Nová naděje pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin

Souhrn

Ve dnech 1.–3. 6. 2022 se uskutečnil v Praze v O2 universum 39. kongres České nefrologické společnosti s mezinárodní účastí. Kongres pokrýval všechny významné oblasti nefrologie od diagnostiky a léčby chronických onemocnění ledvin přes léčbu renálního selhání a jeho komplikací, obsahoval i bloky věnované hemodialýze, domácí dialýze (a to i peritoneální) a transplantaci. Jeden blok byl aktuálně věnovaný i problémům spojeným s COVID-19. Nechyběl ani tradiční blok věnovaný registrům, blok zahraničních řečníků či blok prezentující významné studie a články publikované českými autory v loňském roce, kterých nebylo málo. Proběhly zde i bloky připravené ve spolupráci s dalšími odbornými společnostmi – např. blok věnovaný pediatrické nefrologii (ve spolupráci se Sekcí dětské nefrologie České pediatrické společnosti ČLS JEP) a blok Slovenské nefrologické společnosti. Zachována zůstala i sympozia platinových a zlatých partnerů. Zde jednu z přednášek přednesla i předsedkyně České nefrologické společnosti prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze. Přednáška byla zaměřena na nové možnosti terapie pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

V úvodu své přednášky se prof. Ryšavá zaměřila na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD). To je definováno jako poškození struktury či funkce ledvin přetrvávající alespoň 3 měsíce, které má důsledky pro zdravotní stav pacienta. Předejme však dále slovo prof. Ryšavé: „V současné době čelíme epidemii CKD ve světě; 10–20 % celosvětové populace má nějakou formu CKD. Existuje tu závislost na věku a pohlaví, ženy jsou zde znevýhodněny. Nárůst prevalence je dlouhodobý a vzhledem tomu, že populace stárne, přibývá hypertenze a diabetu. Nepochybně vedoucí příčinou CKD je diabetes mellitus: 30– 50 % pacientů s CKD má diabetes a zhruba 40 % z nich vstupuje na dialýzu.“ Profesorka Ryšavá se dále zaměřila na zdánlivě paradoxní situaci známou i z jiných oblastí medicíny: „Tím, že dobře léčíme kardiologická a jiná onemocnění, přibývá pacientů, kteří umírají na CKD. Chronické onemocnění ledvin se tak celosvětově začíná dostávat do popředí žebříčku příčin úmrtnosti a je obrovskou ekonomickou zátěží pro jednotlivé země.“

Stejně jako u mnoha dalších nemocí je i u CKD důležitým kritériem věk pacienta: „Vždycky se musíme podívat, jakého jedince máme před sebou, jestli je to mladý, nebo starší člověk. Je dost pravděpodobné, že ti starší se selhání ledvin nedožijí. Ale pokud porovnáme mladé jedince, pak rozdíl přežití mezi těmi s normální funkcí ledvin a těmi v predialýze může být až 25 let. Takže zejména pro tyto jedince bychom měli hledat nějaké možnosti léčby, a pokud je máme, tak je nabídnout.“

Kardiovaskulární mortalita

Je známo, že snížená glomerulární filtrace (GFR) a albuminurie jsou rizikovými faktory kardiovaskulární mortality. Profesorka Ryšavá toto upřesňuje: „Každý tento faktor sám o sobě zhruba trojnásobně zvyšuje mortalitu, a pokud jsou přítomny oba, pak se vzájemně násobí. Pacienti se sníženou GFR a albuminurií mají tedy až desetinásobně zvýšené riziko kardiovaskulární mortality. Máme data o tom, že pokud alespoň částečně zredukujeme proteinurii nebo albuminurii jako nejrizikovější faktory vedoucí k progresi renálního onemocnění, můžeme významným způsobem snížit progresi do terminálního renálního selhání. To znamená, že pokud snížíme albuminurii zhruba o 30 %, můžeme až o 30 % zpomalit progresi do renálního selhání. Je také velmi dobře známo, že diabetici s CKD mají zhruba dvojnásobně vyšší kardiovaskulární mortalitu než diabetici bez CKD, a to napříč všemi těmi jednotlivými příčinami úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Data nám ukazují rozdíl mezi diabetiky a nediabetiky – ten rozdíl je poměrně významný. Nejčastější příčiny úmrtí u pacientů v dialyzačním programu jsou na kardiovaskulární onemocnění. U diabetiků jsou tyto příčiny mnohem častější a mnohem častěji se podílejí na mortalitě.“

Orgánová propojení

V další části přednášky se prof. Ryšavá zaměřila na souhru a propojení jednotlivých orgánů v lidském těle, které ilustrovala připojeným obrázkem (Obr. 1): „Je potřeba si říct, že žádný z orgánů v těle nefunguje bez vazby na funkčnost dalšího. Je to jakési kontinuum – máme-li jeden poškozený orgán, nese to riziko pro ty další. Všechno je propojené, a pokud tedy u diabetického pacienta ovlivníme jeden faktor, přinese to prospěch i pro další orgány a pro celkové zlepšení prognózy.“ Z možnosti ovlivnění patogeneze diabetického onemocnění ledvin pak vyzdvihla skupinu inhibitorů SGLT2 – gliflozinů: „V patogenezi diabetického onemocnění ledvin je mnoho různých působků, které se snažíme terapeutickými intervencemi ovlivnit. A ukazuje se, že nové léky typu gliflozinů řadu z rizikových faktorů mohou nějakým způsobem ovlivnit.“

Renoprotektivní účinky gliflozinů

Renoprotektivní mechanismus působení gliflozinů pak prof. Ryšavá doprovodila dalším slidem (Obr. 2): „Glifloziny ovlivňují rizikové faktory přímo i nepřímo. Ne přímý efekt je založen na tom, že se snižuje inzulinová rezistence, pacienti po zahájení léčby gliflozinem redukují tělesnou hmotnost v průměru o 3 kg, sníží se systolický krevní tlak. Glifloziny pozitivně ovlivňují hyperglykemii a redukují také glukotoxický efekt na renální parenchym.“

V ledvinách samotných potom dochází k následujícímu: „Inhibice SGLT2 ochraňuje ledviny normalizací tubuloglomerulární zpětné vazby, kdy dochází ke zvýšení koncentrace sodíku v macula densa a následně k vazokonstrikci patologicky rozšířené aferentní arterioly. V důsledku toho v prvních týdnech po zahájení terapie glifloziny dochází k poklesu glomerulární filtrace v průměru zhruba o 3–4 ml za minutu. Nicméně tento skokový pokles se potom stabilizuje.“ Profesorka Ryšavá dále uvádí: „Srovnáme-li z dlouhodobého hlediska celkový pokles glomerulární filtrace, nakonec ve prospěch gliflozinů vychází příznivě. Navíc poměrně vysoké reziduální riziko zůstává i poté, co podáme blokátory systému renin-angiotenzin (RAAS). Proto má smysl inhibitory SGLT2 kombinovat s blokátory RAAS, neboť může dojít k narovnání patologického průtoku krve ledvinami.“

Studie s glifloziny

V další části přednášky se prof. Ryšavá soustředila na studie. Ty byly zaměřené na to, na jaké kardiovaskulární příhody pacienti zemřou, případně na celkovou mortalitu: „Všechny tyto studie dokázaly, že je tu pozitivní efekt gliflozinů na snížení albuminurie a pozitivní efekt na zpomalení poklesu glomerulární filtrace.“ Podrobněji se pak zastavila u studie s dapagliflozinem DECLARE-TIMI 58: „Byla to jedna z prvních studií, které zařazovaly z hlediska renálního nízkorizikové pacienty. Sekundární analýzy ukázaly, že i tito nízkorizikoví pacienti mohou z podání dapagliflozinu významně profitovat. O mnoho procent se snížily jednotlivé sekundární endpointy, ať už to byla progrese do renálního selhání, nebo úmrtí v důsledku renálního poškození. Takže významným způsobem došlo ke snížení rizika u těchto pacientů.“

Podle sdělení tato i další studie ukázaly, že tito pacienti, zejména v průběhu hospitalizace, mají paradoxně výrazně nižší riziko akutního poškození ledvin. Profesorka Ryšavá proto zdůraznila: „Rozhodně to neznamená, že pacientům, kteří jsou hospitalizovaní, bychom měli gliflozin vysazovat, protože teoreticky mohou mít riziko nějaké rychlejší progrese – naopak se ukazuje, že je zde nižší riziko akutního poškození ledvin (acute kidney injury, AKI).“

Z dalších studií prof. Ryšavá vyzdvihla význam poměrně velké studie DAPA- -CKD s více než 4000 pacienty (Obr. 3): „Primární endpointy byly renální, ale co bylo u této studie důležité – byla zde jistá proporce pacientů, kteří byli nediabetici. Byla to multicentrická studie, ze které byli vyloučeni pacienti, u nichž by mohla mít léčba glifloziny negativní efekt (polycystici, nemocní s vaskulitidami nebo lupusem a pacienti s diabetes mellitus 1. typu). Co se sledovaných endpointů týče, primární byl pokles glomerulární filtrace o víc než 50 %, progrese terminálního renálního selhání a úmrtí na kardiovaskulární nebo renální příčiny. Diabetických pacientů byly dvě třetiny a třetina byli nediabetici. Podíváte-li se na nediabetiky, respektive na složení primární renální diagnózy, pak u těch diabetiků se předpokládalo, že příčinou selhání je diabetická nefropatie. Ale máme tady i velkou skupinu pacientů s glomerulonefritidami či s ischemickou nefropatií nebo jinými příčinami renálního selhání. V kohortě více než 4000 pacientů dominovali pacienti, kteří měli středně pokročilé snížení glomerulární filtrace na hodnoty mezi 30–45 ml/min. Je zde vidět i rozvrstvení z hlediska proteinurie, většina byla kolem jednoho gramu za den. Takže z našeho pohledu poměrně velmi rizikoví. Ve výsledku byl primární endpoint redukován o 39 %, takže velmi pěkné číslo. A podíváme- li se na čistě specifický renální endpoint, redukce byla dokonce o 44 %.“

Výsledky studie DAPA-CKD shrnula prof. Ryšavá takto: „Ve všech sledovaných parametrech napříč populacemi a dalšími komorbiditami ukázal dapag liflozin lepší výsledky proti pacientům, kteří gliflozin neměli.“ Pokud se zaměříme na diabetiky a nediabetiky, prof. Ryšavá uvádí, že z hlediska redukce sekundárního renálního endpointu u nediabetiků byly výsledky dokonce ještě lepší než u diabetiků. V tomto duchu pak pokračovala: „Proběhla řada subanalýz této studie včetně toho, že se autoři zaměřovali na to, jestli z této terapie více profitují pacienti, kteří mají v anamnéze kardiovaskulární onemocnění, či nikoliv. Ukázalo se, že ti s historickým kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze profitují mnohdy ještě více než pacienti, kteří nemají kardiovaskulární onemocnění v anamnéze. Tato studie přinesla i důležitá mortalitní data a ukázala snížení vlastní mortality z důvodu renálního selhání. A druhým důležitým parametrem, který byl zde ovlivněn, byla mortalita v důsledku srdečního selhání.“

Výsledky této studie se projevily i v aktuálních guidelines, jak dodává prof. Ryšavá: „Na základě této studie se glifloziny dostaly v aktuálních doporučeních do první linie terapie na úroveň metforminu a měly by to být léky, které pro nás budou do budoucna alfou a omegou nejen pro pacienty s diabetem, ale i pro nemocné s CKD bez diabetu.“

Závěr

Jako závěrečné shrnutí své přednášky uvedla prof. Ryšavá: „Inhibice SGLT2 výrazně snižuje riziko vzniku a progrese CKD a úmrtí z renálních příčin i celkovou mortalitu. A to nejen u pacientů s diabetem, ale i u nediabetiků. Publikačně je to zatím potvrzeno studií s dapagliflozinem, ale je otázka krátkého času, kdy toto bude potvrzeno i pro další glifloziny. Současná léčba zaměřená na blokádu systému renin-angiotenzin- aldosteron je velmi důležitá a v léčebném algoritmu by měla být. Kombinace inhibitoru ACE a gliflozinu je jednoznačně namístě. Inhibitory SGLT2 se ukazují jako léky první volby u nemocných s diabetem a s CKD, dapagliflozin má jako první indikaci pro léčbu nemocných s CKD a v současné době běží žádost o jeho úhradu. Pevně věřím, že někdy v první polovině příštího roku bychom úhradu pro renální diagnózy mohli mít. Léčba je nákladově efektivní. Naprosto klíčová bude v současné době i do budoucna mezioborová spolupráce mezi diabetology, kardiology a nefrology.“