Prenatální účinky alkoholu

Souhrn

Alkohol, který volně prochází placentou, i jeho metabolity působí na plod teratogenně. Jeho konzumace těhotnými ženami není však řídká. U nás jedna třetina těhotných pokračovala v jeho dřívějším pití.

Klasický obraz fetálního alkoholového syndromu je charakterizován kraniofaciálními abnormalitami, poruchou růstu, anomáliemi a dysfunkcí CNS. Zřejmě častější jsou však mírnější a neúplné formy. Proto se hledají možnosti zpřesnění diagnózy – v USA bylo vyvinuto několik systémů kritérií, především proto, aby těmto pacientům bylo možno včas poskytovat pomoc, a to i psychologickou a psychoterapeutickou. Z hlediska preventivního převládá názor, že v těhotenství může vést k poškození plodu každé, i malé množství alkoholu a že ho tedy těhotné nemají konzumovat vůbec. Zdůrazňuje se role lékařů, aby v tomto směru důsledně informovali ženy, ale i celou společnost.

Klíčová slova:
alkohol, fetální alkoholový syndrom, těhotenství, anomálie, retardace růstu a vývoje, poškození CNS, diagnostická kritéria

Úvod

V posledním desetiletí se v zahraniční literatuře (zvláště pediatrické a porodnické) věnuje více pozornosti fetálnímu alkoholickému syndromu (FAS). Toto téma se stává aktuálním pro zvýšenou konzumaci alkoholu mladými lidmi, i pro častější výskyt jejich tzv.“binge drinking“ – pití při „mejdanech“ [1]. Podle současné definice jde o periodické pití větších dávek – více než dvojnásobku tolerovatelné denní dávky (jako zdravotně přípustná denní dávka se obvykle udává spotřeba do 40 g etanolu u mužů a 20 g u žen, půllitr běžného piva obsahuje 16 g etanolu, „dvoudecová“ sklenice vína pak přibližně 18 g), které vede k opilosti [2]. Souvisí s rozšířením „kultury intoxikace“ při hédonistickém zaměření části mládeže [3]. Riziko se týká především mladých žen, u nichž těhotenství mnohdy bývá neplánované. Vládní zpráva Velké Británie z r. 2003 uvádí, že zde roste počet těch, kdo pijí větší dávky, než jaké jsou pokládány za „bezpečné“, a to zvláště mladých lidí, a ti nejmladší (do 16 let) pijí dokonce 2krát tolik než před 10 lety [4].

ČR má v evropském i celosvětovém kontextu nadprůměrně vysokou spotřebu alkoholu [5]. Až 33 % mužů a 14 % žen ve věku 18–65 let konzumuje alkohol zdravotně rizikovým způsobem, tj. mají nadměrnou denní spotřebu, nebo konzumují pravidelně velmi vysoké dávky [6]. Na rozdíl od většiny vyspělých evropských zemí tato spotřeba zatím roste [7, 8]. Úkoly Evropského akčního plánu o alkoholu, k jehož plnění se naše země zavázala, se vládě ČR zatím „nedařilo“ plnit [9].

Také u českých dospívajících je situace neutěšená. Podle longitudinální studie ESPAD (The European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs) v r. 1999 konzumovalo alkohol během posledních 30 dnů 94 % českých dospívajících, oproti průměru 32 evropských zemí – 83 % (průměrný věk byl 15,6 let) [10]. V téže studii v roce 2007 v Evropě vzrostl i počet dospívajících, kteří v posledních 30 dnech konzumovali nadměrné dávky alkoholu, a to zvláště u dívek. ČR spolu se Slovenskem přitom patří mezi 5 zemí, kde tento vzrůst je průběžný. V konzumaci alkoholu v posledních 12 měsících zaujímá ČR (spolu s ostrovem Man) mezi 34 evropskými zeměmi velmi málo čestné 2. místo: 93 % respondentů, za prvním Dánskem s 94 % (pro srovnání lze uvést nejnižší podíl adolescentů – 56 % na Islandu, 77 % ve Finsku, 88 % na Slovensku) [11].

Dalším důvodem pro zvýšený zájem o FAS je poznání, že konzumace alkoholu v těhotenství zřejmě častěji vede k poškození plodu méně typickému a méně klinicky nápadnému, ale taktéž závažnému, které výrazně negativně ovlivňuje život jedince. Včasnou péčí jsou přitom mnohá poškození ovlivnitelná. Autoři proto upozorňují, že lékaři, ženy i společnost by měli být o této problematice dobře informováni a angažovat se v prevenci. 

Historie a výskyt prenatálního poškození alkoholem

Zmínky o možném poškození plodu matek, které pily v těhotenství alkohol, ale i o zákazu např. požívání alkoholu o svatební noci, pocházejí už ze starého Řecka a Kartága [12]. Často se cituje jako první v těchto souvislostech Aristoteles. Také Platón doporučoval, aby víno bylo mládeži do 18 let zakázáno a do 30 let omezeno [13]. Varování před alkoholem v těhotenství však uvádí už také Starý zákon – Kniha soudců [14].

Toto téma se znovu aktuálně vynořilo v takzvané „ginové epidemii“ v letech 1765–1785 v Anglii a pak ve 20. století: 1968 ve Francii P. Lemoin a v USA K. L. Jones popsali poškození plodu při ethylismu matky jako tak zvaný FAS, charakterizovaný 3 hlavními rysy: 1) poškozením CNS, 2) charakteristickými kraniofaciálními abnormalitami a 3) pre- a postnatální růstovou retardací.

Konzumaci alkoholu u těhotných žen z Brna a z okresu Znojmo sledovali Kukla a spol. v letech 1990–1992. Tři čtvrtiny těchto žen pily alkoholické nápoje 6 měsíců před otěhotněním, z toho 1,7 % denně a 22,3 % alespoň jedenkrát týdně (častěji současně s abúzem nikotinu). Jedna třetina těhotných pokračovala v pití i během prvního trimestru, z toho 1,1 % denně. Ve druhém trimestru pilo dále 17 % žen (8,2 % z nich i větší dávky najednou) [15].

Incidence FAS se v západních společnostech uvádí průměrně 1,9 (s rozptylem 0,2–3) na 1000 živě narozených [16]. Podle jiných autorů jasně vyjádřený FAS se vyskytuje u 0,29–0,48 na 1000 živě narozených, lehké a/nebo neúplné formy pak u 3 novorozenců na 1000 [13]. Někteří autoři – např. Seemanová – však pro tyto formy uvádějí čísla až 3krát vyšší, tj. až 1 % novorozenců [16, 17, 18] nebo dokonce více než 1 % [19]; u alkoholiček pak se uvádí incidence FAS 25–90/1000 živě narozených [12]. 

Mechanismus vzniku FAS

Alkohol volně prochází placentou, jeho koncentrace v oběhu plodu jsou identické s koncentracemi v oběhu matky. Toxicky – teratogenně – působí alkohol samotný i jeho metabolity – obojí se také hromadí v amniové tekutině. Vylučování alkoholu u plodu je podstatně nižší než u matky, expozice alkoholu je tedy delší [20]. Také aktivita alkoholdehydrogenázy (ADH) u fétu je nízká. Alkohol  snižuje hladinu glukózy v krvi a mění poměr laktátu k pyruvátu a poměr nikotinamid dinukleotidu – jeho redukované k oxidované formě (NADH/NAD+), s nepříznivým účinkem na biochemismus buněk. Při ethylismu matky dochází také k depleci aminokyselin, zinku, kyseliny listové a vitaminů a k inhibici syntézy proteinů a DNA plodu. Alkohol se také chová jako kompetitivní inhibitor retinoldehydrogenázové aktivity, potřebné k přeměně retinolu na kyselinu retinovou. Ta se významně podílí na morfogenezi páteřního oblouku a nervového systému [12].

Alkohol může ovlivnit plod během celého těhotenství už od jeho prvních týdnů. V prvním trimestru vznikají skeletové a orgánové abnormality a faciální dysmorfie, ve druhém a třetím trimestru poškození CNS. Intrauterinní i postnatální růstová retardace má vztah k účinku alkoholu v posledním trimestru. Průměrná porodní hmotnost dětí alkoholiček se uvádí 2080 g [16].

Konzumace alkoholu v těhotenství může vést k intrauterinní hypoxii, může dojít ke spontánnímu abortu ve druhém trimestru nebo k porodu mrtvého plodu [12]. Zaznamenán byl i častější výskyt preeklampsií a předčasných porodů [20]. U novorozenců s FAS ojedinělí autoři uvádějí abstinenční příznaky, dokonce až ve 35 % [16].

V praxi se ukazuje, že většinou plně vyjádřený FAS je důsledkem pravidelné konzumace velkých dávek alkoholu v těhotenství; nárazové – občasné pití i větších dávek (binge drinking) vede spíš k FAE; stupeň postižení je závislý na stupni prenatální expozice i dávkách alkoholu [13].

Zdá se však, že dávka alkoholu v těhotenství není jediný faktor, který rozhoduje o výsledném poškození plodu. Riziko vzniku FAS je vyšší u matky ve věku nad 30 let, při jejím nízkém socioekonomickém statusu, u malnutrice, nebo při porušené placentární funkci aj. V poslední době se také uvažuje, zda velké interindividuální rozdíly v účinku prenatální expozice alkoholu nemohou mít genetický podklad. Zdá se, že riziko vzniku FAS může přicházet při genotypu alkoholdehydrogenázy 1B: ADH1B/ADH1B u matky (kde ale může jít o nepřímý vliv – o sklon k vyšší konzumaci alkoholu), ale možný je i vliv rizika také u tohoto genotypu plodu. Ovšem výzkum tu není ukončen a např. u afroamerické populace toto riziko neplatí [23]. 

Klinický obraz FAS

Klinický obraz FAS je charakterizován:

1. Kraniofaciálními abnormalitami.
2. Prenatální i postnatální poruchou růstu – pod 10. percentilem, resp. odchylkou více než -2 SD hmotnosti a délky [18, 12].
3. Anomáliemi a dysfunkcí CNS.

Konzumace alkoholu v těhotenství nemusí však vždy vést k FAS se všemi těmito příznaky, ale „jen“ k poškození plodu v některé dílčí oblasti (= alcohol related birth defects, ARBD). To se někdy také označuje jako fetal alcohol effect (FAE), případně partial FAS (pFAS). Odhaduje se, že tyto mírnější formy se vyskytují 3krát častěji než FAS [21]. Jindy může jít o poškození „pouze“ nervového systému: alcohol related neurodevelopmental disorders (ARND). Všechny tyto jednotky se souhrnně nazývají fetal alcohol spectrum disorders (FASD).

Kraniofaciální dysmorfie jsou charakterizovány mikrocefalií a charakteristickými obličejovými anomáliemi: krátkými očními štěrbinami, tenkým a úzkým horním rtem, dlouhým, hypoplastickým, resp. vyhlazeným philtrem (obr. 1 a 2). Jako další mohou být přítomny: krátký a zvednutý nos s antevertovanými nozdrami, případně sedlovitý kořen nosu, plochý střed obličeje, ptosa víček, epicathus a anomálie boltců: málo vyvinutá jejich horní část a anomálie rýh boltců (vzhled „železničních kolejí“) (obr. 3).

Oko jako citlivý indikátor nepříznivých zevních vlivů je působením alkoholu postiženo často. Může jít o hypoplazii n. opticus, poruchy zraku, mikrooftalmus, někdy je přítomna blefarophimosa, strabismus [24]. Přítomny mohou být také sluchové vady, včetně hluchoty.

Vyjádření jednotlivých znaků se také může poněkud měnit s věkem – např. nemusí být nejnápadnější při narození, ale spíš mezi 3.–12. rokem [21]. V dospívání a dospělosti se obličejové znaky stávají méně charakteristické, naopak ADHD a defekty inteligence se zde zdůrazňují [18].

Projevy poškození CNS

Prenatální expozici alkoholu uvádějí někteří američtí autoři jako velmi častou – nebo dokonce nejčastější – příčinu neurologického poškození u dětí [25]. Neuropatologie tu představuje kontinuální spektrum různě těžkého postižení od rozličných prokazatelných strukturálních změn (mikrocefalie, arinencefalie, porencefalie, dilatace komor, agenese corpus calosum aj.) až po lehké deficity inteligence s poškozením jen na mikroúrovni [26]. Průměrná hodnota IQ u FAS bývá 70–80, s rozptylem 47 až 98 [13], ale i 20–105 [12].

Pacienti s mírnějšími formami (FAE, ARND, FASD) mají pravidelně problémy s učením, zvláště s počítáním [27], ale i s porozuměním sociálním situacím. Mají různé poruchy chování nebo syndrom deficitu pozornosti a hyperaktivity. Podle pracoviště v USA, zabývajícího se dlouhodobě touto problematikou, více než 50 % mužů a více než 70 % žen s FAE má problémy s alkoholem a drogami [25]. Výsledek je ovšem značně ovlivněn okolním, zvláště domácím prostředím.

Z neurologického hlediska bývá patrná hypotonie, psychomotorická retardace, včetně retardace vývoje řeči. Poruchy řeči bývají i dále během dětství. Časté jsou poruchy koordinace, zvláště jemné motoriky.

Anomálie mohou dále postihovat nejrůznější orgány. Časté jsou vrozené vady srdeční (defekt síňového nebo komorového septa, Fallotova tetralogie aj.), urogenitálního systému (hydronefróza, hypospadie, hypoplazie labií nebo i ledvin, subklinický defekt tubulární renální reabsorbce a acidifikace moči), kůže (hemangiomy, hirsutismus v dětství), imunodeficity – např. Di Georgův syndrom. Časté jsou anomálie skeletu (prstů rukou, luxace kyčlí, radioulnární synostóza aj.).

Diagnostika

Všechny příznaky a nálezy jsou ovšem pro FASD nespecifické, mohou mít jiné příčiny a nebo matky těchto dětí mohly také v těhotenství pít alkohol. Proto diagnóza není snadná a často také zůstane nepoznaná. A to zvláště u mírných a/nebo neúplných forem, ale někdy i u kompletního FAS. Promarní se tak možnost včasně pacientovi pomoci a také možnost přesnějšího odhadu prevalence FASD. Na druhé straně ovšem neuvážená a dostatečně nepodložená diagnóza FAE často vedla ke stigmatizaci matek i dětí a k zanedbání snahy nalézt pravé příčiny klinického nálezu.

Proto se v poslední době věnuje značné úsilí zlepšení diagnostiky, hledají se správná kritéria a klasifikační systém. V současnosti se nejvíce uplatňují dva diagnostické postupy: jednak tzv. Washingtonská kritéria, vytvořená na základě rozboru 1014 dětí s FAS ze státu Washington [28]. Používají takzvaný „4-digit diagnostic code“: každý ze čtyř základních znaků FASD – změny růstu, obličeje, CNS, expozice alkoholu během gravidity – je uveden v tomto pořadí a současně je vyjádřena jeho tíže škálou 1–4. Takže nejtěžší postižení = 4444, žádné postižení = 1111. Možných kombinací je ovšem spousta, vzniká tím 22 diagnostických kategorií. Přínosem Washingtonských kritérií je především snaha objektivně definovat obličejové znaky FAS: byla vytvořena užitečná 5stupňová tzv. Likertova stupnice (obr. 2). Nedávno o těchto kritériích – o jejich výhodách i nevýhodách – blíže referovali v Česko-slovenské pediatrii naši autoři [29] (v diagnostické tabulce, která je pro tuto metodu jinak dobře instruktivní, bohužel při korektuře zřejmě unikly závažné chyby). Podle velké skupiny pediatrů v USA [19] se však pro běžnou praxi tento systém nehodí a navíc jeho jednotlivá kritéria nejsou přesněji definována (např. „encefalopatie“, „neurobehaviorální porucha“ aj.); a také tato kritéria dostatečně nezohledňují v diferenciální diagnostice možnosti poruch daných geneticky. Mohou proto vést k falešně pozitivní diagnóze FAS.

Druhým nejčastěji uplatňovaným diagnostickým systémem jsou proto tzv. revidovaná kritéria Institutu medicíny USA (Institute of Medicine – IOM). Skupina pediatrů, genetiků a odborníků návykových nemocí zhodnotila 1500 dětí z rizikové populace v USA a v Jihoafrické republice: 164 dětí (72 z USA a 92 z jižní Afriky) mělo diagnózu FASD [19]. Použili kritéria Institutu medicíny v USA z roku 1996, ale radikálně je zpřesnili a modifikovali – definovali jednotlivé tělesné a psychické znaky i abúzus alkoholu v těhotenství matky, kde to bylo možné i kvantitativně. Vzniklo tak 6 diagnostických kategorií: 1) FAS s prokázanou nitroděložní expozicí alkoholu, 2) FAS bez ní, 3) pFAS s prokázanou expozicí alkoholu, 4) pFAS bez ní, 5) ARBD, 6) ARND.

Podle autorů tato kritéria odpovídají medicíně založené na důkazech a zohledňují výsledky relevantních předchozích studií. Jako slabinu však vidí skutečnost, že normativní hodnocení zvláště růstu a obličejové morfologie jsou větším dílem založeny pouze na výsledcích výzkumu u bílé populace a potřebují proto ještě v tomto směru doplnění.

Autoři zdůrazňují, že diagnóza celého FASD musí vždy být stanovena per exclusionem, protože mnoho jiných syndromů a malformací má některé znaky FASD. Diferenciálně diagnosticky připadá v úvahu např. velokardiofaciální, Williamsův, Cornelia de Lange nebo Dubowitzův syndrom.

Proto např. někteří autoři uvažují o laboratorním průkazu toho, že plod byl v těhotenství vystaven alkoholu: hladina etylesterů mastných kyselin ve vlasech dospělých může rozlišit těžší dlouhodobější konzumenty alkoholu od abstinentů. Autoři proto uvažují o vyvinutí tohoto testu pro průkaz ve vlasech novorozence [30]. 

V pediatrické praxi

Při podezření na FASD se doporučuje buď obrátit se – kde je to možné – přímo na multidisciplinární tým specializovaných odborníků (pediatři, kliničtí genetici, psychologové, neurologové aj.), nebo se osvědčil následující postup: 1) pečlivá osobní anamnéza – upřesnění informací o matčině abúzu alkoholu v těhotenství – od matky nebo od spolehlivého okolí, 2) rodinná anamnéza – stejně nebo podobně postižení jedinci v rodině?, 3) pečlivé somatické vyšetření (zhodnocení růstu, specifické antropometrické parametry, nejrůznější anomálie), 4) psychologické vyšetření, 5) pokud něco z toho svědčí pro FASD – odeslání ke klinickému genetikovi. Nenalezne-li se zde jiný syndrom genetický nebo malformací, pak (na specializovaném pracovišti) provést náročné komplexní posouzení podle revidovaných kritérií amerického Institutu medicíny [19]. 

Péče o pacienty s FASD

Péče o pacienty s FASD může při včasné diagnóze značně zlepšit prognózu, i když jejich problémy jsou celoživotní [1]. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí v USA [31] proto nedávno vypracovala doporučené postupy pro včasné vyšetření FASD v praxi a pro podpůrnou péči o tyto pacienty s cílem minimalizace jejich dlouhodobých problémů.

Doporučení se týkají i identifikace žen s rizikem expozice alkoholu v těhotenství a vhodných intervencí u nich. Děti s FASD potřebují kromě zdravotnické péče pomoc především psychologickou a psychoterapeutickou – při školních problémech, speciálním vzdělávání, ale i při rizikovém chování v dospívání a později v oblasti právní. Zvláště neúplné formy FAS často budí dojem, že jde o zdravé děti, ale ony mají velké problémy v oblasti vztahů a dovedností. Bez odborné pomoci (která by měla přicházet hlavně do 10–12 let věku) často v dospívání selhávají. Celoživotní náklady na jednoho pacienta s FASD stojí v USA (podle pracoviště, zabývajícího se touto problematikou) více než 3 miliony amerických dolarů [25]. Roční náklady v USA na všechny děti s FASD se odhadovaly v roce 1998 na 4 miliardy dolarů [19]. 

Prevence FASD

Lékaři v různých zemích v současnosti upozorňují na nárůst epizodického, nárazového pití alkoholu (tzv. mejdany, „binge drinking“) mezi mladými lidmi: např. ve Velké Británii takto pije 27 % 16–24letých žen nejméně 1krát týdně. Současně řada těhotenství je neplánovaných a přitom právě v prvních týdnech, kdy žena většinou ještě o svém těhotenství neví, je fétus alkoholem zvláště zranitelný. Apeluje se proto na lékaře, kteří mají ve své péči ženy ve fertilním věku, aby si uvědomili svou odpovědnost a zjišťovali výši a častost konzumace alkoholu u těchto žen a poskytovali jim informace o rizicích a vhodná doporučení [1].

Diskutuje se o významu malých až středních dávek alkoholu (tj. do 83 g/týden) v graviditě pro vznik FASD. Ve Velké Británii je Královskou kolejí porodníků a gynekologů (RCOG) doporučeno těhotným ženám vyvarovat se intoxikace alkoholem a nepít více než 8–16 g alkoholických nápojů 1–2krát týdně [22]. V souvislosti s tím byla provedena přehledová studie 46 relevantních článků z řady databází v letech 1970–2005 o vlivu malých až středních dávek alkoholu v těhotenství. Mnohé studie byly však metodologicky slabé. Nebyl nalezen statisticky jasný vliv této konzumace na počet mrtvých plodů, spontánních abortů, intrauterinní růstové restrikce, předčasných porodů, nižších porodních hmotností (vzhledem ke gestačnímu věku) a malformací (2krát zjištěny závažné malformace, 2krát anomálie obvyklé při FAE). Výsledek byl hodnocen jako nejednoznačný s tím, že „to neznamená, že by tyto dávky alkoholu v graviditě byly bezpečné“ [22]. Někteří američtí autoři pokládají toto stanovisko za matoucí a ne dost zodpovědné, protože současně nebyla prokázána žádná bezpečná dávka alkoholu v těhotenství, ani nebyly provedeny relevantní longitudinální studie [1]. „Hlavní lékař USA“ („US Surgeon General“) vydal v roce 2005 varování a doporučení, že těhotné ženy by se měly alkoholu zcela vyhýbat [1]. Také v ČR by se měli lékaři zajímat o spotřebu alkoholu u svých pacientek [21]. U nás matky, které v graviditě nerespektují varování před alkoholem a drogami, by měly podle porodníků navštěvovat poradny pro riziková těhotenství [20]. V některých oblastech s vysokým výskytem FASD zjišťují, že matky těchto dětí mají společné handicapující charakteristiky, respektive potřeby, kterými by se společnost měla v rámci prevence zabývat [32]. 

Závěr

Všichni autoři se shodují, že je velmi potřebné (a v současnosti je to u nás bohužel vzhledem k vysoké konzumaci alkoholu, a to právě mladými lidmi, i velmi aktuální), aby lékaři různých oborů na možné prenatální poškození alkoholem mysleli a aby důsledně varovali nejenom a především ženy ve fertilním věku, ale i celou společnost.

Pediatři pak by měli dobře znát nejrůznější projevy FASD a při své každodenní práci na tuto diagnózu myslet a vědět, se kterými odborníky při diferenciální diagnostice spolupracovat. A pacientům se zjištěným FASD pak zajišťovat veškerou možnou péči a podporu – ke zlepšení jejich prognózy a kvality života.  

Došlo: 8. 6. 2010

Přijato: 3. 8. 2010

Doc. MUDr. Jana Hamanová, CSc.

Subkatedra dorostového lékařství IPVZ

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

e-mail: hamanova@ipvz.cz