Profylaxia včasnej streptokokovej sepsy novorodencov

Souhrn

Cieľ štúdie:
Posúdiť, či je postnatálne podanie penicilínu presne definovanej skupine zrelých novorodencov efektívnou a bezpečnou metódou prevencie včasnej infekcie.

Metodika:
Bol vytvorený protokol manažmentu asymptomatických donosených novorodencov GBS (Streptokok skupiny B – angl. Group B Streptococcus) kolonizovaných matiek. Za indikačné kritériá postnatálnej chemoprofylaxie (PAP) boli stanovené odchýlky krvného obrazu alebo prítomnosť viacerých pôrodníckych rizikových faktorov.

Výsledky:
Súbor tvorilo 669 novorodencov (12,9 % všetkých donosených novorodencov). PAP bola podaná v 126 prípadoch. Indikovaná bola v 116 prípadoch pre leukocytózu, v 4 prípadoch pre leukopéniu a v 6 pre ďalšie rizikové faktory. Vyskytli sa 2 prípady klinicky manifestnej infekcie, ale žiadny prípad preukázanej včasnej sepsy.

Záver:
Včasná streptokoková infekcia je závažným, ale preventabilným ochorením. Intrapartálna profylaxia u rodičiek nezabráni všetkým prípadom infekcií. Manažment asymptomatických novorodencov GBS kolonizovaných matiek je problematický. Selektívne postnatálne podanie penicilínu sa javí ako efektívny a bezpečný spôsob pri znižovaní morbidity a mortality včasných streptokokových infekcií. Postnatálna profylaxia u prísne definovanej skupiny rizikových novorodencov vhodne dopĺňa intrapartálnu chemoprofylaxiu včasných infekcií.

Kľúčové slová:
novorodenecká sepsa, včasná infekcia, Streptococcus agalactiae, Streptokok skupiny B (GBS), penicilínová profylaxia

Úvod

Včasné infekcie predstavuju závažné, ale preventabilné ochorenie novorodencov. Mortalita včasných novorodeneckých infekcií (5–20 %) dosahovala pred pár desaťročiami až 60 %. Alarmujúci je možný vznik neurologického postihnutia dieťaťa v dôsledku hypoxémie alebo meningitídy. Významná mortalita a závažné následky sú v kontraste s nízkou incidenciou dokázanej infekcie. Výskyt potvrdenej včasnej sepsy sa udáva u 1–5 z 1000 živonarodených detí. Diagnóza včasnej infekcie sa však suponuje relatívne často, včasná sepsa sa predpokladá u 2–3 % živonarodených detí [1–3].

Včasné infekcie vznikajú v súvislosti s pôrodom a manifestujú sa do 72 hodín života dieťaťa [4]. V etiologickom spektre mikróbov jednoznačne dominujú streptokoky Lancefieldovej skupiny B (angl. Group B Streptococcus – GBS, Streptococcus agalactiae). Najdôležitejším rizikovým faktorom vzniku včasnej infekcie je kolonizácia matky streptokokom skupiny B. Premorenosť ženskej populácie dosahuje 15 až 40 %. Rodičky sú nosičkami oportúnneho patogénu v oblasti vagíny alebo gastrointestinálneho traktu, zväčša ide o bezpríznakové nosičstvo. Polovica detí GBS pozitívnych matiek sa počas pôrodu kolonizuje, u časti z nich (1–2 %) následne dochádza k infekcii.

Včasná infekcia prebieha najčastejšie pod obrazom sepsy (50 % prípadov včasných GBS infekcií). V 30 % prípadov sa infekcia manifestuje ako meningitída a v 15 % ako pneumónia [1, 3]. Rozvinutá včasná infekcia rýchlo vedie k cirkulačnému zlyhaniu, ktoré je refraktérne na liečbu. Preto sa za najvhodnejšie riešenie včasnej infekcie považuje prevencia. V súčasnosti je metódu voľby tzv. intrapartálna antibiotická profylaxia (IAP). Prioritou je zistiť, ktoré tehotné ženy sú nosičkami GBS. Základom je univerzálne skríningové kultivačné vyšetrenie výteru z vagíny a rekta tehotnej v 35.–37. týždni tehotnosti. V prípade pozitívneho výsledku sa matke počas pôrodu podajú parenterálne antibiotiká (penicilin, ampicilin, resp. cefazolin). IAP považujeme za efektívnu, ak trvá minimálne 4 hodiny pred narodením dieťaťa. Tento čas je potrebný na to, aby antibiotikum prešlo z cirkulácie matky transplacentárne [1, 4, 5].

IAP nezabráni vzniku všetkých prípadov včasných streptokokových infekcií [6]. Jednou z možností zefektívnenia prevencie včasných infekcií je doplnenie stratégie IAP o postnatálnu profylaxiu u novorodencov. Sú známe rozsiahle štúdie popisujúce parenterálne podávanie penicilínu všetkým novorodencom do 4 hodín po pôrode v rámci prevencie gonokokovej infekcie. Náhodným vedľajším nálezom bolo zistenie, že sa súčasne nezaznamenal žiadny prípad včasnej streptokokovej infekcie [7–9]. Univerzálne profylaktické podávanie penicilínu novorodencom sa však pre možné riziká neodporúča [6, 4, 10]. V rámci doplnenia nedokonale zrealizovanej profylaxie u matky môže byť ale vhodnou alternatívou selektívna postnatálna antibiotická profylaxia. Selektívna postnatálna chemoprofylaxia je samotná neefektívna, prínosná je v kombinácii s IAP. Význam má napríklad u asymptomatických novorodencov matiek s nedostatočnou IAP alebo matiek s chorioamnionitídou. Vhodným antibiotikom postnatálnej profylaxie je penicilín, na ktorý zatiaľ neboli zistené rezistentné kmene GBS [2, 10].

Cieľom prospektívnej štúdie je zistiť, či je postnatálna antibiotická profylaxia u presne definovanej skupiny rizikových novorodencov efektívnou metódou prevencie včasných infekcií a posúdiť, či takáto selektívna postnatálna profylaxia vhodne doplní a zefektívni stratégiu intrapartálnej profylaxie. 

Metodika

Prospektívna klinická štúdia bola realizovaná na Neonatologickej klinike JLF UK a UNM v Martine a bola schválená Etickou komisiou Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Martine. Postnatálnou profylaxiou u novorodencov sa dopĺňa intrapartálna profylaxia u rodičiek, ktorá nie je vždy efektívna. Menežment novorodencov matiek kolonizovaných streptokokmi skupiny B je založený na údajoch o realizácii intrapartálnej profylaxie a na pôrodníckych rizikových faktoroch vzniku včasnej novorodeneckej infekcie.

Boli stanovené tri indikačné kritériá postnatálnej profylaxie. Za prvé, údaj o pozitívnom kultivačnom skríningu streptokoka skupiny B u matky v 35. až 37. gestačnom týždni. Za druhé, leukocytóza (viac ako 25 × 10⁹/l) alebo leukopénia (menej ako 6 × 10⁹/l) v krvnom obraze po narodení alebo prítomnosť ďalších pôrodníckych rizikových faktorov. Za tretie, neprítomnosť akýchkoľvek klinických prejavov ochorenia. Pri klinických známkach ochorenia bola indikovaná empirická antibiotická liečba a nie profylaxia. Aby bola postnatálna profylaxia ordinovaná, museli byť splnené súčasne všetky tri indikačné kritériá. Profylakticky bol postnatálne podávaný penicilín intramuskulárne v dávke 80 000 jednotiek/kg hmotnosti/24 hodín, ordinovaný každých 12 hodín. Po troch profylaktických dávkach penicilínu nasledovala laboratórna kontrola (krvný obraz). Ak sa krvný obraz znormalizoval a pacient nevykazoval známky infekcie, podávanie penicilínu sa ukončilo. V prípade pozitívnej hemokultúry profylaxiu nahradila liečba. Ak bolo na základe klinického obrazu alebo laboratórnych výsledkov podozrenie na včasnú infekciu, bola okamžite ordinovaná empirická antibiotická terapia dvojkombináciou ampicilín a gentamicín. Dôvodom dvojkombinácie je možnosť etiologicky inej ako streptokokovej sepsy.

Bol vytvorený protokol menežmentu donoseného novorodenca matky kolonizovanej streptokokmi skupiny B. Zisťovali sa pôrodná hmotnosť, Apgarovej skóre, realizácia intrapartálnej profylaxie a jej trvanie (efektívna ak dlhšia ako 4 hodiny), krvný obraz (absolútny počet leukocytov, počet trombocytov), klinický stav dieťaťa po narodení, mikrobiologické vyšetrenie plodovej vody a steru z vonkajšieho zvukovodu novorodenca a pôrodnícke rizikové faktory (odtok plodovej vody viac ako 18 hodín pred pôrodom, febrílie matky počas pôrodu, infekcia močových ciest v tehotnosti, včasná sepsa u predchádzajúceho dieťaťa) [1, 4]. Riziko streptokokovej sepsy sa hodnotilo podľa Švajčiarskej neonatologickej spoločnosti [11]. 

Výsledky

Prospektívna štúdia trvala od septembra 2004 do decembra 2008, čiže 4 roky a 4 mesiace. Do súboru bolo zaradených 669 donosených novorodencov s primeranou bezprostrednou popôrodnou adaptáciou. Uvedený súbor novorodencov GBS kolonizovaných matiek predstavoval 12,9 % zo všetkých donosených novorodencov narodených v uvedenom období. Priemerná pôrodná hmotnosť bola 3446 gramov (± SD 468 g), priemerný gestačný vek bol 40,1 týždňov (± SD 1,1 t.). Po narodení bol priemerný počet leukocytov 18,9 × 10⁹/l (± SD 5,4 x 10⁹/l), priemerný počet trombocytov bol   272,5 ×10⁹/l (± SD 59,8 × 10⁹/l).

V súbore bolo 392 (58,6 %) novorodencov s rizikom vzniku včasnej streptokokovej sepsy 6/1000. 248 (37,1 %) novorodencov malo riziko sepsy 0,18/1000, pretože bola u ich matiek realizovaná adekvátna intrapartálna profylaxia. U 20 (3 %) novorodencov bolo riziko sepsy 2,25/1000, pretože ich matkám boli intrapartálne profylakticky podané antibiotiká, ale súčasne sa vyskytovali viaceré pôrodnícke rizikové faktory. U 9 (1,3 %) novorodencov bolo riziko sepsy 75/1000, pretože sa napriek predčasnému odtoku plodovej vody alebo horúčke matke intrapartálne nepodala antibiotická profylaxia, resp. netrvala dostatočne dlho (viac ako 4 hodiny). U týchto novorodencov neboli po pôrode zistené odchýlky v krvnom obraze a teda nebol postnatálne ordinovaný penicilín, nevyskytli sa u nich známky infekcie a mikrobiologické výsledky kultivácie boli negatívne (graf 1).

Z uvedeného súboru 669 detí kolonizovaných matiek bola postnatálna antibiotická profylaxia ordinovaná 126 novorodencom. U 116 novorodencov bol penicilín profylakticky podaný pre leukocytózu v krvnom obraze, u 4 novorodencov pre leukopéniu a u 6 novorodencov pre pridružené pôrodnícke rizikové faktory (graf 2).

Z celkového počtu 126 novorodencov, ktorým bola ordinovaná postnatálna profylaxia, bolo 71 detí matiek, ktorým neboli intrapartálne podané antibiotiká, resp. intrapartálna profylaxia trvala kratšie ako 4 hodiny. Podľa kritérií štúdie bol penicilín postnatálne podaný 55 novorodencom napriek tomu, že u ich matiek bola zrealizovaná antibiotická profylaxia (graf 3).

Mikrobiologické kultivačné vyšetrenie preukázalo v plodovej vode streptokokov skupiny B v 9 % prípadov. Z nich bolo u 93 % novorodencov vysoké (6/1000) riziko vzniku včasnej sepsy (graf 4). Kultivačné vyšetrenie steru z vonkajšieho zvukovodu bolo pozitívne na streptokoka skupiny B v 14 % prípadov. Z nich bolo u 88,5 % novorodencov vysoké riziko sepsy (graf 5).

V súbore sa vyskytla klinicky manifestná infekcia u 2 novorodencov (0,3 %). V týchto prípadoch sa príznaky infekcie rozvinuli do jednej hodiny po pôrode a pre klinický obraz pneumónie bola ordinovaná empirická liečba dvojkombináciou antibiotík; v oboch uvedených prípadoch bola hemokultúra sterilná.

Za obdobie vyše 4 rokov bolo z celkového počtu 5186 donosených novorodencov identifikovaných 669 (12,9 %) novodencov matiek kolonizovaných streptokokmi skupiny B. U 126 (2,4 %) z nich bola indikovaná postnatálna anibiotická profylaxia. V súbore 669 novorodencov s rizikom vzniku včasnej infekcie nebol zaznamenaný žiadny prípad preukázanej včasnej streptokokovej sepsy. 

Diskusia

Spoľahlivo stanoviť diagnózu včasnej infekcie novorodenca je náročné. Klinický obraz včasnej novorodeneckej infekcie je nešpecifický. Krátko po pôrode nemajú infikovaní novorodenci zväčša žiadne ťažkosti. Infekcia sa však u väčšiny z nich prejaví do 24 hodín života. Každá odchýlka ďalšej popôrodnej adaptácie môže preto svedčiť o infekcii. Najmä diskrétna porucha periférnej cirkulácie je typicky prvým znakom včasnej GBS infekcie. Doposiaľ chýba špecifický laboratórny ukazovateľ včasnej infekcie. Laboratórne parametre sú spočiatku väčšinou v norme, prvým prejavom môže byť hraničná leukopénia v krvnom obraze.

Manažment rizikových ale asymptomatických novorodencov je v praxi komplikovaný viacerými problémami. Často nie je k dispozícii údaj o kultivačnom skríningu matky i napriek tomu, že je povinný. Až 35 % nosičiek GBS zostáva neidentifikovaných, ak sa robí len výter z pošvy a chýba výter z rekta. Ďalším problémom je, ak sa IAP nezrealizuje vôbec. Inokedy je IAP nedostatočne dlhá, čo sme v praxi zaznamenali u 35 % rodičiek [12]. Práve tu by sa mohla uplatniť stratégia doplnkovej selektívnej postnatálnej antibiotickej profylaxie.

Pre donoseného novorodenca kolonizovanej matky existuje riziko 6 promile (6/1000), že sa u neho rozvinie včasná sepsa. Toto riziko až 12,5-krát zvyšuje prítomnosť pôrodníckych rizikových faktorov. Naopak, riziko 33-krát znižuje parenterálne podanie intrapartálnej antibiotickej profylaxie matke aspoň 4 hodiny pred narodením dieťaťa [11]. V tom prípade sa riziko sepsy donoseného novorodenca kolonizovanej matky bez ďalších rizikových faktorov mení zo 6 promile na 0,18 promile (0,18/1000). Doposiaľ neexistuje údaj o tom, ako je riziko vzniku včasnej infekcie ovplyvnené postnatálnou profylaxiou.

Je známe, že IAP nezabráni vzniku všetkých prípadov včasných streptokokových infekcií [5]. Pri dôslednej IAP sa popisuje tendencia výskytu väčšiny prípadov včasnej GBS sepsy u novorodencov, ktorých matky mali negatívny výsledok antenatálneho GBS skríningu, a u novorodencov prematúrnych. Skríningové kultivačné vyšetrenie nezahŕňa ženy rodiace pred 35. t.t. Dlhší čas medzi kultivačným vyšetrením a pôrodom môže viesť k tomu, že výsledok skríningu už v čase pôrodu nie je aktuálny. S predlžujúcim sa časovým intervalom klesá korelácia výsledkov antenatálneho a intrapartálneho kultivačného vyšetrenia.

Okrem postnatálnej antibiotickej profylaxie  existujú viaceré alternatívy preventívnych stratégií. V zahraničí je v posledných rokoch k dispozícii rýchly test GBS kolonizácie metódou PCR. Test umožní intrapartálne detekovať GBS kolonizáciu rodičky. Získanie aktuálneho výsledku trvá hodinu. Vyšetrenie je ale finančne a technicky náročné [2, 4]. Nádejnou je imunoprofylaxia, čiže imunizácia tehotných žien. Monovalentné a multivalentné konjugované vakcíny proti najvirulentnejším sérotypom Streptococcus agalactiae sú vo vývoji. Situáciu komplikuje geografická distribúcia sérotypov GBS [13, 14]. Jednou z alternatív je dezinfekcia pôrodných ciest chlorhexidinom.

Postnatálna chemoprofylaxia musí byť selektívna z dôvodu vzniku bakteriálnych kmeňov rezistentných na antibiotiká, efektívnosti nákladov a možných nežiadúcich účinkov antibiotík [15]. Preto bola zvolená selektívna antibiotická profylaxia a bola zadefinovaná trojkombinácia indikačných kritérií.

Súbor sa skladá z donosených novorodencov. Dôvodom je fakt, že väčšina prípadov (až 70 %) včasnej sepsy sa v súčasnosti zaznamenáva u zrelých novorodencov, napriek tomu, že incidencia je vyššia u nedonosených detí [6, 16]. Ako dôvod sa popisuje dôslednejšia intrapartálna profylaxia u predčasných pôrodov [17].

GBS status niektorých rodičiek nie je v čase pôrodu známy, napriek tomu, že ide o povinný údaj. Z tohto dôvodu novorodenci zaradení do štúdie nepredstavujú všetkých novorodencov, ktorých matky sú nosičkami GBS. Prevalenciu rektovaginálnej GBS kolonizácie u slovenských rodičiek predpokladáme vyššiu ako 12,9 %, a bude zrejme zodpovedať 15–40 % [10].

Vzhľadom ku mikrobiologickým výsledkom kultivačných vyšetrení sterov z vonkajšieho zvukovodu a plodovej vody môžeme konštatovať, že vyššie riziko včasnej streptokokovej sepsy sa spája s pozitívnym mikrobiologickým výsledkom. Je ale potrebné mať na zreteli, že ak u matky bola dostatočne dlhá intrapartálna profylaxia, môže byť výsledok kultivácie negatívny napriek tomu, že sa u novorodenca rozvíja včasná infekcia [17].

V prezentovanom súbore (z 5186 novorodencov bolo 669 detí GBS kolonizovaných matiek) nebol zaznamenaný žiadny prípad preukázanej včasnej GBS sepsy. Stratégia selektívnej postnatálnej profylaxie má potenciál zefektívniť prevenciu včasných streptokokových infekcií. Pilotná štúdia, ktorá sa jedinečne zaoberá selektívnou, a nie univerzálnou postnatálnou profylaxiou GBS infekcií, je zatiaľ limitovaná hraničnou veľkosťou súboru. Predložené výsledky môžu slúžiť ako východisko pre ďalšie klinické štúdie, ktoré budú hodnotiť účinnosť postnatálnej profylaxie včasných novorodeneckých infekcií.

Včasné infekcie a ich efektívna prevencia zostávajú pre neonatológov výzvou. Je potrebné zefektívniť identifikáciu GBS kolonizovaných tehotných žien a rodičiek, prehodnotiť rizikové faktory vzniku včasných infekcií, poznať mikrobiologické spektrum pôvodcov ochorení a v budúcnosti sa zamerať aj na imunoprofylaxiu. 

Záver

Selektívna postnatálna aplikácia penicilínu       rizikovým, ale asymptomatickým donoseným novorodencom sa javí ako efektívna a bezpečná metóda prevencie invazívnych včasných streptokokových infekcií. Postnatálna chemoprofylaxia u prísne definovanej skupiny rizikových novorodencov vhodne dopĺňa intrapartálnu profylaxiu u GBS kolonizovaných rodičiek. 

Práca je venovaná životnému jubileu doc. MUDr. Františka Bauera, PhD., mim. prof.

Práca bola podporená Centrom excelentnosti pre perinatologický výskum a je spolufinancovaná zo zdrojov ES.  

Došlo: 28. 7. 2010

Přijato: 10. 8. 2010

MUDr. Lucia Štillová, PhD.

Neonatologická klinika JLF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: luciastillova@gmail.com