Léčení osteoporózy ambulantním specialistou

ÚVOD

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu charakterizované snížením množství kostní hmoty a/nebo zhoršením její kvality v takovém rozsahu, že může dojít k nízkotraumatické zlomenině. Bezprostředně po zlomenině je riziko utrpět další nízkotraumatickou zlomeninu 4krát vyšší, v dalších 2 letech klesá, ale i po dalších 10 letech zůstává významně vyšší než u žen bez zlomeniny (1). Pod pojem primární osteoporóza patří idiopatická osteoporóza u mladých dospělých osob, involuční osteoporóza a postmenopauzální osteoporóza. Jako sekundární osteoporóza se označuje snížení pevnosti kostí a zvýšení rizika zlomenin navozené chronickými endokrinními, metabolickými, gastrointestinálními, renálními, hematologickými, neuromuskulárními, HIV, chronickými zánětlivými a geneticky podmíněnými chorobami, nebo medikací (např. glukokortikoidy a antihormonálními přípravky, hormony štítné žlázy, inhibitory protonové pumpy, některými antikoagulancii, antiepileptiky, antidepresivy, kličkovými diuretiky) (2).

ROZSAH PROBLÉMU

Incidence zlomenin se v české populaci zvyšuje. V roce 2019 utrpělo v České republice nízkotraumatickou frakturu 91 000 osob, zatímco v roce 2010 to bylo 72 000 zlomenin (3). Příčinami nárůstu počtu fraktur jsou stárnutí populace, zvyšující se počet pacientů se sekundární osteoporózou (např. diabetes mellitus), chybění prevence primární osteoporózy, nedostatečná sekundární prevence zlomenin (léčení osteoporózy u pacientů s již prodělanou frakturou) a nízký počet pacientů léčených pro osteoporózu. Pro osteoporózu bylo v České republice zatím léčeno jen 24 % žen a 12 % mužů (3) a léky dosud předepisovali specialisté. Delegovaná preskripce praktickým lékařem byla možná jen u perorálních aminobisfosfonátů. Podle Populačního programu časného záchytu osteoporózy podpořeného doporučenými postupy odborných společnosti a některými zdravotními pojišťovnami (4, 5) mají praktičtí lékaři a gynekologové každé 2 roky zajišťovat screening osteoporózy a kontrolní vyšetřeni u mužů a žen starších 50 let. Farmakoterapii osteoporózy mají zajišťovat u žen po menopauze a mužů ve věku ≥ 65 let, kteří nemají velmi vysoké riziko zlomenin, ale kteří podle anamnézy, klinického a laboratorního vyšetřeni a výsledku DXA (BMD v některém ze standardních míst skeletu ≤ 2,5 T-skóre) trpí primární (involuční nebo postmenopauzální) osteoporózou nebo již utrpěli nízkotraumatickou zlomeninu. V České republice trpí primární osteoporózou přibližně 300 000 žen a přes 20 000 mužů. Pro tuto skupinu pacientů hradí zdravotní pojišťovny léčbu perorálními aminobisfosfonáty (alendronát, M05BA04; risedronát, M05BA07; ibandronát, M05BA06), vápníkem a vitaminem D. Úlohou ambulantních specialistů je zajištění péče o pacienty se sekundární osteoporózou a o pacienty s primární osteoporózou a se současně velmi vysokým rizikem zlomenin (fraktury s nepřiměřeným úrazovým dějem v posledních 2 letech, ≥ 2 vertebrální zlomeniny s nepřiměřeným úrazovým dějem v anamnéze kdykoliv, zlomenina proximálního femuru, BMD T-skóre ≤ −3,5 (v kterékoliv měřené lokalitě), kortikoidy ≥ 5 mg/denně a déle než 3 měsíce, rychlý, signifikantní pokles BMD při léčbě kortikoidy a podezření na sekundární příčinu osteoporózy).

PRIMÁRNÍ OSTEOPORÓZA S VELMI VYSOKÝM RIZIKEM ZLOMENIN

Pacienty s primární osteoporózou, kteří mají velmi vysoké riziko zlomenin nebo u nichž selhala léčba perorálními aminobisfosfonáty (> jedna zlomenina nebo nová zlomenina a pokles BMD > kritická diference měření (LSC) nebo změna biomarkeru osteoresorpce < LSC), doporučují praktičtí lékaři do péče ambulantních specialistů. K preskripci perorálních aminobisfosfonátů, parenterálně podávaných antiosteoresorpčních léčebných přípravků (ibandronát, M05BA06; kyselina zoledronová, M05BA08; denosumab, M05BX04) a osteoanabolického romosozumabu (M05BX06) a teriparatidu (H05AA02) jsou kromě gynekologů a osteologů oprávněni také další ambulantní specialisté, ale zájmem internisty, endokrinologa a revmatologa je zejména sekundární osteoporóza. Preskripce antiosteoporotických léků ortopedem je předpokladem včasné léčby pacientů s osteoporózou před artroplastikou (6) a také úspěšnosti koordinátorem řízeného programu aktivního vyhledávání a léčení pacientů po nízkotraumatické zlomenině (Fracture Liaison Service) (7).

U pacientů s primární osteoporózou, s velmi vysokým rizikem zlomenin a s významně zvýšenou osteoklastickou osteoresorpcí, je potřebná dlouhodobá antiosteoresorpční nebo osteoanabolická léčba. Na osteoanabolickou léčbu (romosozumab po dobu 1 roku, teriparatid 2 roky) má navázat podávání kyseliny zoledronové (jednou za rok) nebo denosumabu (každých 6 měsíců), případně alendronátu, risedronátu nebo ibandronátu (8).

Kyselina zoledronová, denosumab, romosozumab i teriparatid jsou hrazeny u postmenopauzálních žen s osteoporózou, pokud prodělaly alespoň jednu zlomeninu a mají v bederní páteři, v proximálním femuru nebo v distálním předloktí (pokud nelze měřit jiné místo skeletu) prokázanou pomocí DXA hodnotu BMD ≤ 2,5 T-skóre. U mužů je za podobných podmínek hrazena léčba kyselinou zoledronovou a denosumabem, teriparatid jen pokud selhala předchozí minimálně 2 roky trvající antiresorpční léčba a pokud jsou prokázány zlomeniny nejméně dvou obratlů. U žen a mužů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou, léčených denní dávkou odpovídající 5 mg nebo více prednisonu po dobu nejméně 6 měsíců, je při hodnotách BMD ≤ 2,5 T-skóre hrazen teriparatid.

Při volbě antiosteoporotického léku je třeba individuálně zvažovat, zda lze mechanismus působení léku využít při typu osteoporózy, kterým trpí pacient a jaké důsledky má vysazení daného léku. Významná je informace o účinnosti léku, o bezpečnosti pro kosti a další tkáně při dlouhodobém podávání léku, o ochotě pacienta užívat lék doporučeným postupem po řadu let (compliance a perzistence), ale také o nákladech na léčbu.

Účinnost

Od antiosteoporotické léčby lze podle metaanalýz (9–11) očekávat významné snížení rizika zlomenin obratlů (obr. 1). Kyselina zoledronová, denosumab, romosozumab a teriparatid snižují riziko zlomenin obratlů o zhruba 70 %. Riziko neobratlových zlomenin, které tvoří 80 % všech zlomenin v populaci, snižují antiresorpční léky (kromě ibandronátu) až o 20 %, poněkud lepší efekt má osteoanabolická léčba. Riziko zlomeniny kyčle snižují všechny antiosteoporotické léky, ale i vápník s vitaminem D (obr. 1). Pro plný účinek léčby teriparatidem na snížení rizika zlomeniny kyčle je po vysazení teriparatidu nezbytné pokračování antiosteoresorpčním lékem.

Adherence

Potřebný účinek léků lze očekávat jen, pokud je dostatečná adherence k léčbě (compliance a perzistence). Po 2 letech od zahájení léčby pokračuje s antiosteoresorpční léčbě perorálními i parenterálně podávanými antiosteoresorpčními léky méně než polovina pacientů (12). Nízká compliance (< 80 %) byla spojena se 17% zvýšením četnosti zlomenin a 37% zvýšením rizika hospitalizace (13). Nedostatečná adherence k léčbě představuje zbytečné vynaložení prostředků na diagnostiku a léčbu. Adherence záleží na preferencích pacienta (snášenlivost léku, způsob užívání léku). Proto má být pacient před zahájením léčby seznámen s rizikem zlomenin a možných nežádoucích účinků léku. Zejména před zahájením léčby kyselinou zoledronovou je třeba pacientovi vysvětlit možné příznaky reakce akutní fáze v několika dalších dnech po infuzi léku a zajistit prevenci obtíží. Pacienti mají být také v ambulanci specialisty informováni o pravděpodobnosti, prevenci a důsledcích osteoporózy a zlomenin, o doporučeném příjmu vápníku a vitaminu D, o rizikových faktorech pádů, o nežádoucích účincích kouření a alkoholu na kost a o významu fyzické aktivity pro prevenci pádů a fraktur.

Obr. 1 Účinnost farmakologické léčby na snížení rizika zlomenin u žen s postmenopauzální osteoporózou (podle 9)

Ca+D – kalcium a vitamin D, HRT – hormonální menopauzální léčba, ALN – alendronát, RIS – risedronát, IBA – ibandronát, ZOL – kyselina zoledronová, DENO – denosumab, ROMO – romosozumab, TPTD – teriparatid 

Bezpečnost

Bezpečnost všech antiosteoporotických léků je ověřena v klinických a postmarketingových studiích. Aminobisfosfonáty jsou mj. kontraindikovány při eGFR < 0,6 ml/s/1,73 m2. Vzácně zjišťované, ale závažné je zvýšení rizika atypických zlomenin a osteonekrózy čelisti zejména při podávání kyseliny zoledronové a denosumabu (tab. 1). Vysazení léku může být spojeno se zrychlením úbytku kostní hmoty. Zejména užití denosumabu je třeba opatrně zvažovat, protože případné vysazení léku i jen na 6 měsíců navozuje rychlou ztrátu BMD a může významně zvýšit riziko zlomenin obratlů (14). Toto riziko lze aminobisfosfonáty poněkud snížit, ale účinněji pouze podáním kyseliny zoledronové (15). Při léčení teriparatidem je třeba kontrolovat kalcemii. Pro léčení romosozumabem je podle SPC kontraindikací zejména anamnéza akutního infarktu myokardu a iktu. Žádná antiosteoporotická léčba nemá být zahajována, pokud je hypokalcemie a deficience vitaminu D.

Náklady

Osteoporóza je onemocněním masového výskytu, a je proto nutné zvažovat náklady na její léčbu také u ambulantního specialisty. Zatímco jsou rozdíly v nákladech na roční léčbu kyselinou zoledronovou (3525 Kč) srovnatelné s náklady na léčení perorálními aminobisfosfonáty, náklady na roční léčbu denosumabem jsou více než dvojnásobné (8000 Kč). Náklady na doporučenou dobu léčení romosozumabem (~ 150 000 Kč) a teriparatidem (~ 84 000 Kč) jsou několikanásobně vyšší.

LÉČENÍ ZÁKLADNÍHO ONEMOCNĚNÍ NAVOZUJÍCÍHO SEKUNDÁRNÍ OSTEOPORÓZU

Druhou skupinou, jejíž péči má na doporučení praktického lékaře nebo gynekologa zajišťovat ambulantní specialista, jsou pacienti se sekundární osteoporózou (obr. 2). Sekundární příčiny osteoporózy je třeba hledat zejména u pacientů s nízkou hodnotou BMD a u pacientů se zlomeninami, ale bez tradičně uváděných rizikových faktorů zlomenin. Sekundární osteoporózou trpí v České republice kolem 130 000 žen a 90 000 mužů.

Tab. 1 Nežádoucí účinky aminobisfosfonátů (AminoBP) a denosumabu (DMAb) (upraveno podle 28, 29)

Obr. 2 Po dosažení vrcholové kostní hmoty může nadměrný pokles kostní hmoty v důsledku stárnutí navodit involuční osteoporózu (1). Tento pokles může být u žen v prvních 10 letech po menopauze významně zrychlen a vyústit v postmenopauzální osteoporózu (2), ale v kterémkoliv věku u žen i mužů může být také navozen některými onemocněními nebo medikací a vyústit v sekundární osteoporózu (3). K poklesu kostní hmoty dochází také při jiných kostních onemocněních (3). Péči o pacienty s primární osteoporózou zajišťují praktičtí lékaři (PL) a gynekologové (GYN), ostatní kostní onemocnění léčí ambulantní specialisté.

Již při vstupním vyšetření osteoporózy v ambulanci praktického lékaře a gynekologa má být diferenciální diagnózou sekundárních příčin osteoporózy zajištěno doporučení další péče u ambulantního specialisty, v jehož gesci je léčení základního onemocnění, kterým je u pacienta sekundární osteoporózy navozena. Účinné kauzální léčení základního onemocnění ambulantním specialistou může postačovat k zastavení úbytku kostní hmoty a ke snížení rizika zlomenin. U pacientů se sekundární osteoporózou tedy není prioritním opatřením farmakoterapie osteoporózy, ale včasná léčba základního onemocnění, která může zpomalit pokles BMD a zhoršování kvality kosti a snížit riziko nízkotraumatických zlomenin. Při stavech navozujících sekundární osteoporózu by proto mělo být preferováno léčení základního onemocnění nebo úprava medikace. Důvodem je jednak nákladnost léčby denosumabem, romosozumabem a teriparatidem, jednak vysoký počet osob se sekundární osteoporózou. Hlavním argumentem je ale klinická zkušenost, že při účinné léčbě základního onemocnění nebo úpravě medikace se zlepšuje stav kostní hmoty. Příkladem jsou klinická data z období před zavedením biologické léčby revmatoidní artritidy, kdy pacienti ztráceli každý rok až 5 % kostní hmoty, relativní riziko zlomeniny obratle bylo ve srovnání se zdravou populací zvýšeno 2,4krát a zlomeniny v oblasti kyčle 2krát (16). Dnes užívané biologické léky revmatoidní artritidy tlumí zánět, snižují osteoklastickou osteoresorpci a brání poklesu BMD v bederní páteři a v proximálním femuru (17) a významně snižují potřebu podávat glukokortikoidy. Glukokortikoidy, které se k tlumení zánětu užívají až u 50 % pacientů s revmatoidní artritidou, nemají být podávány déle než 6 měsíců (18). Aminobisfosfonáty nebo denosumab sice u pacientů s revmatoidní artritidou a sekundární osteoporózou zpomalují úbytek kostní hmoty, ale nemají protizánětlivé účinky. Při léčbě ankylozující spondylitidy je s útlumem zánětu biologickými léky asociováno zpomalení poklesu BMD. Nemusí tomu však odpovídat ústup tvorby syndesmofytů (19). Při zánětlivých střevních onemocněních je biologická léčba účinným opatřením ke snížení závažnosti osteoporózy (20). Glukokortikoidy naproti tomu navozují úbytek a zhoršování kvality kosti a zvyšují riziko fraktur. Při hypertyreóze je základním opatřením k prevenci sekundární osteoporózy převedení pacientů do eutyreózy (21). Osteoporóza nebo nízkotraumatická zlomenina u pacientů s primární hyperparatyreózou jsou jednou z indikací pro paratyreoidektomii, která upravuje homeostázu vápníku a navodí zvýšení BMD osového i periferního skeletu. Při nemožnosti provést paratyreoidektomii lze příznivě stav kostní hmoty ovlivnit antiresorpčními léky (22). Při sekundární osteoporóze navozené sekundární hyperparatyreózou při deficienci vitaminu D je léčba vitaminem D kauzálním opatřením. Při sekundární osteoporóze navozené hyperkortizolismem může být kostní ztráta do značné míry reverzibilní po vysazení kortikoidů nebo po úspěšné chirurgické léčbě Cushingovy nemoci (23). Hormonální léčba je preventivním opatřením při osteoporóze navozené nedostatečnou produkcí estrogenů u premenopauzálních žen, u žen po předčasné menopauze, u žen v prvních letech po fyziologické menopauze (24). Při sekundární osteoporóze asociované s diabetes mellitus je ověřeným opatřením léčení základního onemocnění metforminem (25). Péči o pacienty s renální kostní nemocí (CKD-MBD), kteří jsou ohroženou nízkotraumatickými zlomeninami, může podpořit spolupráce osteologa s nefrologickým pracovištěm (26).

Antiosteoporotické léky při léčení sekundární osteoporózy

Pokud při zavedené kauzální léčbě základního onemocnění navozujícího sekundární osteoporózu pokračuje významný pokles BMD a je nová zlomenina, je volbou antiosteoporotická léčba, jejíž volba má reflektovat příčinu zhoršování stavu kostní hmoty pacienta. Při prokázané vystupňované osteoresorpci (typicky při chronickém zánětlivém onemocnění) jsou vhodné antiresorpční léčebné přípravky, ať už perorální aminobisfosfonáty, kyselina zoledronová nebo denosumab. Pokud je utlumená novotvorba kosti, např. při glukokortikoidy indukované osteoporóze, je lékem první volby teriparatid nebo romosozumab. Při diabetes mellitus, kde je klíčovou příčinou zvýšeného rizika zlomenin zhoršení, umožňuje teriparatid úpravu kvality kostní hmoty tím, že zvyšuje remodelaci i novotvorbu kosti (25).

ZÁVĚR

Neexistuje žádné doporučení léčby osteoporózy, které by bylo platné pro všechny pacienty. V praxi zdaleka ne všichni pacienti odpovídají na pokračující pravidelné užívání téhož léku stejnou změnou množství a kvality kostní hmoty. Antiosteoporotické léky riziko zlomenin jen snižují (obr. 3), žádný z nich ho nemůže zcela eliminovat. Protože klinická problematika osteoporózy souvisí nejen se zhoršováním stavu kostní hmoty s věkem, ale také se sarkopenií a se syndromem frailty, závisí riziko zlomenin i při účinné léčbě osteoporózy na fyzické aktivitě pacienta a na riziku pádů.

Ambulantní specialisté by měli podle populačního programu časného záchytu osteoporózy zajišťovat péči o více než 200 000 pacientů, kteří mohou být doporučeni praktickými lékaři pro velmi vysoké riziko zlomenin, pro selhání léčby primární osteoporózy nebo pro suspektní nebo prokázanou nebo sekundární osteoporózu. Gynekologové mají oprávnění pro preskripci všech antiosteoporotických léků a mohou zajišťovat další péči jak pro pacienty s velmi vysokým rizikem zlomenin, tak i pro pacienty se selháním léčby perorálními aminobisfosfonáty ze své praxe i z ambulancí praktických lékařů. Pacienty se sekundární osteoporózou nebo jiným kostním onemocněním by měli praktičtí lékaři a gynekologové doporučovat do péče toho ambulantního specialisty (internisty, endokrinologa, revmatologa, nebo ortopeda), v jehož gesci je léčení základního onemocnění. Léčení základního onemocnění specialistou pak účinně může bránit progresi sekundární osteoporózy. Všechny antiosteoporotické léky jen snižují riziko zlomenin a toto riziko stoupá s věkem i při účinné léčbě. Navíc účinnost léčby podstatně závisí na adherenci pacienta k léčbě. V praxi ukončuje do 2 let léčbu perorálními aminobisfosfonáty 80 % pacientů, léčbu denosumabem 60 % pacientů. Úspěšnost Populačního programu časného záchytu osteoporózy v České republice proto závisí nejen na zajištění dostatečného počtu denzitometrů a na zajištění úhrady léků, ale také na mezioborové spolupráci mezi praktickými lékaři a ambulantními specialisty, a zejména na motivaci pacientů k dlouhodobé léčbě.

Obr. 3 Při léčbě denosumabem stoupá riziko zlomenin pomaleji než u kontrolní skupiny (upraveno podle 27)