Definice, klasifikace a výskyt plicní arteriální hypertenze

ÚVOD

Plicní hypertenze je závažný medicínský problém, ovlivňující kvalitu života, toleranci zátěže, a hlavně prognózu nemocných. S plicní hypertenzí se budeme setkávat stále častěji. Důvodem je snížení mortality akutních onemocnění – ať již z důvodu kardiovaskulárních či plicních onemocnění, které budou častěji přecházet do chronického stadia a budou spojeny s rozvojem sekundární plicní hypertenze. Plicní hypertenze vede k dilataci a dysfunkci pravé komory srdeční, pravostrannému srdečnímu selhání a následnému úmrtí. Cílem léčby je snížení tlaků v plicní cirkulaci, zabránění remodelace plicních cév a myokardu. Léčba plicní hypertenze je nejúspěšnější, jestliže se podaří identifikovat a odstranit její příčinu ještě před ireverzibilním poškozením plicního cévního řečiště. U nemocných, u kterých odstranění vyvolávající příčiny není možné nebo u kterých je příčina neznámá, jako je idiopatická plicní arteriální hypertenze, je terapie zaměřena na snížení plicního cévního odporu a zlepšení kardiální a cirkulační odpovědi na tlakové přetížení pravé komory srdeční. Přes veškerý pokrok je léčba nemocných s plicní hypertenzí obtížná. Měla by být omezena na specializovaná centra s dlouhodobými zkušenostmi vzhledem k závažnosti onemocnění a nutnosti provádění komplexních vyšetřovacích metod, včetně hemodynamického monitorování a pečlivého testování reverzibility plicní hypertenze.

HISTORIE PLICNÍ HYPERTENZE

Plicní krevní oběh je unikátní cévním řečištěm, protože má význam zcela odlišný od ostatních orgánových řečišť (1). Kyslík není odevzdáván z krve do tkání, naopak se v plicní cirkulaci dostává z alveolů do krve.

Plicní hypertenze je syndrom zvýšeného krevního tlaku v plicnici, zvýšeného plicního cévního odporu anebo obou (2, 3). Idiopatická plicní arteriální hypertenze (vyvolávající příčina je neznáma) je relativně vzácné onemocnění s velmi závažnou prognózou. Mnohem častější je plicní hypertenze důsledkem jiného onemocnění jako např. kardiovaskulárního či plicního onemocnění, jehož prognózu dále zhoršuje.

Katetrizaci pravého srdce provedl jako první sám na sobě Werner Forssmann v roce 1929, kdy pomocí rentgenového přístroje a zrcadla zavedl uretrální katétr z kubitální žíly do pravé síně (samotný výkon měl zakázaný). Forssmann se domníval, že by se dalo tohoto přístupu využít pro nitrosrdeční aplikaci léků. Pro diagnostické účely užil Forssmannova objevu jako první Otto Klein, německý internista, který pracoval na interní klinice Karloferdinandovy univerzity v Praze, pod vedením prof. Nonnenbrucha. V letech 1929–1930 katetrizoval pravé srdce a změřil minutový srdeční výdej podle Fickova principu u jedenácti nemocných (4). Později se stala pravostranná katetrizace rutinní diagnostickou metodou pro měření krevního tlaku v plicním řečišti a pro stanovení minutového objemu srdečního. Normální systolický tlak v plicnici u ležících osob je v rozmezí 15–18 mmHg, diastolický tlak v rozmezí 6–10 mmHg, střední hodnota je mezi 12–16 mmHg (při nulovém referenčním bodu 5 cm pod druhým kostochondrálním spojením (5, 6).

Plicní hypertenze je definována středním tlakem v plicnici > 20 mmHg. Normální střední tlak v plicních žilách je 14,0 ± 3,3 mmHg a výsledný fyziologický arteriovenózní tlakový rozdíl umožňuje plynulý průtok srdečního výdeje plicním cévním řečištěm. Normální odpor v plicním cévním řečišti je asi 10–20krát nižší než odpor ve velkém oběhu (7, 8). Cévní odpor je obecně kvantifikován, analogicky jako Ohmův zákon, jako poměr tlakového rozdílu (v mmHg) ke střednímu průtoku (v litrech/min). Tento poměr je obecně násoben hodnotou 79,9 (nebo 80 pro zjednodušení) k vyjádření výsledku dynech · s · cm–5. Přepočet na metrické jednoty někdy není nutný a odpor může být vyjádřen v jednotkách mmHg/l/min, které jsou nazývány hybridními jednotkami nebo v literatuře častěji jako Woodovy jednotky, pojmenované podle Paula Hamiltona Wooda.

V roce 1891 Ernst von Romberg použil termín „Über Sklerose der Lungen Arterie“ (skleróza plicních arterií) k popisu abnormality plicního řečiště, pro které neměl vysvětlení (9). V roce 1901 Abel Ayerza z Argentiny použil termín„cardiacos negros“ u pacientů s plicní hypertenzí a pravostranným srdečním selháním. Kolegové nazvali tento stav jako „Ayerzeovo onemocnění“, věřili, že se jedná o syfilitické postižení plicního řečiště. Tato hypotéza přetrvávala až do čtyřicátých let 20. století, kdy Oscar Brener zhodnotil 100 případů plicní hypertenze z Massachusettské nemocnice. Zkoumal histopatologické postižení a vyloučil syfilitickou etiologii. Teprve v roce 1951 David Dresdale s kolegy popsal hypertenzní vaskulopatii plicní cirkulace. V případě nejasné příčiny plicní hypertenze použil termín primární plicní hypertenze. Tam, kde bylo možné zjistit etiologii vysokých tlaků v plicnici, byla plicní hypertenze nazývána sekundární (10). V roce 1970 Wagenvoort a Wagenvoort popsali vaskulární postižení – plexogenní pulmonální arteriopatii (11). Koncem šedesátých a začátkem sedmdesátých let 20. století proběhla epidemie plicní arteriální hypertenze v Rakousku, Švýcarsku a bývalém západním Německu v souvislosti s užíváním anorektik. Na základě této skutečnosti a s ohledem na nové poznatky vytvořila Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 1973 pracovní skupinu, která sestavila první klasifikaci plicní hypertenze (12). V roce1981 zorganizoval Národní institut zdraví (NIH) v USA multicentrický prospektivní registr primární plicní hypertenze. Do tohoto registru bylo zařazeno celkem 187 pacientů z 32 center v období 1981–1985. Tato studie prokázala, že průměrný věk nemocných v době stanovení diagnózy byl 36,4 let, více byly postiženy ženy než muži v poměru 1,7 : 1 s mediánem přežívání 2,8 roků od stanovení diagnózy (13).

Tab. 1 Klasifikace plicní hypertenze

PAH – plicní arteriální hypertenze, PVOD – plicní venookluzivní onemocnění, PH – plicní hypertenze, PCH – plicní kapilární hemangiomatóza

V roce 1998 proběhlo ve francouzském městě Evian 2. světové sympozium týkající se problematiky plicní hypertenze, které klasifikovalo plicní hypertenzi na primární nebo sekundární (14). Následovala sympozia WHO v Dana Point v roce 2008, Nice v 2013, 2015 a 2024 v Barceloně. Poslední doporučení evropské kardiologické společnosti je z roku 2022, které definuje a klasifikuje plicní hypertenzi do pěti skupin: plicní arteriální hypertenzi, plicní hypertenzi při onemocnění levého srdce, plicní hypertenzi při onemocnění plicního parenchymu/hypoxická plicní hypertenze, chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi a plicní hypertenzi z jiných příčin, tzv. Multifaktoriální (15, 16) (tab. 1).

Plicní hypertenzi lze přesně třídit dle výsledků hemodynamického vyšetření. Při pravostranné katetrizaci lze změřit současně tlak v plicnici a v zaklíněné plicnici a stanovit minutový objem srdeční. Důležitým parametrem pro posouzení typu plicní hypertenze je tzv. transpulmonalní gradient, tj. rozdíl středního tlaku v plicnici a středního tlaku v zaklínění. Jeho normální hodnota je do 10 mmHg. Plicní arteriální rezistence je podílem transpulmonalního gradientu a minutového výdeje srdečního.

Podle výsledků hemodynamického vyšetření lze plicní hypertenzi dělit podrobněji na:

• prekapilární, způsobenou zvýšením plicní cévní rezistence (tj. je zvýšen transpulmonální gradient a tlak v zaklínění je normální)
• postkapilární (isolovaná), vyvolanou přenesením zvýšených tlaků z levé síně nebo z levé komory zpět do plic (tj. transpulmonalní gradient je normální a tlak v zaklínění je zvýšený)
• kombinovaná postkapilární plicní hypertenze, která je charakterizována jak zvýšením tlaku v zaklínění, tak i zvýšením plicní cévní rezistence (tj. transpulmonalní gradient i tlak v zaklínění jsou zvýšené)

Existuje také hyperkinetická plicní hypertenze při vysokém průtoku krve plicemi u vrozených vad srdečních s levo-pravým zkratem, anemii nebo tyreotoxikóze. Hodnota tlaku v plicnici nebývá u této jednotky vysoká. Výjimkou jsou stavy, kde již dojde k ireverzibilnímu poškození cévního řečiště s plexiformními lézemi a vysokou plicní vaskulární rezistencí (Eisenmengerův syndrom).

EPIDEMIOLOGIE PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A PLICNÍ HYPERTENZE U SRDEČNÍHO SELHÁNÍ, RIZIKOVÉ FAKTORY

V posledních letech je plicní arteriální hypertenze diagnostikována u pacientů o průměrném věku 50–65 let a více jsou postiženy ženy. Dle evropských národních registrů se pohybuje incidence od 1 do 3,3 případů na 1 milion obyvatel za rok s prevalencí 5,9 až 25 případů. Z největšího současného registru ze Spojených států amerických vyplývá, že idiopatická forma představuje 46,2 % z celkového počtu pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Další formou je asociovaná plicní arteriální hypertenze. Systémové onemocnění pojiva zaujímá téměř 50 % z asociované plicní arteriální hypertenze (17). U systémové sklerodermie se incidence plicní arteriální hypertenze pohybuje od 7 do 20 %, nejčastěji u varianty CREST (kalcinóza, Raynaudův fenomén, ezofageální dysmotilita, sklerodaktylie). U nemocných s plicní arteriální hypertenzí, která se vyskytuje se systémovým onemocněním pojivové tkáně, je osud pacientů nejzávažnější. Je to pravděpodobně dáno několika faktory. Jednak pozdní diagnostikou onemocnění, kdy jsou v popředí obtíže vycházející z postižení jiných tkání. Choroba je tak zjištěn v době pokročilé remodelace plicních cév a pravé komory srdeční. Ve většině případů jsou nemocní diagnostikováni v třídě NYHA III.–IV. stupně. Pokud myslíme na asociovanou plicní arteriální hypertenzi u systémových onemocnění pojiva a provádíme screening, můžeme zachytit časnější fázi plicní hypertenze. Tehdy mají pacienti obtíže odpovídající II.–III. třídě NYHA. Z amerického Reveal je naprosto zřejmé, že nemocní se systémovou sklerodermií mají daleko horší prognózu než pacienti s jiným systémovým onemocněním (graf 1).

Rizikové faktory asociované plicní arteriální hypertenze při onemocnění pojiva jsou uvedeny v grafu 2 (18).

U nemocných se systémovým onemocnění pojivové tkáně (zejména u pacientu se systémovou sklerodermií) je doporučováno pravidelné echokardiografické vyšetření jednou ročně bez ohledu na symptomy. Rizikovou skupinou jsou nemocní, kteří mají hodnotu Pap mezi 21–24 mmHg. Probíhají pilotní práce s otázkou časné detekce plicní hypertenze pomocí zátěžové pravostranné katetrizace s cílem zahájit terapii v časnějších fázích onemocnění, a tak zabránit remodelačním změnám plicních cév a srdce.

Porto-pulmonální syndrom provázený plicní arteriální hypertenzí nalézáme u 1–2 % pacientů s jaterní cirhózou a u až 8 % pacientů indikovaných k transplantaci jater. Samotná jaterní cirhóza bez významné portální hypertenze zřejmě k rozvoji plicní arteriální hypertenze nevede. Bez ovlivnění tlaků v plicní cirkulaci pomoc moderní farmakoterapie terapie je pětiletá mortalita na úrovni 86 %.

Plicní arteriální hypertenze se vyskytuje také u 0,1až 0,5 % pacientů s infekcí HIV, což představuje 6–12krát vyšší výskyt oproti běžné populaci (19).

Výskyt chronického srdečního selhání se podle Evropské kardiologické společnosti vyskytuje u 2–4 % populace. Doposud není jasné, u kterých nemocných s chronickým srdečním selháním se plicní hypertenze vyvine a u kterých nikoliv. Existují však data u velmi pokročilého chronického srdečního selhání – kandidátů transplantace srdce. Autoři zde rozdělili pacienty na skupiny bez plicní hypertenze s lehkou, se středně závažnou a velmi závažnou plicní hypertenzí. Tyto skupiny se však nelišily stupněm dysfunkce levé komory srdeční, NYHA klasifikací I–IV, věkem ani etiologii selhání (20).

SOUČASNÁ TERAPIE PAH

V terapii PAH došlo v posledních 30 letech k výraznému pokroku. V osmdesátých letech 20. století bylo ve snaze o ovlivnění PAH testováno mnoho vazodilatátorů. Ukázalo se, že účinku dosahují pouze vysoké dávky blokátorů kalciových kanálů (CCB) a že z léčby profitoval pouze malý počet pacientů. Byli to nemocní – respondéři, u kterých byla prokázána plicní vazoreaktivita při akutním testování. Antikoagulační léčba byla doporučována na základě retrospektivního sledování. Hlavním pilířem léčby se v devadesátých letech 20. století stal prostacyklin. Ve stejném období byly prezentovány nekontrolované studie s atriální septostomií a transplantací plic. V současné době existují nová farmaka – antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fostodiesterázy 5, stimulátory solubilní guanylátcyklazy, sotatercept, kterými můžeme ovlivnit nejen symptomy PAH, ale také prognózu těchto závažně nemocných pacientů.

Akutní test plicní vazoreaktivity

Nemocní s PAH, kteří mají akutní test plicní vazoreaktivity pozitivní, profitují z léčby CCB. V minulosti byla podávána různá vazodilatancia ke zjištění plicní vazoreaktivity, byly používány různé definice k určení pozitivity testu. V současnosti je pozitivita testu definována poklesem středního tlaku v plicnici (mPAP) ≥ 10 mmHg či pokles mPAP < 40 mmHg se vzestupem či nezměněnou hodnotou minutového srdečného výdeje. V roce 1992 byla prezentována práce s akutním testováním plicní vazoreaktivity u 64 pacientů s IPAH, kterým byly podávány CCB. Pozitivní test byl hodnocen při pokles mPAP a plicní vaskulární rezistence (PVR) o 20 %. Respondéři byli následně léčeni vysokými dávkami CCB. Tato skupina měla 94 % přežívání po 5 letech. Nicméně akutní testování s CCB může vést ke zhoršení klinického a hemodynamického stavu u pacienta, který není respondér, hlavně v důsledku dlouhého poločasu eliminace CCB (21). Po několika závažných komplikacích při testování PH pomocí CCB byl další vývoj zaměřen na podávání krátko působících vazodilatátorů. V roce 1993 byl u 44 nemocných s IPAH akutní test prováděn pomocí i.v. epoprostenolu. Zahajovací dávka byla 1 ng/kg/min, další zvyšování dávky bylo o 1–2 ng/kg/min každých 5–15 min do maximální dávky 12 ng/kg/min. Pokles plicní vaskulární rezistence o 30 % a pokles mPAP o 10 % byl hodnocen jako pozitivní. Tyto nemocní (13 z 44 pacientů, 30 %) byli dále léčeni dlouhodobě CCB (22). Adenosin způsobuje koronární vazodilataci, pokles systémové vaskulární rezistence (SVR), relaxaci malých svalových buněk včetně plicních arterií. Schrader s kolektivem podával při akutním testování i.v. adenosin v dávce 50 µg/kg/min a po 2 minutách zvyšoval dávku o 50 µg/kg/min do maximální dávky 500 µg/kg/min. Následně byla plicní reaktivita testována nifedipinem. Tam kde nebyla zjištěna reaktivita po podání i.v. adenosinu, nebyla také přítomna po podání nifedipinu (23).

Graf 1 Osud nemocných s plicní arteriální hypertenzí PAH asociovanou se sklerodermií (SSc) a plicní arteriální hypertenzí asociovanou s jiným postižením pojiva než sklerodermie (Non-SSc-CTD) (8)
Survival – přežití
Survival Estimate – odhad přežití Number at risk – počet rizik
Time from Entrollment (Months) – čas od zařazení (měsíce)

Vzhledem k tomu, že podávání epoprostenolu a adenosinu vede k poklesu SVR a systémové hypotenzi, hledala se selektivnější vazodilatancia plicního řečiště. V roce 1998 byla prezentována práce u 33 pacientů s IPAH, kterým byl podáván NO (10 ppm). Pozitivní test byl hodnocen poklesem mPAP a PVR o 20 %. Deset nemocných mělo pozitivní test, následně devíti pacientům byl podán akutně CCB bez komplikací. U nemocných, kde nebyla prokázána vazoreaktivita po podání NO, nebyl pozitivní test ani po podání CCB (24).

Při akutním podávání byl také studován inhalační iloprost, kyslík, i.v. epoprostenol a i.v. iloprost. Epoprostenol a i.v. iloprost měl podobné hemodynamické výsledky. Inhalačním iloprostem byla potvrzena selektivita účinku na plicní řečiště, došlo k poklesu PVR a PAP bez poklesu SVR (25). Tato studie prokázala, že inhalační iloprost, stejně jako i.v. podávání epoprostenolu a inhalace NO, je tak nyní schválen v nových doporučených postupech z roku 2022.

Blokátory kalciových kanálů

V roce 1992 byly prezentovány výsledky prospektivní, nerandomizované studie s vysokými dávkami CCB u pacientů s IPAH. Přežívání po 1, 3 a 5 letech bylo u respondérů 94 %, 94 % a 94 % zatímco u non-respondérů bylo 68 %, 47 % a 38 %. Nebyly nikdy provedeny randomizované klinické studie s CCB pro IPAH. Nejčastěji je podáván nifedipin a diltiazem ve vysokých dávkách (nifedipin 120–240 mg/den, diltiazem dávka 240–720 mg/den). Hlavní limitací je systémová hypotenze, perimaleolární otoky dolních končetin a u nifedipinu bradykardie. Pouze 10 % nemocných s IPAH jsou respondéři, a tak mohou být léčeni CCB (26).

Antikoagulační terapie

U nemocných s PAH byl potvrzen prokoagulační stav a nález trombózy in situ. Doporučuje se antikoagulační léčba s hodnotami INR 1,5–2,5. Kontraverzní je antikoagulační terapie u nemocných se systémovým onemocněním a vrozenými srdečními vadami (VVS). U sklerodermie je zvýšené riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, u VVS hrozí hemoptýza (27). V randomizovaných studiích byla antikoagulační léčba podávána u 51–86 % pacientů, kteří byli zařazení do studie. Nejvíce u nemocných s IPAH ve stadiu NYHA III.–IV. stupeň, nejméně u pacientů se sklerodermií.

Graf 2 Rizikové faktory PAH asociované se systémovým onemocněním a sklerodermií (8)
FC – funkční klasifikace, SBP – systémový systolický tlak, HR – srdeční frekvence, 6MWT – šestiminutový test chůze, BNP – natriuretický peptid B, DLCO – difuzní kapacita oxid uhelnatý, mRAP – střední tlak v pravé síni, PVR – plicní vaskulární rezistence, ILD – intersticiální postižení plic, GFR – glomerulární filtrace ledvin

Diuretika

Jsou indikována u manifestního pravostranného srdečního selhání. V registrech nových randomizovaných studií jsou podávána u 49–70 % nemocných. Není doporučena dávka ani diuretická skupina. Jedná se o léčbu symptomatickou.

Balónková atriální septostomie

Vede k okamžitému poklesu tlaku v pravé síni, zvýšení minutového výdeje a krátkodobému zlepšení tolerance zátěže. Balónková septostomie se v současné době považuje za metodu paliativní či k překonání časového intervalu do transplantace plic (28). Vzhledem k tomu, že výkon je provázen mortalitou okolo 16 % a roční přežívání je menší než 40 %, ve vyspělých zemích se od tohoto výkonu již opouští.

Transplantace plic

První kombinovaná transplantace srdce a plic byla provedena u pacienta s IPAH. Výsledky tohoto náročného postupu však nejsou povzbuzující. Proto bývají v současnosti indikováni pouze pacienti s dysfunkcí pravé komory srdeční. Jinak je v popředí indikace transplantace jedné plíce či obou plic (preference obou plic). Pětiletá mortalita je 50% (29).

Syntetický prostacyklin a jeho analoga Prostacyklin je endogenní prostaglandin, který má kromě vazodilatačního účinku také cytoprotektivní vliv, snižuje adhezi leukocytů k cévní stěně, inhibuje agregaci destiček, snižuje tvorbu a sekreci endotelinu a vede k inhibici migrace a proliferace buněk. Kontinuální aplikace intravenózního epoprostenolu (syntetický prostacyklin, Flolan) prokázala zlepšení hemodynamiky, tolerance zátěže a zlepšené přežívání u nemocných s velmi závažnou PH ve stadiu NYHA III–IV, kteří neodpovídali na konzervativní terapii. Další sledování nemocných ukázalo pětileté přežívání v 65 %. Tento výsledek je lepší než u transplantace plíce, kde se pohybuje kolem 50 % (30).

Efekt i.v. epoprostenolu byl potvrzen třemi nezaslepenými kontrolovanými studiemi u nemocných s IPAH a PAH se sklerodermii. Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu prostacyklinu (3–5 min) je nutná trvalá kontinuální intravenózní terapie, která může mít řadu komplikací. Patří mezi ně lokální celulitida, vznik septikemie, artralgie, pokles systémového tlaku a v neposlední řadě i tachyfylaxe. Proto již existují alternativní formy podávání, využívající stabilních analogů prostacyklinu.

Treprostinil je stabilní analog prostacyklinu s biologickým poločasem okolo 3 hodin. Hypotéza, že účinek treprostinilu je podobný jako i.v. podávání epoprostenolu, byla potvrzena při akutním hemodynamickém testování. V období od 11/1998 do 10/1999 v 24 centech v Severní Americe a 16 centech v Evropě, Austrálii a Izraeli. Do této studie bylo zařazeno 469 pacientů s vysokou hodnotou plicní rezistence na podkladě PAH. Výsledky prokázaly zvýšení tolerance zátěže, zlepšení symptomů a příznivé ovlivnění hemodynamiky (31). Hlavní nežádoucí reakcí je lokální bolestivost v místě subkutánní aplikace prvních 5–7 dnů od zahájení infuze.

Beraprost sodný je první chemicky stabilní orální analog prostacyklinu. Vstřebává se velmi rychle, za 30 min se objevuje peak koncentrace, biologický poločas je 35–40 min. Beraprost je v Japonsku podáván nemocným s PAH od roku 1995. Výsledky retrospektivní studie nemocných s IPAH, kteří byli sledováni po dobu 3 let, prokázaly zlepšení přežívání nemocných (32).

Iloprost je chemicky stabilní analog prostacyklinu, aplikovatelný intarvenózně či aerosolem, tedy inhalační cestou. Biologický poločas je 20–2 min. Akutní inhalace iloprostu u nemocných s IPAH má větší vazodilatační efekt na plicní řečiště než inhalační NO. Podává se 6–9krát denně. Prezentována byla mezinárodní multicentrická studie, kde bylo zařazeno 203 pacientu s PAH. Studie prokázala zlepšení tolerance zátěže, zmírnění symptomů a u nemocných s IPAH k poklesu PAR a zlepšení tolerance zátěže (33).

Selexipag je novým nadějným preparátem, je perorálním agonistou prostacyklinového receptoru. Jeho účinnost a bezpečnost u pacientů s plicní arteriální hypertenzí byla hodnocena multicentrickou studií GRIPHON, která hodnotila vliv selexipagu na kombinovaný cíl morbidit/mortalit u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Do tohoto sledování bylo zařazeno 1156 pacientů, kteří randomizováno k terapii selexipagu v eskalovaném dávkovacím schématu (n = 582) a placebu (n = 574). Je nutné však podotknout, že 20 % zařazených pacientů nemělo žádnou specifickou léčbu plicní arteriální hypertenze, 47 % bylo léčeno monoterapií a 33 % mělo kombinační léčbu plicní arteriální hypertenze. Průměrná délka sledování byla téměř 4,5 roku. Studie GRIPHON prokázala příznivý efekt selexipagu v porovnání s placebem v redukci relativního rizika kombinovaného primárního endpointu o 39 % (HR = 0,61; p < 0,0001) při zachování příznivého bezpečnostního profilu (34). Jako nežádoucí účinky, které se vyskytovaly v 3 %, se nejčastěji objevovaly bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti čelistí, končetin, flush, bolesti kloubů.

Blokátory endotelinových receptorů

Endotelin-1 je produkován endoteliálními buňkami a je považován za nejsilnější endogenní vazokonstriktor. Faktory, které stimulují uvolňování endotelinu 1, jsou mnohočetné: pulzatilní stres, pH, hypoxie, angiotensin II, trombin, cytokiny a růstový faktor. Endotelin působí prostřednictvím receptorů ET-1 (na oba pod receptory ETA a ETB), které byly nalezeny téměř ve všech buňkách, včetně malých svalových buněk cévních. Je prokázáno, že zvýšené hladiny endotelinu-1 mají vztah k přítomnosti a stupni PH. Byly vyvinuty blokátory endotelinových receporů, z nichž nejznámější je bosentan.