Asymptomatická hyperurikémia pri hypertenzii u mladistvých

Souhrn

Podávame prehľad o súčasných vedomostiach o vzťahu kyseliny močovej a hypertenzie u mladistvých. Popisujeme význam kyseliny močovej ako biologicky aktívneho koncového produktu metabolizmu purínov u človeka z evolučného i patofyziologického hľadiska. Dokladáme výsledky experimentálnych, epidemiologických a intervenčných štúdií poukazujúcich na možný kauzálny vzťah hyperurikémie a hypertenzie. Súčasné vedomosti neumožňujú presné odlíšenie, či je hyperurikémia kauzálnou príčinou esenciálnej hypertenzie u mladistvých, alebo len sprievodným znakom naznačujúcim zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení či mortality. Pre nedostatok dôkazov v súčasnosti neexistujú odporúčania či liečiť alebo nie asymptomatickú hyperurikémiu pri hypertenzii, alebo prehypertenzii. Zaujať zásadný postoj k týmto otázkam umožnia len výsledky randomizovaných kontrolovaných prospektívnych klinických štúdií, ktoré poskytnú dôkazy o prospešných účinkoch tejto liečby na progresiu hypertenzie, poškodenie cieľových orgánov, alebo incidenciu kardiovaskulárnych chorôb.

Kľúčové slová:
kyselina močová, puríny, adolescenti, hypertenzia, fruktóza, allopurinol, inhibítory xantínoxidázy

Úvod

Kyselina močová (KM, 2,6,8‑trioxypurín) je u človeka koncovým produktom metabo-lizmu purínov, ktoré degraduje najmä pečeň, črevná sliznica a pri laktácii mliečna žľaza. Adenínové a guanínové nukleotidy sa odbúravajú na xantín, ktorý následne xantínoxidáza metabolizuje na KM (obr. 1). Dôsledkom pozitívneho environmentálneho selekčného tlaku v priebehu ostatných 8–22 miliónov rokov 3 nezávislé mutácie v géne urikázy (kodón 3, 187, a splice exón 3) spôsobili, že človek a niektoré opice nesyntetizujú tento enzým, ktorý u väčšiny cicavcov degraduje KM na alantoín [1].

Fyziologický a biochemický pohľad

Okrem endogénne syntetizovanej KM prispievajú k jej poolu v organizme aj puríny prijaté v strave bohatej na puríny (napr. tučné mäso, údeniny, pivo, morské plody, vnútornosti, kakao); KM vstrebaná z potravy (napr. strukoviny, cibuľa, cesnak, špenát, brokolica, špargľa); konzumácia etanolu zvyšujúca urikémiu indukciou degradácie purínových báz a tvorbou laktátu, ktorý znižuje tubulárnu sekréciu kyseliny močovej; a KM vznikajúca pri metabolizme fruktózy (obr. 1) [2–4].

Metabolizmus fruktózy má niekoľko špecifík. Fruktóza je jediný cukor, ktorý sa metabolizuje na KM [4]. Na rozdiel od ostatných sacharidov fruktóza neovplyvňuje pocit nasýtenosti: neindukuje sekréciu anorexigénnych peptidov leptínu a inzulínu a zvyšuje chuť do jedla ovplyvnením dopaminergnej signalizácie v centrálnom nervovom systéme [5, 6]. Predpokladá sa, že vysoká konzumácia fruktózy vo forme fruktózou či sacharózou dosládzaných nápojov súvisí so zvyšujúcou sa incidenciou obezity, inzulínovej rezistencie a metabolického syndrómu u detí a adolescentov [7, 8].

Okrem primárnej hyperurikémie – dny sú zvýšené koncentrácie KM aj pri chronickom ochorení obličiek, pri zníženom tubulárnom klírense KM, pri liečbe slučkovými a tiazidovými diuretikami a pri niektorých genetických polymorfizmoch v génoch aniónových transportérov v obličke, ochoreniach tenkého čreva a pri prekročení prahu recyklácie purínov, napr. pri  nadmernej fyzickej námahe, alebo masívnom poškodení buniek [9–13].

Pri fyziologickom pH = 7,4 je asi 98 % KM v plazme v ionizovanej forme urátov, zvyšok je viazaný na albumín, α1- a α2-globulíny [14]. KM má pomerne široký populačný referenčný interval. U novorodencov plazmatické koncentrácie KM odzrkadľujú koncentrácie u matky, u batoliat postupne klesajú na fyzio-logické hodnoty <150 µmol/l, v puberte sa výrazne zvyšujú najmä u chlapcov a  v dospelosti dosahujú populačné koncentrácie 180–420 µmol/l u mužov a 180–360 µmol/l u žien. U dospelého človeka cirkuluje v krvi asi 1,2 g KM, ktorá má rýchly obrat: za homeostatických podmienok sa denné množstvo KM získané endogénnou produkciou a príjmom z potravy úplne odstráni z organizmu – 30 % stolicou, zvyšok močom. V kyslom moči (pH ≈ 5) je saturačná konštanta KM nízka, takže môže dochádzať k vyzrážaniu urátov s následnou kryštalúriou, alebo ich precipitáciou v parenchýme obličky. Oblička reabsorbuje až 90 % prefiltrovanej KM [15], čo je základom hypotéz, že „konzervovanie“ KM predstavovalo evolučnú výhodu [16]. Predpokladá sa, že inaktivácia urikázy mohla byť podmienená potrebou udržať krvný tlak vo vzpriamenej polohe pri príjme potravy s nízkym obsahom sodíka a stratou schopnosti syntetizovať askorbát.

Význam kyseliny močovej z evolučného hľadiska

Patofyziologická úloha kyseliny močovej v organizme úzko súvisí s príjmom soli. Priemerný denný príjem soli u hominidov v miocéne bol asi 17-krát nižší ako jej súčasná konzumácia v zmiešanej strave [17, 18]. Zvýšenie koncentrácií KM v plazme tak mohlo byť zásadným faktorom pri udržaní tlaku krvi vo vzpriamenej polohe pri nízkom príjme solí z rastlinnej potravy, akútne stimuláciou renín angiotenzínového systému a chronicky vyvolaním citlivosti na soľ rozvojom mikrovaskulárneho a intersticiálneho ochorenia obličiek [18, 19].

Pri neschopnosti syntetizovať vitamín C sa antioxidačná kapacita plazmy zachovala a udržala zvýšením koncentrácie KM, ktorá prispieva k antioxidačnej kapacite plazmy asi 50-mi percentami [16, 17, 20]. Antioxidačná kapacita KM v extracelulárnej tekutine sa tak mohla uplatniť neuroprotektívne pri vývoji neurónov a mozgu, preventívne pri jeho potenciálnom oxidačnom poškodení a neurodegeneratívnych ochore-niach a mohla prispieť k predĺženiu stredného veku života hominidov [21, 22]. Nakoľko je chemická štruktúra KM podobná neurostimulačne pôsobiacim purínom ako kofeín a teobromín, predpokladá sa, že zvýšené koncentrácie KM prispeli stimuláciou mozgovej kôry k vyššej inteligencii vyšších primátov [23].

V našej literatúre sa otázkam renálnej exkrécie KM za fyziologických podmienok ako i pri nefropatiách u dospelých, adolescentov a detí, podrobne venovali Malý, Schück a Janda so spolupracovníkmi [24–29]. Význam KM v lekárskej praxi diskutujú Bošmanský a Pullmann [30], problematiku kardiorenálneho rizika pri hyperurikémii rozoberá Monhart [31] a vzťah hyperurikémie a hypertenzie Dukát a spol. [32]. V predkladanom prehľade sa zameriavame na asymptomatickú hyperurikémiu pridruženú k hypertenzii, najmä u adolescentov.

Kyselina močová a hypertenzia

Prvá zmienka o možnom klinickom význame KM sa pripisuje Mahomedovi, ktorý opísal v r. 1879 zvýšený výskyt esenciálnej hypertenzie u ľudí s rodinnou anamnézou dny a predpokladal existenciu cirkulujúceho toxínu spôsobujúceho hypertenziu s následným poškodením ciev srdca a obličiek [33]. Vzťah medzi hyperurikémiou a hypertenziou či koronárnou chorobou srdca bol známy už v polovici 20. storočia [34, 35]. Týmto údajom sa však nevenovala dostatočná pozornosť, keďže nebola jasná kauzalita a mechanizmus indukcie zmien vyvolaných hyperurikémiou.

Experimentálne štúdie a mechanizmus

Hlodavce s knockoutovanou urikázou nie sú vhodným modelom na skúmanie kauzálnych mechanizmov v procesoch indukovaných dlhodobou hyperurikémiou, lebo tieto zvieratá včasne hynú v urémii dôsledkom urátovej nefropatie [35]. Koncentrácie KM v plazme sú u hlodavcov asi 7-násobne nižšie ako u človeka. Podávanie KM per os alebo i.v. nevedie k zvýšeniu plazmatických koncen-trácií, keďže hlodavce obratom metabolizujú KM na alantoín. Dôkaz, že mierna hyperurikémia (2–3-násobné zvýšenie koncentrácií) vyvoláva ireverzibilnú na soľ citlivú hypertenziu, sa opiera o práce na potkanoch, ktorým podávali inhibítor urikázy súčasne s inhibítorom xantínoxidázy a/alebo urikozurikom [37]. Pri inhibícii urikázy bol krvný tlak (TK) najviac zvýšený u zvierat konzumujúcich diétu s nízkym obsahom soli. Po vysadení inhibítora sa koncentrácie KM a TK postupne vrátili na vstupné hodnoty, s výnimkou pôvodne hyperurikemických zvierat, ktoré začali kŕmiť potravou s vysokým obsahom soli – u týchto sa vyvinula ireverzibilná na soľ citlivá hypertenzia nezávislá na koncentrácii cirkulujúcej KM [37, 38]. V patomechanizmoch KM-indukovanej včasnej hypertenzie sa uplatňuje aktivácia renín-angiotenzínového systému a down-regulácia tvorby NO. Nadmernú vazokonstrikciu v tomto období možno účinne zvrátiť znížením hyperurikémie alebo blokádou renín-angiotenzínového systému [37, 38]. Ireverzibilná hypertenzia sa vyvíja až sekundárne po navodení primárnej renálnej arteriolopatie a poškodenia interstícia: intracelulárne nahromadená KM vstupujúca do hladkých svalových buniek obličkových ciev URAT-1 kanálom aktivuje kinázy, transkripčné faktory, tvorbu cyklooxygenázy, rastových faktorov, spúšťa zápalovú reakciu a oxidačný stres v mitochondriách, ktoré vyústia do proliferácie hladkých svalových buniek ciev, glomerulovej hypertrofie, tlakovej nátriurézy a na soľ senzitívnej hypertenzie [38, 40–46]. V tubulárnych bunkách inkubovaných s KM vo fyziologickej koncentrácii dochádza k zníženiu syntézy a zvýšeniu degradácie E-kadherínu, ktorého down-regulácia sa považuje za spúšťač epitelovo-mezenchymálnej transformácie tubulárnych buniek, spejúcej k intersticiálnej fibróze [47]. Na obrázku 2 zhŕňame zjednodušenú schému mechanizmov, ktoré sa môžu uplatňovať pri hypertenzii indukovanej hyperurikémiou.

Výsledky observačných štúdií

Takmer v rovnakom období, ako prebiehali uvedené zaujímavé experimenty, boli v odbornej literatúre publikované prvé výsledky nezávislých prospektívnych epidemiologických štúdií sledujúcich asociáciu urikémie a hypertenzie. Z metaanalýzy 18 štúdií uskutočnených v rokoch 1972–2009, ktoré zahrňovali dáta od 55 607 dospelých, vyplynulo, že hyperurikémia je spojená so zvýšeným rizikom vývoja hypertenzie nezávisle od tradičných rizikových faktorov, najmä u mladých ľudí a žien [48]. U starších osôb je tento vzťah menej výrazný, pravdepodobne pre prítom-nosť rôznych komorbidít.

Aj štúdie u detí a adolescentov zhodne poukazujú na významnú asociáciu medzi KM a TK [49, 50]. Koncentrácie KM korelujú priamo a nezávisle od obličkových funkcií so systolickým aj diastolickým tlakom (STK, DTK) ako u normotenzných adolescentov, tak aj u mladistvých s esenciálnou hypertenziou [51]. Ako príklad uvádzame vzťah medzi urikémiou a STK u neliečených chudých normotenzných mladistvých a mladých dospelých, ktorí nemali známky nefropatie (15–26 rokov; n = 145; eGFR: 1,5 ± 0,2 ml/s/1,73 m²) (graf 1). Ukázalo sa, že prevalencia hyperurikémie sa zvyšuje so stúpajúcim TK: v moskovskej štúdii malo hyperurikémiu (definovanú ako KM >476 µmol/l) 9,5 % normotenzných probandov, 49 % probandov s hraničnou a 73 % s miernou a ťažkou hypertenziou, ale autori neudávajú, či sa jednalo o pediatrických pacientov s primárnou alebo sekundárnou hypertenziou [52]. V americkej štúdii malo hyperurikémiu (KM >327 µmol/l) až 89 % detí a adolescentov s esenciálnou a 30 % so sekundárnou hypertenziou, ale nevyskytovala sa u jedincov s hypertenziou bieleho plášťa ani u normotenzných kontrol [51]. Koncentrácia KM ≥327 µmol/l mala 89%‑nú pozitívnu prediktívnu hodnotu pre esenciálnu hypertenziu, so senzitivitou a špecificitou 87 %, resp. 86 %; zatiaľ čo hodnoty KM <297 µmol/l mali 96%-nú negatívnu prediktívnu hodnotu [51].

Pediatrické štúdie na menšom počte detí s esenciálnou hypertenziou dospeli k viacerým záverom: najdôležitejším faktorom pri vzniku hyperurikémie je znížený renálny klírens urátov, hyperurikémia je spojená so zvýšenou renínovou aktivitou [50, 53] a adolescenti s hyperurikémiou (KM >286 µmol/l u dievčat a >327 µmol/l u chlapcov) vylučujú do moču v porovnaní s kontrolnou skupinou detí zvýšené množstvá biomarkerov poškodenia obličiek – NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) a KIM‑1 (kidney injury molecule 1; p <0,01 pre oba markery) [54]. V tejto štúdii mali dospievajúci s hyperurikémiou aj vyšší TK, BMI, renálnu exkréciu albumínu, plazmatické koncentrácie kreatinínu, močoviny a cholesterolu, a nižšiu eGFR ako normourikemické kontroly. Nie je teda jednoznačné, či hyperurikémia spôsobuje, alebo prispieva k subklinickému poškodeniu obličiek, alebo je len sprievodným prejavom inými mechanizmami indukovaného poškodenia renálnych tubulov.

Výsledky prospektívnych štúdií

Viacerí autori preukázali, že koncentrácie KM v detstve predikujú rozvoj hypertenzie v adolescencii a dospelosti [49, 51, 55–59]. Dokonca sa uvádza, že každý vzostup KM o 60 µmol/l je u detí a adolescentov spojený s priemerným zvýšením STK o 14 mmHg a DTK o 7 mmHg [51], pričom sa riziko vzniku pre-hypertenzie či hypertenzie zvyšuje minimálne o 50 % [59]. Je zaujímavé, že u mladých dospelých s rovnakým zvýšením urikémie stúpa riziko len o 25 %, aj to iba u mužov [60].

Intervenčné klinické sledovania

Uvedenú koncepciu podporujú aj závery 3 menších štúdií, ktoré naznačujú, že u mladistvých by KM mohla mať priamy vzťah k hypertenzii.

U piatich predtým neliečených esenciálnych hypertonikov s hyperurikémiou mala mesačná monoterapia inhibítorom xantínoxidázy allopurinolom za následok zníženie TK, ktorý však opätovne stúpol na hypertenzné hodnoty po vysadení liečby [61]. V randomizovanej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u 30 adolescentov vo veku 11–17 rokov s novodiagnostikovanou esenciálnou hypertenziou 1. stupňa a hyper-urikémiou (KM >657 µmol/l) viedla 4-týždňová liečba allopurinolom v porovnaní s placebom k významnému poklesu koncentrácie KM (64 % versus 8 %), zníženiu STK (o -6,9 mmHg vs.-2,0 mmHg, p <0,009), DTK (-5,1 vs. -2,4 mmHg, p <0,05) a systémovej vaskulárnej rezistencie [62]. V inej randomizovanej kontrolovanej štúdii porovnávali autori účinok allopurinolu a ďalšieho urikozurika probenecidu voči placebu u obéznych 11–17-ročných pacientov s prehypertenziou (n = 60) [63]. Pred začatím liečby boli priemerné koncentrácie KM 375 µmol/l a po liečbe allopurinolom, probenecidom a placebom pozorovali zníženie o 167 µmol/l, 161 µmol//l, resp. 18 µmol/l. Aktívna farmakologická liečba bola spojená aj s poklesom STK o 10,2 mmHg a DTK o 9,0 mmHg, kým v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo, naopak STK stúpol o 1,7 mmHg a DTK o 1,6 mmHg. Navyše, v aktívne liečených skupinách sa zistilo aj významné zníženie systémovej vaskulárnej rezistencie a plazmatickej renínovej aktivity.

Existujú pochybnosti, či sú priaznivé terapeutické účinky allopurinolu vyvolané znížením koncentrácií KM per os, alebo ich vyvoláva nižšia tvorba kyslíkových radikálov. Na efekt zníženia oxidačného stresu inhibíciou xantínoxidázy by mohlo poukazovať klinické pozorovanie, že iné terapeutické intervencie znižujúce KM sú menej účinné napr. pri úprave endotelovej dysfukcie [64–66]. Na druhej strane, práve inhibítory xantínoxidázy redukujú najmä intracelulárne koncentrácie KM, ktoré sú rozhodujúce z hľadiska miery kardiovaskulárneho rizika [42].

Pre klinickú prax sú prínosné výsledky štúdie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension). Priaznivý efekt losartanu na pokles kardiovaskulárnej mortality a morbidity u dospelých hypertonikov s hypertrofiou ľavej komory v porovnaní s atenololom pripísali v tejto štúdii zníženiu koncentrácií KM v plazme. Tento mechanizmus prispieva až 29 % ku kardiovaskulárnemu benefitu losartanu oproti atenololu [67]. Urikozurický účinok má materská molekula losartan (nie aktívny metabolit E-3174) a spočíva v znížení postsekretorickej reabsorpcie KM v proximálnom tubule inhibíciou urát/laktátových a urát/chloridových transportérov [68]. V dostupnej literatúre chýbajú klinické údaje o urikozurických účinkoch antihypertenzívnej liečby losartanom u detí a adolescentov.

Asociácia medzi hyperurikémiou a mortalitou

Či je KM nezávislým rizikovým faktorom kardiovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality u dospelých s nízkym rizikom, nie je stále jasné. Na druhej strane sa hromadia dôkazy, že pre vysokorizikové skupiny, ako sú  hypertonici, diabetici, či chorí so zlyhaním srdca a/alebo koronárnym ochorením, predstavuje hyperurikémia významný nezávislý rizikový faktor [69]. Expozícia hyper-urikémii je u detí a dospievajúcich kratšia ako u dospelých, o to prekvapujúcejšie sú výsledky prospektívnej štúdie z Taiwanu u >13 000 detí a adolescentov. Hyperurikémia (KM >416 µmol/l) bola aj po korekcii na vek, pohlavie a prítomnosť diabetu a hypertenzie spojená so zvýšeným rizikom úmrtia (HR = 1,38; 95% CI: 1,13–1,69; p <0,001), so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej mortality (HR = 5,0; 95% CI: 1,79–13,94; p = 0,001) a tiež úmrtnosti na choroby obličiek (HR = 11,71; 95% CI: 3,13–43,78; p <0,001) [70].

Zhrnutie

Kyselina močová je biologicky aktívny koncový produkt metabolizmu purínov, preto aj asymptomatická hyperurikémia zrejme môže mať klinické následky a zvyšovať riziko vzniku kardiometabolických ochorení u mladistvých.

U experimentálnych zvierat sprevádza miernu až stredne ťažkú hyperurikémiu hypertenzia, sprostredkovaná renálnou vazokonstrikciou z aktivácie renín-angiotenzínového systému a neadekvátnej endotelovej produkcie NO. Ak hyperurikémia pretrváva, vedie k vzniku ireverzibilnej na soľ citlivej hypertenzie indukciou mikrovaskulárnych zmien a poškodenia interstícia obličky nezávisle na TK. Dáta z observačných klinických pozorovaní dokladajú, že u mladistvých a mladých dospelých sa hyperurikémia spája oveľa častejšie s primárnou ako sekundárnou hypertenziou a často je prítomná pred jej vznikom. Teda hyperurikémia u týchto pa-cientov zrejme nie je dôsledkom hypertenzie. Nie je však jasné, prečo niektorí adolescenti s hyperurikémiou nemajú zvýšené hodnoty TK. U adolescentov s esenciálnou hypertenziou alebo s prehypertenziou, ktorí mali zároveň hyperurikémiu, krátkodobá liečba znižujúca KM inhibíciou xantínoxidázy alebo podávaním urikozurika viedla k poklesu až normalizácii TK. Tieto práce však neobjasňujú patofyziologické mechanizmy účinku liečby: či za priaznivý efekt poklesu tlaku zodpovedajú intra- alebo extracelulárne koncentrácie KM, alebo ich modulácia; či sú zmeny TK závislé, alebo nezávislé na zmenách metabolizmu sodíka, alebo na tvorbe kyslíkových radikálov; a či tento druh liečby pozitívne ovplyvní progresiu hypertenzie, poškodenie cieľových orgánov, alebo incidenciu kardiovaskulárnych chorôb. Pokles TK po úprave plazmatických koncentrácií KM však naznačuje možnú stratégiu v liečbe hypertenzie.

Súčasné odporúčania sa nevyjadrujú k tomu, ako pristupovať k adolescentom, u ktorých sprevádza hypertenziu asymptomatická hyperurikémia. Pokiaľ sa v budúcnosti potvrdí, že zníženie urikémie má priaznivý vplyv na kardiometabolické riziko, vhodnou metódou sa javí nefarmakologická intervencia vzhľadom na relatívne zriedkavé, ale závažné nežiaduce účinky allopurinolu i urikozurík. Zníženie príjmu purínov a potravín s vysokým obsahom KM je zásadným diétnym opatrením, ale výsledkom býva zvyčajne len mierne ovplyvnenie urikémie. U mladistvých konzumujúcich nápoje umelo prisládzané fruktózou má ich obmedzenie a najmä vynechanie priaznivý efekt. Vzhľadom na zavádzajúce informácie podsúvané verejnosti cez internet je však nevyhnutné zároveň poučiť pacienta a jeho rodičov, že príjem fruktózy v prirodzenej forme, t.j. v ovocí a prírodných nedosládzaných ovocných šťavách, nežiaduce účinky fruktózou indukovanej hyperurikémie nenavádza. Ochranný efekt majú v ovocí obsiah-nuté antioxidanty (vitamín C, resveratrol, kvercetín, iné flavonoidy) a vysoký obsah draslíka [71, 72]. Odporúča sa aj racionálne obmedziť príjem soli, konzumáciu alkoholických nápojov a zvážiť nutnosť indikácie tiazidových a slučkových diuretík.

Záver

Zásadný postoj k otázkam či, ako a ako agresívne liečiť u mladistvých asymptomatickú hyperurikémiu pridruženú k prehypertenzii alebo esenciálnej hypertenzii, prinesú len výsledky randomizovaných kontrolovaných prospektívnych klinických štúdií, ktoré poskytnú dôkazy o prospešných účinkoch tejto terapie na progresiu hypertenzie, poškodenie cieľových orgánov, alebo incidenciu kardiovaskulárnych chorôb. Napriek niektorým nejasnostiam v patomechanizmoch KM empirické skúsenosti nasvedčujú, že zo zníženia hyperurikémie môže pacient profitovať.

Finančná podpora: Grant VEGA č. 1/0637/13 (KŠ), MZ SR č. 2005/27-SZU-05 (MG).

Došlo: 2. 12. 2013

Přijato: 8. 4. 2014

Mgr. Ivana Koborová

Ústav molekulárnej biomedicíny

LFUK Bratislava

Sasinkova 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: koborova@gmail.com