Racionální pohled na klinický přínos gliflozinů v terapii diabetiků

Souhrn

V tomto roce uplynulo 10 let od první registrace pro klinické použití dapagliflozinu. Záhy byly registrovány další molekuly – empagliflozin, kanagliflozin a ertugliflozin. Naprosto nový (a objevný) mechanismus účinku inicioval v první době zejména ověřování antidiabetického potenciálu této třídy. Po standardním ověřování účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých kombinacích následovala perioda „poemparegová“. Toto období lze charakterizovat dvěma hlavními diskutovanými okruhy. První otázka, na niž se hledala odpověď, byla: „Jsou glifloziny zachráncem životů všech pacientů s diabetem?“ Druhá řešená záhada vyplynula z výsledku odbornou veřejností nečekaného: „Jak je to možné, že diuretika, která byla doposud považována za symptomatickou úlevu pacientům s levostrannou srdeční slabostí, snižují nejen riziko hospitalizace pro srdeční selhání, ale zejména pozitivně ovlivňují mortalitu u pacientů v sekundární prevenci?“ Ze současného nadhledu je zřejmé, že paralelně s hledáním odpovědí na otázky týkající se primárně kardiologických komplikací běžely intenzivní práce na kvantifikaci vlivu gliflozinů na renální funkce. Tato linie byla v prvé době dominantně ovlivněna snížením eGFR (odhadnutá glomerulární filtrace) v první fázi terapie (studie fáze II a III jsou povětšinou krátko- a střednědobé). Výsledkem velmi pečlivého studia bylo potvrzeno, že pokles eGFR je dočasný. Zjištění, že je následován fází zpomalení deteriorace renálních funkcí, iniciovalo další intenzivní vědeckou práci, jejímž výsledkem bylo postulování další indikace pro léčbu glifloziny – nefroprotekce.

V současnosti, jak soudím, je k dispozici dostatek vědeckých dat i klinických zkušeností k tomu, abychom mohli diskutovat o racionálním pohledu na terapeutický přínos gliflozinů u diabetiků. Předkládaný text se týká pouze souvislostí terapie glifloziny u diabetiků.

Antidiabetikum

Podle řady metaanalýz je efekt gliflozinů na pokles glykovaného hemoglobinu HbA1c oproti placebu okolo 4 až 6 mmol/mol (analýza Cochranovy databáze u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin uvádí −2,9 mmol/mol!).^{1, 2} Glifloziny tedy patří mezi „slabší“ antidiabetika. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že vlastní zlepšení glykovaného hemoglobinu vyjádřené v absolutní hodnotě je definováno hodnotou vstupní. Pro kliniku je tedy dobré vědět, že u pacientů velmi dobře kompenzovaných (například HbA1c okolo 50 mmol/mol) bude účinek gliflozinů na úrovni hraničící s rozlišovací hodnotou pro klinika (běžné kolísání v průběhu roku). Naopak u pacientů s vysokou vstupní hodnotou glykovaného hemoglobinu bude účinek velmi dobrý (jsou to obvykle i pacienti s omezenou adherencí k režimovým opatřením, u nichž ostatní terapie selhává). V této indikaci je výhodný také osmoticko-diuretický efekt, který může zabránit manifestaci levostranného srdečního selhání z důvodů retence glukózy a snížení diurézy při poklesu glykemie u pacienta s ještě nediagnostikovanou, ale již přítomnou sníženou kardiální rezervou zapříčiněnou diabetickou kardiomyopatií.

Výjimku reprezentuje kanagliflozin, který je v dávce 300 mg účinnější, než odpovídá průměrnému efektu třídy.3 Je to způsobeno tím, že v této dávce prokazatelně snižuje asymetricky postprandiální glykemii, což je důsledkem inhibice SGLT1 v tenkém střevě.³

Antidiabetický účinek klesá se snižující se glomerulární filtrací, na což je vždy upozorněno velmi opatrně v SPC. V kontextu ostatních účinků je třeba mít na paměti, že u nemocných s glomerulární filtrací klesající pod 45 ml/min je účinek ve smyslu snížení glykemie spíše symbolický.

Prodloužení života

Dohledat vlastní příčiny úmrtí ve studiích hodnotících kardiovaskulární bezpečnost je obtížné, přesný přehled je publikován v podstatě pouze ve studii EMPA-REG OUTCOME. Avšak z těchto dat lze odvodit vysvětlení, proč v některých studiích byla mortalita statisticky významně odlišná ve větvích s aktivní terapií a placebem (celková i kardiovaskulární) a v jiných efekt nebyl zaznamenán. V citované klinické studii došlo k většině úmrtí v důsledku srdečního selhání a tzv. náhlé smrti, dále pak z jiných kardiovaskulárních příčin (pro mě osobně nejasná „škatulka“ – viz poznámku pod čarou*).

Uchování glomerulární filtrace

Snad déle než čtvrt století vyhlíženou a očekávanou naději na terapii, která by zpomalila rychlost poklesu glomerulární filtrace (hodnocené nyní standardně pomocí eGFR) u pacientů s diabetickou nefropatií (dříve) nebo diabetickým onemocněním ledvin (nyní), naplnily glifloziny.

Fyziologický, věkem podmíněný pokles eGFR činí přibližně 1 ml/min/rok. To znamená, že 65letý senior, který se v průměru dožije 80 let, pokud je na počátku stadia G2, opustí svět stále ve stadiu G2. Jinak je tomu u pacientů s diabetem. Pacient diabetik, který vykazuje snížení eGFR bez patologické albuminurie (zjednodušeně lze říci, že příčinou je nefroskleróza, ne klasická diabetická nefropatie), má přibližně stejnou rychlost poklesu eGFR, ale pouze v případě, že je normotenzní, součástí jeho léčby je inhibitor ACE (případně sartan) a kompenzace diabetu je u něj velmi dobrá. Glifloziny snižují rychlost poklesu eGFR přibližně o dvě třetiny. Porovnáním uvedených údajů je zřejmé, že „ochrana“ eGFR je smysluplná zejména u osob v mladším věku s nedostatečnou kontrolou rychlosti poklesu eGFR, u nichž je velmi pravděpodobné, že by se mohly dožít pokročilejších stadií renální insuficience.

Z publikovaných dat se zdá velmi pravděpodobné, že efekt gliflozinů je velice podobný ve všech stadiích eGFR (podle SPC je dolní hranicí povolené indikace 20, resp. 25 ml/min),4, 5, 6 pokud je zachována diuréza. Z toho vyplývá profil osob, které budou mít největší prospěch z renálního ochranného účinku gliflozinů. Jsou to:

1. Mladší osoby (50–60 let) s již významně sníženou eGFR (jakékoliv etiologie, například hypertenzní nefropatie/ nefroskleróza). Zdá se, že racionální hranicí eGFR pro očekávání klinicky významného přínosu je hodnota 60 ml/min.
2. Osoby vyššího věku s již významným snížením eGFR. V tomto případě je vhodné mít na paměti, že křivky postupného poklesu eGFR ve větvích intervenovaných a placebových se protínají po 52–80 týdnech (v tomto bodě dochází k vyrovnání akutního snížení eGFR dalším průběhem nastoleného „plató“ u léčených glifloziny; v placebové větvi dochází ke kontinuálnímu poklesu setrvale stejnou rychlostí).

Klinicky významný rozdíl v absolutní hodnotě eGFR mezi pacienty léčenými glifloziny a pacienty na placebu se objeví až po 4–5 letech. Pokud je tedy naděje dožití nižší než čtyři až pět let, zřejmě se ochranný vliv gliflozinů na eGFR neprojeví klinicky významně.

Prokazatelně pozitivní vliv na albuminurii považuji spíše za symptom ovlivnění kardiovaskulárního rizika, resp. průkaz pozitivního ovlivnění hemodynamiky glomerulů (vliv na vlastní glomerulární kapilární membránu je studován). Pro osud nemocného je mnohem významnější vliv gliflozinů na eGFR (s trochou nadsázky: bez zachovalé glomerulární filtrace žít nelze, s albuminurií to jde, sice obtížně, ale jde to).

Závěrem této kapitoly bych velmi rád zdůraznil, že v klinické praxi je třeba důsledně rozlišovat mezi výsledky klinických studií (byť jsou sebelepší a ohromující), o kterých rádi přednášíme a rádi je posloucháme, a schválenými indikacemi (vždy v platném Souhrnu údajů o přípravku). V době sepsání textu je schválený pro léčbu chronického onemocnění ledvin pouze jeden gliflozin – dapagliflozin (podle SPC: Přípravek Forxiga je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin).4 Pro ostatní glifloziny jsou schváleny doporučené dávky u pacientů se sníženou funkcí ledvin, ale jako terapeutická intervence mohou být použity pouze v režimu off-label. Z tohoto důvodu považuji za vhodné upozornit na potřebu klinické rozvahy správné indikace. Pro příklad: u pacienta s CKD G4 není smysluplná indikace gliflozinu jako antidiabetika, pro léčbu CKD je registrován pouze dapagliflozin, v mezích indikace terapie chronického srdečního selhání je možné použít i empagliflozin (pokud pacientovo srdce skutečně selhává).⁵

Srdeční selhání

Incidence i prevalence srdečního selhání u pacientů s diabetem roste. Hlavní příčinou jsou zřejmě prodloužení života pacientů a úspěchy kardiovaskulární medicíny. Subjektivně může být snížení kardiální rezervy dlouhou dobu asymptomatické. K akutní manifestaci dochází často v důsledku intenzivní antidiabetické terapie, která snížením glykemie zastaví glykosurii. Pokud je nástrojem intervence inzulin, připočítá se ještě jeho natriumretenční efekt. Glukóza působí u dekompenzovaných pacientů jako osmotické diuretikum. Se znalostí těchto patofyziologických principů nemůžeme být překvapeni, že jedna z velkých metaanalýz přínosu intenzivní intervence u diabetiků 2. typu zjistila, že dominantním efektem je zvýšené riziko manifestace kardiální insuficience.⁷

Z jistého úhlu pohledu lze říci, že glifloziny jsou ve své podstatě osmotická diuretika, i když se tomuto označení řada výrobců z marketingových důvodů brání. Není proč – efekt je skvělý a přínosný. V klinické praxi je však patrný zejména u pacientů v sekundární prevenci. Pokud hodnotíme výsledky terapie v primární prevenci, je třeba připomenout, že v naprosté většině studií nebyl provázen snížením mortality. Což je složité k vysvětlení, ale je to tak.

Akutní infarkt myokardu

Obvyklým ukazatelem, který se používá jako „primary endpoint“, je sdružené riziko akutního infarktu myokardu (AIM), cévní mozkové příhody (CMP) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Hlavním etiopatogenetickým faktorem vedoucím k CMP je zvýšený krevní tlak, podobně souvisí aterosklerotické postižení věnčitých tepen s AIM a s úmrtím z kardiovaskulárních příčin.

Jestliže přijmeme myšlenku, že naprostá většina akutních koronárních příhod je způsobena trombózou ve věnčitých tepnách, jejíž dominantní příčinou je pokročilá ateroskleróza, je obtížné najít patofyziologický mechanismus, který by mohl být klinicky významně ovlivněn známými účinky gliflozinů v čase kratším, než přinášejí statiny (Obr. 1 a 2). Této úvaze odpovídá skutečnost, že v ani jedné ze základní čtveřice studií hodnotících kardiovaskulární bezpečnost nebyl vliv na riziko nefatálního AIM prokázán (EMPA-REG OUTCOME, DECLARE, CANVAS, VERIFY). Samozřejmě, v metaanalýze se z trendů stane statisticky významná změna.

Mohli bychom spekulovat o tom, jaké cesty mohou vést ke snížení rizika AIM snížením volumového přetížení levé srdeční komory, resp. oběhu (minimálně snížení aktivity sympatiku?). Osobně bych se ale spokojil se závěrem, že v každém jednotlivém klinickém případě glifloziny riziko AIM nezvýší. Subjektivně se mi však příčí považovat léčbu glifloziny za zásadní prevenci AIM.

Cévní mozkové příhody

Glifloziny snižují krevní tlak, současně zvyšují riziko ortostatické hypotenze a způsobují hemokoncentraci, jejímž důsledkem je zvýšení viskozity krve. Pokud by byl vliv snížení krevního tlaku dominantní, mělo by dojít jednoznačně ke snížení rizika CMP. Není tomu tak. Budiž krátce konstatováno, že naštěstí nebyl prokázán negativní dopad, přičemž celkově lze hodnotit vliv terapie glifloziny na riziko CMP jako neutrální. Pro akademické debaty ponechme hledání odpovědi na záludnou otázku: „Jestliže glifloziny snižují krevní tlak, proč také nesnižují riziko CMP?“

Pokles hmotnosti

Jedinečný efekt gliflozinů není v tom, že při terapii nemocní sníží hmotnost, ale v tom, že nedochází k „jojo“ efektu. Pokles hmotnosti se jistě promítá do příznivých kardiovaskulárních efektů, nicméně je třeba připomenout, že k dispozici není jediná prospektivní, randomizovaná studie (nepočítáme-li invazivní intervence bariatrické chirurgie), která by prokázala snížení mortality v důsledku snížení hmotnosti, a to ani životosprávou, ani kombinací s farmakologickou intervencí. Pro odlehčení a s nadsázkou si dovolím vyslovit hypotézu, že důvodem chybění průkazu je jistě nemožnost provést studie v režimu double blind. Nakonec praktická poznámka: glifloziny nejsou registrovány jako antiobezitika.

Závěr

Glifloziny jsou skvělou třídou antidiabetik, kterou „darovala“ diabetologie jiným oborům. Jejich účinky, někdy se podobající téměř paneceu, jsou stále intenzivně studovány, přičemž přibývají další a další zprávy o doposud neodhalených pozitivních efektech (například snížení rizika fibrilace síní). Dobře indikovány pomáhají v terapii diabetu, jejich specifické vlastnosti zlepšují prognózu pacientů s diabetem v sekundární prevenci. Naprosto jedinečným účinkem je potenciál snížení rychlosti poklesu eGFR.

V současnosti se shromáždilo dostatečné množství experimentálních a klinických dat pro to, aby byli identifikováni ti pacienti, kteří mají z léčby největší prospěch, stejně jako jsou postupně rozpoznávány podskupiny nemocných, u nichž jsou glifloziny efektivní pouze jako čistá antidiabetika. Jsou zatím jedinou třídou, která je dostatečně efektivní
bez vazby na endogenní inzulin či
jeho receptor.

Jsem přesvědčen, že kliničtí lékaři by měli vždy rozvažovat základní indikace gliflozinů:

1. antidiabetikum,
2. uchování dostatečné eGFR – nefroprotekce obecně,
3. snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání,
4. doplněk terapie hypertenze,
5. snížení rizika úmrtí pacientů v sekundární prevenci.

Často se důvody podání kombinují, ale nikdy by neměla být indikací prevence komplikace, kterou pacient není reálně ohrožen.

* Pozn.: Soudím, že je oprávněný logický předpoklad, že v populaci, která je zatížena rizikem úmrtí ze stejných příčin (jak je uvedeno) srovnatelným s nediabetickou populací, bude možno prokázat pouze obtížně, že glifloziny riziko úmrtí snižují. Podle dat z České republiky mají riziko úmrtí pacienti léčení pouze perorálními antidiabetiky srovnatelné s nediabetickou populací stejného věku. I když se tento text zabývá primárně klinickými aspekty léčby glifloziny v populaci diabetiků, je možné navrženou tezi podpořit výsledky terapie glifloziny u pacientů s manifestovaným srdečním selháním (NYHA II–III). Příznivě ovlivní mortalitu u osob se sníženou ejekční frakcí (častou příčinou úmrtí bude terminální srdeční selhání), obtížně se prokazuje vliv na mortalitu u osob se zachovalou ejekční frakcí (velmi často jsou příčinou úmrtí jiné důvody než srdeční selhání). Insuficientní vliv na riziko úmrtí z jiných kardiovaskulárních příčin lze ovšem dobře vysvětlit u diabetika, u něhož se manifestují všechny pozdní komplikace diabetu až po dlouhé době průběhu nemoci, a to včetně srdečního selhávání se zachovalou ejekční frakcí, jehož příčinou je již znovu objevená diabetická kardiomyopatie. Pacient totiž s větší pravděpodobností zemře na jiné komplikace než na ty, které by mohly ovlivnit v relativně krátké době glifloziny (typickým příkladem budiž těžká hypoglykemie).