Postrehy z XXI. Izakovičovho memoriálu

Bratislava, 14.–15. október 2010

Izakovičov memoriál, pomenovaný po zakladateľovi slovenskej lekárskej genetiky profesorovi Viliamovi Izakovičovi, je najvýznamnejším genetickým podujatím na Slovensku. Je poriadaný od roku 1990 Slovenskou spoločnosťou lekárskej genetiky SLS. Na rozdiel od predchádzajúcich ročníkov sa na organizácii XXI. Izakovičovho memoriálu podielalo genetické laboratórium spoločnosti Medirex, a.s.

Do odborného programu boli zaradené okrem klasických genetických tém (genetická laboratórna diagnostika, prenatálne skríningové stratégie) aj forenzná genetika a dedičné metabolické poruchy (DMP).

Na Izakovičovom memoriáli sme sa dozvedeli mnohé cenné informácie o diagnostike genetických ochorení detského veku. Najaktuálnejšou bola pre nás téma DMP, ktoré zohrávajú v pediatrii stále významnejšie miesto.

Prednáškový blok o DMP uviedol doc. MUDr.  V. Kožich, CSc., prednosta Ústavu dědičných metabolických poruch v Prahe, ktorý sa zameral na súčasný stav rozšíreného celopopulačného novorodeneckého skríningu geneticky podmienených ochorení v Českej republike (ČR). V úvode zdôraznil, že zavedenie tandemovej hmotnostnej spektrometrie (LC-MS/MS) v 90. rokoch minulého storočia umožnilo rozšíriť zásadným spôsobom počet vyšetrovaných ochorení až na 50 nozologických jednotiek a ich počet ďalej narastá. Skríning fenylketonúrie je vykonávaný v ČR od roku 1975, kongenitálnej hypotyreózy (CH) od roku 1985 a kongenitálnej adrenálnej hyperplázie (CAH) od roku 2006. Od 1. 10. 2009 sa rozšíril panel vyšetrovaných ochorení o 9 dedičných metabolických porúch a cystickú fibrózu. V priebehu prvých 9 mesiacov rozšíreného skríningu bola zistená nasledujúca incidencia sledovaných ochorení: CH 1:2640, CAH 1:9682, PKU/HPA 1:5833, CF 1:4357, deficit MCAD (acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín so stredným reťazcom) 1:12 500, glutarová acidúria 1:87 502 a leucinóza 1:87 502, šesť ďalších DMP nebolo v súbore necelých 90 000 novorodencov zatiaľ zachytených. Incidencia zachytených pacientov („detection rate“) sa tak zdvojnásobila z dlhodobého priemeru 1:2134 v rokoch 2006–2009 na 1:1017 za prvých 9 mesiacov rozšíreného programu, čo poukazuje na výrazné zvýšenie účinnosti tohto nového programu.

O selektívnom skríningu dedičných metabolických porúch hovorila MUDr. D. Behúlová, PhD. Zdôraznila, že v posledných rokoch stúpol počet známych DMP na viac ako 1000 ochorení a ich odhadovaná incidencia je 1 prípad na 500–200 živonarodených. Preto drvivú väčšinu DMP je nutné aj naďalej diagnostikovať u symptomatických pacientov prostredníctvom selektívneho skríningu. Centrum dedičných metabolických porúch v DFNsP Bratislava sa etablovalo a postupne budovalo od roku 1993 (vznik samostatného štátu). Prístrojovým vybavením a úrovňou personálu zodpovedá európskemu štandardu s výnimkou absencie LC-MS/MS. Do júna 2010 sa v ňom vyšetrilo spolu 28 325 pacientov z celého Slovenska. V rámci selektívneho skríningu sa zachytilo 312 pacientov so 79 rôznymi DMP. Z celkového počtu vyšetrených približne jednu tretinu však predstavovali monitorované deti i dospelí s už dokázanými DMP na celoživotnej diétnej a medikamentóznej liečbe (kumulatívny efekt v centre).

Doc. MUDr. V. Bzdúch, CSc., sa vo svojej prednáške zameral na históriu a súčasnosť enzýmovej substitučnej liečby lyzozómových porúch. Prvá lyzozómová porucha bola objavená v roku 1963 (Pompeho choroba). Nasledovala pomerne dlhá cesta experimentovania, na konci ktorej bola úspešná realizácia substitučnej enzýmovej liečby Gaucherovej choroby I. typu (dostupnosť od roku 1991). Dnes je enzýmová liečba dostupná aj u Fabryho choroby, mukopolysacharidóz I, II, VI a glykogenózy II. typu (Pompeho choroby). Okrem nesporných pozitívných efektov je dôležité poznať aj limitujúce faktory tejto enzýmovej liečby:

• a)  enzýmy neprenikajú do CNS a tým neovplyvňujú postihnutie mozgu,
• b)  lepší liečebný efekt cez manózový receptor na makrofágoch (Gaucherova choroba) ako cez manózo-6-P-receptor (ostatné poruchy),
• c)  tvorba protilátok,
• d)  sekundárne zmeny po primárnych poruchách často nereagujú na liečbu,
• e)  pri pokročilých štádiach ochorení len stabilizácia,
• f)  vysoká cena.

Pre tieto limitácie  sú do praxe zaraďované aj ďalšie liečebné metódy (inhibícia substrátu, šaperóny). Napriek mnohým otvoreným a nedoriešeným otázkam patrí enzýmová substitučná liečba lyzozómových porúch k veľkým úspechom medicíny 20. storočia.

Doc. MUDr. RNDr. J. Šimko, PhD., sa vo svojej prednáške venoval familiárnej hypercholesterolémii (FH). FH je autozómovo dominantne dedičné ochorenie, charakterizované vysokou koncentráciou LDL-cholesterolu v plazme a predčasnou manifestáciou ischemickej choroby srdca. Frekvencia ochorenia sa pohybuje okolo 1:500. Prezentoval výsledky pilotnej štúdie vyhľadávania mutácií v štyroch exónoch (4, 5, 9, 12) LDLR génu v súbore 92 pacientov. Zdôraznil, že príčinou FH je prítomnosť mutácií v troch génoch pre LDLR, Apo B-100 a PCSK9. Najviac mutácií, asi 60–70 % všetkých prípadov FH, bolo detegovaných v géne pre LDL receptor. LDLR má dôležitú úlohu pri udržaní homeostázy cholesterolu v tele. Jeho nedostatok na bunkových membránach zvyšuje hladinu LDL cholesterolu z dôvodu nízkej rýchlosti jeho vychytávania kompetentnými bunkami. Gén LDLR je lokalizovaný na chromozóme 19, v oblasti 19p13.2 a má 18 exónov. V súčasnej dobe je celosvetovo známych viac ako 800 mutácií.

Problematike dedičných metabolických porúch bolo venovaných aj niekoľko posterových prezentácií.

RNDr. A. Šalingová so spol. prezentovala jednoduchú vyšetrovaciu metódu pre detekciu pacientov s Pompeho chorobou – oligosacharidy v moči.

MUDr. M. Ostrožlíková so spol. ukázala, ako extrémne produkované ketolátky sťažili diagnostiku propionovej acidúrie.

RNDr. J. Perečková so spol. demonštrovala prekvapivé nálezy pri stanovení organických kyselín, ktoré prispeli ku včasnej diagnostike neuroblastómu u troch pacientov.

MUDr. C. Šebová so spol. opísala klinické a laboratórne nálezy u 12-mesačného chlapca s tyrozinémiou I. typu, imitujúcou onkologické ochorenie.

MUDr. D. Holešová so spol. poukázala na význam zvýšenej aktivity biotinidázy v sére pri diagnostike a monitorovaní glykogenóz.

MUDr. O. Ürge so spol. sa zaoberal možnosťami včasnej laboratórnej diagnostiky DMP so zameraním na neonatálny skríning a následné možnosti diagnostiky a monitorovania týchto ochorení.

Mgr. S. Mattošová so spol. sa zamerala na biochemickú a molekulovo-genetickú diagnostiku Gaucherovej choroby.

Záverom by sme chceli vyzdvihnúť vysokú organizačnú a odbornú úroveň celého podujatia. Pre pediatrov bol tento ročník Izakovičovho memoriálu mimoriadne zaujímavý práve pre zvolenú tému dedičných metabolických porúch. 

Doc. MUDr. V. Bzdúch, CSc.

MUDr. D. Behúlová, PhD.

I. detská klinika a Oddelenie

laboratórnej medicíny

Detskej fakultnej nemocnice v Bratislave