u nemocných s ASUC, u pacientů s perianální formou Crohnovy nemoci a také u nemocných se závažnými mimostřevními projevy, které jsou spojeny s aktivitou střevního zánětu (iridocyklitida, erythema nodosum, enteropatická artritida I. typu). Nevýhodou infliximabu je vysoká imunogenita, která podmiňuje vznik alergických intravenózních reakcí a druhotnou ztrátu efektivity protizánětlivé léčby.

Novějším produktem je kompletně humánní adalimumab nebo golimumab, které se podávají subkutánně; adalimumab u obou nemocí a golimumab u pacientů s UC. U všech anti-TNF léčiv je riziko bakteriálních, mykobakteriálních a virových infekcí. Proto je před zahájením biologické léčby nutný screening na mykobakteriální infekce a provedení vakcinace především na chřipku a pneumokokovou infekci.

Nejmodernějším biologickým léčivem je vedolizumab, monoklonální, humanizovaná IgG₁ protilátka, která blokuje migraci leukocytů z krevního řečiště do tkáně. Jeho výhodou je selektivní účinnost pouze na oblasti GIT, minimální výskyt nežádoucích účinků; určitou nevýhodou je pomalý nástup protizánětlivého účinku. V porovnání s anti-TNF terapií se ukazuje delší perzistence vedolizumabu na léčbě, která je dána především minimálními vedlejšími účinky terapie a relativně vysokou dlouhodobou účinností. Podává se intravenózně, v posledních dvou letech je možné po indukční fázi léčby přejít také na subkutánní podávání udržovací terapie.

Ustekinumab je humánní monoklonální protilátka zaměřená na společnou podjednotku p40 pro dva prozánětlivé cytokiny IL-12 a IL-23. Používá se rovněž u obou nemocí.

V posledním roce byl do klinické praxe zaveden biosimilární infliximab CT-P13, který je určen k subkutánnímu podávání. Jeho výhodou je významně nižší imunogenita v porovnání s intravenózně podávaným infliximabem, lepší systémová biologická dostupnost a dosahované vyšší koncentrace léku v krevním seru. V případě anti-TNF monoklonálních protilátek byl zjištěn přímý vztah mezi koncentrací léčiva v těle pacienta a výsledným farmakodynamickým efektem léčby. Tento typ biosimilárního léčiva CT-P13 SC je také někdy označován jako „biobetter“. Jestli je tato představa klinicky relevantní a subkutánní infliximab se uplatní u nemocných, kteří mají komplikovaný průběh IBD nebo u nichž již v minulosti selhala předcházející biologická léčba, pochopitelně ověří až klinická praxe.

Malé molekuly nepatří do spektra biologické léčby, jedná se o léčiva připravená chemickou syntézou. Jde o inovativní léky, které cíleně blokují určitý mechanismus v patogenezi zánětu. První „malá molekula“, která byla schválena do klinické praxe, je tofacitinib, neselektivní blokátor JAK-kinázy, který se využívá u nemocných s ulcerózní kolitidou ve druhé linii léčby, po selhání terapie konvenčními prostředky a minimálně jedním anti-TNF léčivem. V Evropské unii byla již schválena druhá „malá molekula“, ozanimod, což je modulátor receptorů sfingosin-1-fosfátu. Tento typ receptorů je nutný pro to, aby aktivované lymfocyty mohly vycestovat z lymfatických uzlin do krevního řečiště a mohly se účastnit zánětlivé reakce po proniknutí do střevní tkáně. V ČR nebyla zatím stanovena úhrada a ani nebylo určeno místo ozanimodu v léčebném armamentariu.

Závěr

Léčba idiopatických střevních zánětů je v ČR soustředěna do rukou gastroenterologů, komplikovaní pacienti jsou pak koncentrováni v centrech pro podávání biologické léčby. Léčba vyžaduje komplexní a multidisciplinární přístup, na kterém participují vedle gastroenterologů také chirurgové, proktochirurgové, nutricionisté, intenzivisté a také praktičtí lékaři, bez jejichž spolupráce by nebyly terapie a sledování těchto nemocných možné.