Adenokarcinóm kože vyrastajúci v kapilíciu – diagnostická dilema v bioptickej prax

Adenocarcinoma of the skin arising in the capillitium – a diagnostic dilemma in the biopsy practice

Bartoš V. Adenocarcinoma of the skin arising in the capillitium – a diagnostic dilemma in the biopsy practice Skin metastases affect 0.6–10.4% of patients with malignant oncological disease. Most of them are diagnosed in subjects with an already known primary cancer. When cutaneous metastasis is suspected, it is extremely important for pathologist to have relevant clinical information about the patient. This will help him to determine the origin of the tumor, but also to solve the possible dilemma, whether it is really a metastasis or a primary cutaneous adnexal carcinoma. A 78-year-old woman was found to have a skin tumor resected from the parietal area with a presumed clinical diagnosis of basal cell carcinoma. No other information was given in the Biopsy examination request form and referring surgeon could not provide any information on the patient either. Histology revealed adenocarcinoma arranged in tubular-trabecular growth pattern. It was immunohistochemically positive for cytokeratin 7, estrogen receptor, E-cadherin and GATA-3 a negative for cytokeratin 5/6, protein p63, progesteron receptor, mammaglobin, cytokeratin 20 and TTF-1. After additional consultation with several workplaces the pathologist found that the patient suffered from an advanced stage of breast cancer. So that was skin metastasis of mammary cancer. This work shows that cutaneous metastases are already a manifestation of an advanced stage of oncological disease, usually accompanied by metastatic involvement of other organs. This also demonstrates how the absence of clinical data about the patient makes the diagnostic process difficult for pathologist and vice versa, how adequate clinical information would greatly help him in biopsy diagnosis.

Keywords:

breast adenocarcinoma – cutaneous metastases – skin adnexal tumors

Autoři: V. Bartoš
Působiště autorů: Odborný garant: prof. MUDr. Lukáš Plank, CSc ; Martinské bioptické centrum, s. r. o., Martin
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2024; 104(5-6): 242-246
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Metastázy do kože postihujú 0,6–10,4 % pacientov s malígnym onkologickým ochorením. Väčšina z nich sa diagnostikuje u chorých s už známym primárnym origom. Pri podozrení na kožnú metastázu je pre patológa nesmierne dôležité poskytnutie relevantných klinických informácií o pacientovi. Tie mu pomôžu určiť pôvod nádoru, ale aj vyriešiť prípadnú dilemu, či ide skutočne o metastázu alebo o primárny karcinóm kožných adnex. V práci je opísaný prípad 78-ročnej ženy, ktorá mala exstirpovaný nádor kože z parietálnej oblasti hlavy s predpokladanou klinickou diagnózou bazocelulárny karcinóm. V Sprievodnom liste k zásielke bioptického materiálu neboli uvedené žiadne iné údaje a ani odosielajúci chirurg nevedel poskytnúť bližšie informácie o pacientke. Histologicky išlo o adenokarcinóm rastúci v tubulárnych a trabekulárnych formáciách, ktorý bol imunohistochemicky pozitívny na cytokeratín 7, estrogénové receptory, E-cadherín a GATA-3 a negatívny na cytokeratín 5/6, proteín p63, progesterónové receptory, mamaglobín, cytokeratín 20 a TTF-1. Patológ po konzultáciách s viacerými pracoviskami zistil, že pacientka má pokročilé štádium karcinómu prsníka, a teda išlo o kožnú metastázu mamárneho karcinómu. Prezentovaný článok poukazuje, že metastázy do kože sú už prejavom pokročilého štádia onkologického ochorenia, väčšinou sprevádzaného metastatickým postihnutím aj iných orgánov. Zároveň demonštruje, ako absencia klinických údajov o pacientovi sťažuje patológovi diagnostický proces a naopak, ako by mu adekvátne klinické informácie veľmi pomohli pri bioptickej diagnostike.

Klíčová slova:

adenokarcinóm prsníka – kožné metastázy – nádory kožných adnex

ÚVOD

Metastázy do kože postihujú 0,6–10,4 % všetkých pacientov s malígnym onkologickým ochorením (1, 4, 7, 16). Klinicky sú považované za indikátor nepriaznivej prognózy, často už v terminálnom štádiu ochorenia (4). U žien najčastejšie pochádzajú z karcinómu prsníka, u mužov z karcinómu pľúc (tab. 1) (10). Približne 80 % kožných metastáz sa diagnostikuje u pacientov s už známym primárnym origom (7, 13) (tab. 2). Zriedkavejšie sú prvým klinickým prejavom dovtedy neznámej malignity, ktorá však môže ostať napriek ďalším extenzívnym vyšetreniam neobjasnená (2, 3, 5, 7, 9, 13). Pri podozrení na kožnú metastázu je pre patológa extrémne dôležité poskytnutie relevantných klinických informácií o pacientovi. Tie mu zvyčajne pomôžu určiť pôvod malignity, ale aj vyriešiť prípadnú dilemu, či ide skutočne o metastázu alebo o primárny karcinóm kožných adnex.

V predkladanom príspevku je opísaný prípad staršej ženy s pokročilým štádiom karcinómu prsníka, ktorá mala diagnostikované metastatického nádorové ložisko v koži na hlave. Autor sa v článku zameriava na problematiku bioptického vyšetrenia adenokarcinómu kože z pohľadu patológa a najmä na úskalia odlíšenia metastázy od primárneho adnexálneho adenokarcinómu.

VLASTNÉ POZOROVANIE

Žena, 78 rokov, mala (jún 2024) na chirurgickej ambulancii exstirpovaný nádor kože vyrastajúci v ľavej parietálnej oblasti hlavy a s klinickou diagnózou basalioma capitis reg. parietalis l.sin. zaslaný na histopatologické vyšetrenie. V Sprievodnom liste k zásielke bioptického materiálu neboli uvedené žiadne ďalšie informácie. Predmetom bioptického vyšetrenia bol resekát kože a podkožia s pomerne ostro ohraničeným plošným belavejším tumorom rozmerov 15 × 10 mm. V histologickom obraze dominovala v kóriu masívna infiltrácia adenokarcinómom rastúcim v tubulárnych a trabekulárnych formáciách (obr. 1). Povrchová epiderma bola intaktná bez atypií a medzi ňou a nádorovými štruktúrami sa zväčša vyskytoval úzky lem intaktnej kolagénnej väzivovej strómy. Nádorové adnexá neboli postihnuté. Fokálne sa vyskytovala lymfovaskulárna nádorová invázia (obr. 2) aj perineurálna nádorová propagácia. Nález bol skôr sugestívny z metastatického postihnutia kože adenokarcinómom než z primárneho adnexálneho adenokarcinómu, preto patológ vzhľadom na absenciu akýchkoľvek klinických údajov v Sprievodnom liste telefonicky konzultoval odosielajúceho chirurga. Ten nemal o pacientke bližšie informácie a odkázal na odosielajúceho dermatológa, ktorý léziu odporučil exstirpovať s predpokladanou diagnózou bazocelulárneho karcinómu. Patológ ďalej pokračoval v imunohistochemickej analýze adenokarcinómu. Nádor bol intenzívne pozitívny na cytokeratín 7 (obr. 3), estrogénové receptory (obr. 4), E-cadherín a GATA-3 a negatívny na cytokeratín 5/6, proteín p63, progesterónové receptory, mamaglobín, cytokeratín 20 a TTF-1. Vzhľadom na celkový obraz a imunofenotyp nádoru bioptik záveroval nález nasledovne: Histomorfologicky ide o adenokarcinóm kože s vysokou pravdepodobnosťou sekundárneho metastatického pôvodu s predpokladaným origom v prsníku. Na spodine excízie zasahoval do resekčnej línie.

Obr. 1 Stróma kože je masívne infiltrovaná adenokarcinómom rastúcim v tubulárnych a trabekulárnych formáciách (farbenie hematoxylín & eozín, pôvodné zväčšenie 100×)

Tab. 1 Origo najčastejších kožných metastáz podľa pohlavia (10)

Muži	Ženy
pľúca (24 %)	prsník (69 %)
hrubé črevo (19 %)	hrubé črevo (9 %)
malígny melanóm (13 %)	malígny melanóm (5 %)
skvamocelulárny karcinóm ústnej dutiny (12 %)	vaječníky (4 %)

Tab. 2 Najčastejšie lokality kožných metastáz v súvislosti s primárnym origom (6)

Lokalita kože	Primárny nádor
vlasatá časť hlavy	prsník, pľúca, obličky
tvár	skvamocelulárny karcinóm ústnej dutiny, pľúca, obličky
krk	skvamocelulárny karcinóm ústnej dutiny
hrudník	prsník, pľúca
brucho	hrubé črevo, žalúdok, pľúca, prsník, vaječníky
oblasť pupka	hrubé črevo, žalúdok, pankreas, vaječníky, obličky, prsník
hypogastrium, ingvíny, stehná	maternica, vaječníky
panva	hrubé črevo
končatiny	prsník, pľúca, obličky, hrubé črevo
chrbát	pľúca

Obr. 2 Medzi adenokarcinómom a povrchovou epidermou je zóna intaktnej strómy. Prítomná je lymfovaskulárna nádorová propagácia (šípka) (farbenie hematoxylín & eozín, pôvodné zväčšenie 100×).

Obr. 3 Imunohistochemická pozitivita adenokarcinómu na cytokeratín 7 (pôvodné zväčšenie 100×)

Obr. 4 Imunohistochemická pozitivita adenokarcinómu na estrogénové receptory (pôvodné zväčšenie 100×)

Po stanovení diagnózy sa patológ rozhodol ďalej pátrať po klinickej anamnéze pacientky. Po konzultáciách s viacerými pracoviskami v rôznych regiónoch zistil nasledovné informácie. Pacientka mala pred 8 rokmi (jún 2012) diagnostikovaný invazívny duktálny karcinóm pravého prsníka (luminal B podtyp, proliferačný Ki-67 index 15–20 %, estrogénové receptory 90 %, progesterónové receptory 90 %, HER2 negat.) s postihnutím regionálnych lymfatických uzlín (štádium T1, N1, M0). Bola po parciálnej mastektómii s disekciou pravej axily. Absolvovala 6 cyklov adjuvantnej chemoterapie FEC (5-fluorouracil, epidoxorubicin a cyclophosphamid) (júl – november 2024) a následne externú rádioterapiu na oblasť pravého prsníka a axily (december 2012 – február 2013). Následne užívala 5 rokov adjuvantne letrozol (liečba ukončená v apríli 2018). Po 6 rokoch (apríl 2024) došlo k recidíve ochorenia s potvrdenými skeletálnymi metastázami v chrbtici, mediastinálnou a obojstrannou supraklavikulárnou lymfadenopatiou a vznikom podkožných tumoróznych rezistencií v gluteálnej oblasti a v prednej brušnej stene. Zo suspektného útvaru z podkožia brušnej steny z oblasti musculus rectus abdominis l.sin. bola vykonaná (máj 2024) tenkoihlová aspiračná biopsia, ktorá potvrdila metastázu dobre diferencovaného duktálneho adenokarcinómu (luminal B podtyp, proliferačný Ki-67 index 20 %, estrogénové receptory 90 %, progesterónové receptory 5 %, HER2 negat.). V tom období bola vykonaná aj exstirpácia opisovaného tumorózneho kožného útvaru v kapilíciu, ktorá je predmetom prezentovanej kazuistiky a ktorá ako jediná z uvedených bola histologicky vyšetrená na autorovom pracovisku. Pacientka mala nasadenú (jún 2024) paliatívnu externú rádioterapiu na oblasť chrbtice v rozsahu Th12–S2 a liečbu Anastrozolom + 3. cyklus Verzenios.

Z osobnej anamnézy je ďalej významné, že pacientka mala v roku 2019 diagnostikovaný aj malígny granulózobunkový nádor pravého vaječníka (pT1a, pNX, pMX).

Podstúpila hysterektómiu s obojstranou adnexektómiou a parciálnou omentektómiu/peritonektémiou, bez extraovariálnej nádorovej propagácie. V tomto smere sa realizovalo len ďalšie klinické sledovanie (watch and wait). Okrem toho mala pacientka v minulosti exstirpované viacpočetné bazocelulárne karcinómy kože na tvári a chrbte. Pravdepodobne z toho dôvodu klinik predpokladal, že aj recentný kožný nádor vyrastajúci v kapilíciu bude bazocelulárny karcinóm.

DISKUSIA

Kožné metastázy z viscerálnych orgánov predstavujú v klinicko-patologickej praxi zložitú problematiku. V dôsledku ich variabilného klinického vzhľadu a manifestácie dochádza často k oneskoreniu diagnózy. To sa stáva najmä v prípadoch, keď je kožná metastáza prvým symptómom dovtedy neznámeho onkologického ochorenia. Najčastejšie sa prejavujú ako tuhý nebolestivý, niekedy ulcerovaný nodul kože a podkožia. Klinické prejavy však bývajú veľmi rôznorodé a často imitujú iné kožné ochorenia (4, 5, 11–14), čo vedie k nesprávnej iniciálnej liečbe. V tomto smere publikovali zaujímavé kazuistiky českí (5) aj slovenskí autori (11). Dedková a Pock (5) opísali prípad 83-ročnej ženy s masívnym kožným erytémom v dôsledku metastatického postihnutia adenokarcinómom žalúdka, ktorý bol prvým príznakom malignity. Prejavy boli spočiatku považované a liečené ako mykotická infekcia kože. Mego et al. (11) reportovali prípad 55-ročného muža s adenokarcinómom pľúc, ktorému sa vyvinuli inflamatórne metastázy kože na ľavom ramene ako prvý príznak progresie ochorenia po predchádzajúcej odpovedi na chemoterapiu. Taktiež boli prvotne považované a liečené ako lokálna kožná infekcia. V bioptickej praxi je odhalenie origa kožnej metastázy často problematické a vyžaduje si komplexný diferenciálno-diagnostický prístup. Veľkým úskalím je však aj rozpoznanie metastatického karcinómu z vnútorných orgánov od primárneho adnexálneho karcinómu kože, vzhľadom na ich podobnú histomorfológiu. Najväčšie problémy robí odlíšenie:

nízko diferencovaného porokarcinómu od metastázy nízko diferencovaného nemalobunkového pľúcneho karcinómu alebo nízko diferencovaného uroteliálneho karcinómu
dobre diferencovaného duktálneho adenokarcinómu potných žliaz od metastázy dobre diferencovaného duktálneho adenokarcinómu prsníka alebo slinných žliaz
Merkelovho karcinómu od metastázy malobunkového karcinómu
papilárneho adnexálneho adenokarcinómu od metastázy papilárneho karcinómu štítnej žľazy
svetlobunkového hidradenómu/hidradenokarcinómu od metastázy svetlobunkového karcinómu obličky
primárneho mucinózneho karcinómu kože od metastázy mucinózneho karcinómu rôzneho origa (13)

Pri tejto príležitosti je potrebné zdôrazniť, že primárne adnexálne karcinómy kože sú v skutočnosti extrémne zriedkavé. Uvádza sa (10), že karcinómy ekrinného a apokrinného pôvodu, ktoré sú hlavnými imitátormi kožných metastáz, predstavujú iba 0,005 % všetkých primárnych nádorov kože. V dermatologickej praxi ide teda o raritný nález a patológ by mal pred stanovením konečnej diagnózy vždy najprv uvažovať o metastáze. Kľúčové znaky na odlíšenie primárneho adnexálneho karcinómu kože od metastatického karcinómu možno rozdeliť na klinické, histomorfologické a imunohistochemické.

Klinické znaky

Podrobná klinická anamnéza je veľmi nápomocná v diferenciálnej diagnostike. Náhly vznik najmä viacpočetných kožných lézií (zvyčajne v rámci jednej anatomickej lokality) u pacienta so známym onkologickým ochorením napovedá o metastatickom postihnutí (4, 10). Naopak, dlhodobo rastúca solitárna lézia je typickejšia pre primárny adnexálny nádor (4, 10). Benígne adnexálne tumory podliehajúce malígnej transformácii sa zväčša opisujú ako dlhodobo pretrvávajúce lézie, ktoré sa náhle začnú zväčšovať a rýchlejšie rásť (4).

Histomorfologické znaky

Je známych niekoľko histologických čŕt užitočných na rozlíšenie medzi primárnym adnexálnym tumorom kože a kožnou metastázou karcinómu. Jedna črta favorizujúca primárny adnexálny karcinóm je priamy kontakt nádoru s epidermou alebo šírenie sa do kožných adnex (resp. prítomný in situ komponent nádoru) (4). Treba však pamätať na to, že niektoré adnexálne malignity, napr. hidradenokarcinóm, sú striktne intradermálne a nesúvisia s povrchovou epidermou (4). Ďalšia užitočná črta primárneho kožného adnexálneho nádoru je prítomnosť benígneho komponentu v rámci lézie (napr. úseky benígneho hidradenómu v teréne hidradenokarcinómu) (4). Taktiež disperzná prímes melanocytov vo vnútri nádoru podporuje jeho primárny pôvod a nie metastázu (4). Najdôležitejšie histomorfologické znaky (hoci nie úplne spoľahlivé) favorizujúce diagnózu kožnej metastázy sú lokalizáciu nádoru v hlbokej derme a hypoderme bez kontaktu s epidermou, pričom medzi nádorovou masou a epidermou je úzka zóna intaktnej strómy (tzv. Grenz zóna), ďalej prítomnosť disperzných nádorových buniek tiahnúcich sa pomedzi kolagénové vlákna strómy (tzv.„single filing“), multifokalita a nádorová propagácia v lymfatických a krvných cievach (4, 6, 15).

Imunohistochemické znaky

Imunohistochemický profil primárnych nádorov kožných adnex a kožných metastáz je extrémne rôznorodý a ich podrobnejší opis by výrazne presahoval rámec tejto práce. Detailnejšie sú však opísané v jednotlivých publikáciách (1, 2, 4, 6, 10, 13, 15). Hoci neexistuje žiadny špecifický imunomarker, ktorý by odlišoval primárny adnexálny nádor kože od metastázy karcinómu, niektoré sú v tomto smere nápomocné. Nádory kožných adnex sú zvyčajne pozitívne na cytokeratín 5/6, cytokeratín 15, proteín p63, proteín p40, calretinín, D2-40 a sú negatívne na B72.3. Naopak, metastázy adenokarcinómu sú zvyčajne negatívne na cytokeratín 5/6, cytokeratín 15, proteín p63, proteín p40, calretinín, D2-40 a sú pozitívne na B72.3 (4, 13). Treba však podotknúť, že tieto markery treba pri bioptickom vyšetrení vždy posudzovať komplexne, nikdy nie individuálne.

V našom príspevku sme prezentovali prípad metastatického postihnutia kože adenokarcinómom prsníka. Prevažná väčšina kožných metastáz u žien (zhruba 69 %) pochádza práve z mamárneho karcinómu (10). Najčastejšie vznikajú na prednej stene hrudníka v oblasti pôvodnej mastektómie (86 %), zriedkavejšie na vzdialenejších miestach (14 %) a len veľmi výnimočne vo forme miliárneho rozsevu (10). Práve vlasatá časť hlavy je najčastejšou lokalitou vzdialených kožných metastáz mamárneho karcinómu (10). Zvyčajne sa prejavujú ako rôzne veľký kožný nodul, ale existujú aj iné formy, napr. inflamatórna, teleangiektatická, „en cuirasse“ či neoplastická alopécia (10, 15). Inflamatórna forma má vzhľad erytematóznych edematózne presiaknutých plakov pripomínajúcich dermatitídu. V histologickom obraze dominujú početné lymfatické kapiláry vyplnené nádorovými trombami (10, 15). Teleangiektatická forma sa prejavuje ako fialovkasté kožné papuly. Histologicky obsahujú veľké množstvo ektatických ciev (10, 15). Pri „en cuirasse“ forme sú na hrudníku prítomné rozsiahle splývajúce plochy drsnej tuhej kože podobné sklerodermii (10, 15). Neoplastická alopécia je charakteristická tuhými nodulmi alebo plakmi na kapilíciu sprevádzanými ložiskovou stratou vlasov (10, 15). Je zaujímavé, že tieto špecifickejšie formy postihnutia kože sa vyskytujú aj pri metastázach z iných nádorov, ale sú omnoho častejšie práve pri adenokarcinóme prsníka. Z klinického hľadiska je dôležité, že metastatické postihnutie kože mamárnym karcinómom je sprevádzané veľmi nepriaznivou prognózou. Priemerné prežívanie pacientiek s karcinómom prsníka s prítomnými iba kožnými metastázami je 57 mesiacov a v prípade výskytu kožných aj pridružených viscerálnych metastáz iba 25 mesiacov (8).

ZÁVER

Prezentovaná práca poukazuje na dva dôležité aspekty. Potvrdzuje všeobecne známy poznatok, že metastázy malígnej neoplázie do kože sú už prejavom pokročilého štádia onkologického ochorenia, väčšinou sprevádzaného metastatickým postihnutím aj iných orgánových systémov. Zároveň demonštruje, ako úplná absencia klinických údajov o pacientovi sťažuje patológovi diagnostický proces a naopak, ako by mu adekvátne klinické informácie veľmi pomohli pri bioptickej diagnostike. Akékoľvek onkologické ochorenie pacienta musí byť vždy spomenuté v Sprievodnom liste k zásielke bioptického materiálu.

Poďakovanie

Autor ďakuje pani MUDr. K. Šurmánekovej (AGEL Mammacentrum sv. Agáty a.s., Banská Bystrica) za poskytnutie cenných klinických informácií.

Konflikt záujmov: žiadny.

Zdroje

Alcaraz I, Cerroni L, Rütten A, et al. Cutaneous metastases from internal malignancies: a clinicopathologic and immunohistochemical review. Am J Dermatopathol. 2012; 34(4): 347–393.
Azoulay S, Adem C, Pelletier FL, et al. Skin metastases from unknown origin: role of immunohistochemistry in the evaluation of cutaneous metastases of carcinoma of unknown origin. J Cutan Pathol. 2005; 32(8): 561–566.
Bartoš V, Hamarová K. Cutaneous and subcutaneous metastases of adenocarcinoma as a dominant clinical manifestation of malignancy of unknown origin – a case report. Klin Onkol. 2018; 31(2): 143–147.
Danialan R, Mutyambizi K, Aung P, et al. Challenges in the diagnosis of cutaneous adnexal tumours. J Clin Pathol. 2015; 68(12): 992–1002.
Dedková V, Pock L. Kožní metastazy karcinomu žaludku. Dermatol Praxi. 2014; 8(1): 26–28.
Fernández-Antón Martínez MC, Parra-Blanco V, Avilés Izquierdo JA, Suárez Fernández RM. Cutaneous metastases of internal tumors. Actas Dermosifiliogr. 2013; 104(10): 841–853.
Handa U, Kundu R, Dimri K. Cutaneous metastasis: a study of 138 cases diagnosed by fine-needle aspiration cytology. Acta Cytol. 2017; 61(1): 47–54.
Hu SC, Chen GS, Lu YW, et al. Cutaneous metastases from different internal malignancies: a clinical and prognostic appraisal. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008; 22(6): 735–740.
Kuklová M, Urbanček S, Menšíková J, et al. Kožné metastázy ako iniciálny prejav karcinómu z buniek obličky. Čes-slov Derm. 2009; 84(5): 271–274.
Leonard N. Cutaneous metastases: Where do they come from and what they can mimic. Curr Diagn Pathol. 2007; 13(4): 320–330.
Mego M, Sycova-Mila Z, Martanovic P, et al. Inflammatory skin metastasis as a first sign of progression of lung cancer – a case report. Klin Onkol. 2010; 23(6): 449–451.
Pizinger K. Kožní metastázy. Onkologie 2010; 4(4): 237–240.
Sariya D, Ruth K, Addams-McDonnell R, et al. Clinicopathologic correlation of cutaneous metastases: experience from a cancer center. Arch Dermatol. 2007; 143(5): 613–620.
Sittart JA, Senise M. Cutaneous metastasis from internal carcinomas: a review of 45 years. An Bras Dermatol. 2013; 88(4): 541–544.
Souza BCE, Miyashiro D, Pincelli MS, Sanches JA. Cutaneous metastases from solid neoplasms Literature review. An Bras Dermatol. 2023; 98(5): 571–579.
Zaky AH, El-Wanis ME, Hamza H, et al. Cutaneous metastases from diferent internal malignancies in Egypt. Middle East J Cancer 2010; 1(3): 135–139.