Inhibítory protónovej pumpy vo svetle klinických štúdií a bezpečnostný profil ich dlhodobého užívania

Souhrn

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) sú v súčasnosti jednými z najčastejšie užívaných liekov. Hoci sa úvodne používali hlavne na liečbu pažerákovej refluxovej choroby a peptickej vredovej choroby, ich indikácie sa medzičasom významne rozšírili. S narastajúcou preskripciou vzrastajú aj obavy z nežiaducich účinkov dlhodobého užívania, zvlášť s ohľadom na rastúce množstvo štúdií, ktoré ich popisujú. Môžu prispievať k obavám z predpisovania zo strany lekárov a tiež z užívania zo strany pacientov, a to aj napriek jednoznačnej a správnej indikácii. V prehľadovom článku sa venujeme nežiaducim účinkom, ktoré sú najčastejšie spájané z dlhodobou liečbou PPI. K jednotlivým uvádzame možný patofyziologický podklad ich vzniku, citujeme zásadné štúdie a interpretácie ich výsledkov. V prípade, že sú dostupné, uvádzame aj odporučenia v sledovaní a v manažmente nežiaducich účinkov. Aj v kontexte výsledkov štúdií možno povedať, že sa jedná o lieky bezpečné, dobre preštudované a v prípade jasnej indikácie ich benefity jasne prevyšujú prípadné riziká.

Kľúčové slová:

inhibítory protónovej pumpy – bezpečnosť – riziká – nežiaduce účinky

Úvod

Inhibítory protónovej pumpy (PPI – proton pump inhibitors) sa dostali do klinickej praxe koncom 80. rokov 20. storočia a znamenali zásadnú zmenu v manažmente ochorení súvisiacich s produkciou žalúdkovej kyseliny. Odvtedy sa stali jednými z najčastejšie predpisovaných liekov vo svete a ich odbyt neustále rastie.

V súčasnosti sa PPI už zďaleka neodporúčajú len na liečbu pažerákovej refluxovej choroby a peptickej vredovej choroby. Indikácie sa medzičasom značne rozšírili a rámcovo ich možno deliť na profylaktické a terapeutické (tab. 1).

V súčasnosti je veľmi aktuálny problém nadužívania PPI, za ktorý je spoluzodpovedné ich predpisovanie v rámci manažmentu širokého spektra funkčných porúch tráviaceho traktu (funkčná dyspepsia a i.) a tiež v rámci manažmentu predpokladaných mimopažerákových prejavov pažerákovej refluxovej choroby. Všetky tieto indikácie sa vyznačujú veľmi nešpecifickými symptómami, čo prispieva k celkovo nadmernému užívaniu PPI. Problematická je aj iniciácia PPI v rámci hospitalizácie. Ukázalo sa totiž, že v prípade, že sa dlhodobá PPI liečba začala v nemocnici, až v 43 % išlo o nesprávnu indikáciu [1].

Navyše, preskripcia PPI nie je zďaleka len doménou gastroenterológov, ale viacerých lekárskych špecializácií, vrátane lekárov prvého kontraktu. Okrem toho niektoré PPI sú dostupné aj bez preskripcie, v rámci voľného predaja, pričom tento problém je ešte výraznejší napr. v USA.

Nadmerná preskripcia na druhej strane vedie k obavám z hľadiska dlhodobej bezpečnosti liečby. Uskutočnilo sa veľké množstvo štúdií, mnohokrát s protichodnými závermi, čo v konečnom dôsledku zatiaľ nie vždy umožňuje ustanovenie definitívnych a jednoznačných odporučení v rámci prevencie či sledovania nežiaducich účinkov. Informácie o týchto nežiaducich účinkoch bývajú často prezentované s veľkou intenzitou, čo môže prispievať jednak k neistote pri odporúčaní PPI zo strany lekárov, jednak k obavám z užívania PPI zo strany pacientov.

V tomto prehľade sa budeme venovať najviac relevantným nežiaducim účinkom dlhodobého užívania PPI. V niektorých prípadoch sme sa zamerali aj na aspekt kauzálneho vzťahu medzi užívaním PPI a jeho dôsledkami. V tomto kontexte sme vychádzali z tzv. Hillových kritérií [2], ktorých uplatnenie v niektorých prípadoch môže napomôcť správnej interpretácii výsledkov realizovaných štúdií. Kritériá publikoval sir Bernard Hill s cieľom odlíšiť asociáciu príčiny (v našom prípade dlhodobé užívanie PPI) a následku (nežiaduci účinok) od kauzality. Štúdie totiž často prichádzajú s asociáciami, ktoré ale nevyhnutne nemusia znamenať kauzálny vzťah. Závery sa môžu následne „senzačne“ publikovať, čo môže prispievať k neistote užívania PPI, a v konečnom dôsledku až k prerušeniu užívania, a to aj napriek správnej indikácii.

Na druhej strane, nálezy asociácií prispeli k uvedomeniu si nadužívania PPI v nesprávnych indikáciách a k dôslednejšiemu prehodnocovaniu potreby dlhodobej PPI liečby.

Bezpečnostný profil dlhodobého užívania

Výrazná väčšina potenciálnych nežiaducich účinkov je dôsledkom zníženia tvorby žalúdočnej kyseliny. Nežiaduce účinky sa preto pripisujú: a) poruche absorpcie nutrientov, b) zníženej bariérovej schopnosti žalúdočnej šťavy a zmenám mikrobioty, c) trofickému efektu hypergastrinémie. Okrem toho, PPI vstupujú do interakcií s inými liečivami s ďalšími možnými neželanými dôsledkami.

Deficit vitamínu B12 a súvisiace komplikácie

Vitamín B12 je vo vode rozpustný vitamín, ktorý je viazaný na proteíny v strave. Pri normálnej acidite žalúdka je jeho uvoľnenie z týchto väzieb katalyzované pepsínom, čo mu v konečnom dôsledku umožňuje naviazať sa na intrinsic factor. Tento komplex umožňuje absorpciu v terminálnom ileu. Keďže sa ale aktivita pepsínu pri pH > 4 znižuje, objavili sa pochybnosti o dostatočnej absorpcii B12 pri znížení žalúdočnej acidity. Ďalším potenciálnym faktorom je, že samotné parietálne bunky sú zdrojom intrinsic faktora, pričom vysoké dávky PPI sa môžu podieľať na jeho zníženej tvorbe [3].

Jednou z najdôležitejších prác v problematike je case-control štúdia [4], v ktorej užívanie PPI počas dvoch a viacerých rokov bolo asociované s vyšším rizikom deficitu vitamínu B12. Relevanciu tomuto zisteniu pridáva aj fakt, že efekt sa javil byť závislý od dávky a miera tejto asociácie sa znížila po prerušení užívania PPI. Štúdia ale nebrala do úvahy napr. diétne faktory a možnosť užívania PPI v rámci voľného predaja. Iné štúdie nenašli medzi deficitom B12 a užívaním PPI asociáciu [5]. V detailnej analýze štúdií LOTUS a SOPRAN (porovnávajúce dlhodobú liečbu esomeprazolom resp. omeprazolom s antirefluxnou operáciou) sa nenašli signifikantné rozdiely v hladinách vitamínu B12 medzi pacientmi na liečbe PPI a kontrolami [6].

V interpretácii výsledkov ale zohráva úlohu spoľahlivosť hladiny B12 ako markera zásob. Pre hodnoty B12 < 200 pg/ml sa udáva senzitivita len cca 65–95 % a špecificita cca 50 % [7].

Všeobecný skríning hladiny B12 pre všetkých pacientov na chronickej PPI liečbe sa preto neodporúča. Osobitný prístup ale možno uplatniť u starších ľudí, hlavne s rizikovými faktormi deficitu B12 ako Crohnova choroba, perniciózna anémia, malnutrícia, stav po chirurgických zákrokoch na žalúdku a čreve, kde je stanovenie zásob B12 po 2–3 rokoch od začiatku liečby PPI vhodné, aj so sledovaním každé 2–3 roky od začiatku liečby [8]. Iní autori navrhujú stanovenie hladín B12 1× za 2 roky pri dlhodobej liečbe PPI, a to zvlášť pri vysokých dávkach a pri diétnej reštrikcii (vegetariáni a vegáni) [9].

Demencia

Deficit kognitívnych funkcií pri užívaní PPI sa dával do súvislosti deficitom B12 [10,11]. Experimentálne sa ale pozoroval aj iný možný mechanizmus. U myší sa pozorovali vyššie hladiny beta-amyloidu v mozgu, čo môže byť dôsledkom inhibície vakuolárnej H+ ATPázy, ktorá vedie k zvýšeniu pH a v konečnom dôsledku k zníženému klírensu beta-amyloid peptidov.

Riziko demencie na PPI sa udávalo vo veľkej prospektívnej nemeckej štúdii [12] u pacientov nad 75 rokov, ktorí nemali demenciu v čase zaradenia do štúdie. Užívanie PPI malo ale podobnú mieru asociácie s poškodením kognitívnych funkcií ako vek, depresia či polypragmázia. Aj po vyradení týchto faktorov ostala asociácia PPI s demenciou u starších ľudí štatisticky signifikantná. Aj v ďalšej štúdií u pacientov nad 75 rokov boli PPI asociované so zvýšením rizika demencie o 38 % [13]. Naproti tomu, vo veľkej case-control štúdii u pacientov s demenciou boli PPI asociované s nižším rizikom demencie [14].

Rozdielne výsledky medzi štúdiami ale veľmi pravdepodobne vysvetľujú skresľujúce faktory, ako napr. charakteristika pacientov, komorbidity či polypragmázia. Nedávny prehľad preto uzatvára, že výsledky doposiaľ realizovaných štúdií na pacientoch s demenciou vo vyššom veku by nemali viesť k obavám ohľadne užívania PPI [9].

Deficit magnézia

Pravdepodobným patofyziologickým mechanizmom vzniku hypomagenzémie spojenej s PPI liečbou je nižšia absorpcia Mg2+ v dôsledku inhibície paracelulárneho transportéra TRPM6 a TRPM7 (transient receptor potential melastatin) v čreve [15]. Predpokladá sa, že pacienti s vrodenou mutáciou TRPM môžu byť predisponovaní k hypomagnezémii, ale tá sa môže prejaviť len na liečbe PPI [16,17]. Zvýšené riziko hypomagnezémie majú aj pacienti s chronickou renálnou insuficienciou (CHRI) alebo hemodialyzovaní pacienti, kde je poškodená aj renálna exkrécia a metabolizmus Mg2+ sa uskutočňuje len reguláciou vstrebávania črevom [18].

Veľké štúdie naznačujú, že hypomagnezémia môže byť asociovaná s PPI, a to hlavne u pacientov s CHRI a na diuretickej liečbe [19–22]. U pacientov bez CHRI a bez diuretickej liečby sa takáto asociácia nepreukázala [23]. Štúdie ale nezohľadňovali diétu pacientov [20]. Navyše, sérové koncentrácie nereflektujú celkové zásoby Mg2+ v organizme. Systematický prehľad a metaanalýza z roku 2014 odhalila asociáciu medzi chronickým užívaním PPI a hypomagenzémiou, avšak rôznorodosť štúdií neumožnila určiť definitívne závery [24].

Napriek tomu, že prevalencia hypomagnezémie nie je známa, Food and Drug Administration (FDA) odporúča monitoring hladiny Mg2+ na začiatku dlhodobej liečby PPI a v jej priebehu, a to zvlášť pri súčasnom užívaní diuretík alebo digoxínu, ďalej u starších pacientov či pri chronickom ochorení obličiek [8]. Malfertheiner et al taktiež odporúčajú monitoring hypomagnezémie len u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi a v prítomnosti symptómov, ktoré možno hypomagnezémii pripísať [9].

PPI a hypokalcémia

Jednoznačný patofyziologický mechanizmus hypokalcémie indukovanej PPI nie je známy. Experimentálne dáta naznačujú, že PPI môžu blokovať paracelulárny transport kalcia v dôsledku zvýšenia intraluminálneho pH [25].

Hypokalcémia asociovaná s užívaním PPI sa popisovala v kazuistikách, ktoré súviseli s hypomagnezémiou asociovanou s PPI [26,27]. V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii na 12 zdravých dobrovoľníkoch ale krátkodobé užívanie PPI neovplyvnilo absorpciu kalcia [28]. Ani analýza kohort LOTUS a SOPRAN porovnávajúca skupinu pacientov s antirefluxnou operáciou oproti pacientom na dlhodobej PPI liečbe (počas 5, resp. 12 rokov) neukázala rozdiely hladín kalcia ani vitamínu D medzi skupinami [6]. Doterajšie dôkazy preto nepodporujú vzťah PPI a zhoršenej absorpcie kalcia.

PPI a zvýšené riziko fraktúr

Vzťah medzi PPI a zvýšeným rizikom fraktúr je založený na niekoľkých potenciálnych mechanizmoch – porucha vstrebávania kalcia pri hypochlórhydrii, gastrínom navodená hyperplázia paratyroidey či inhibícia osteoklastickej vakuolárnej protónovej pumpy [29].

Zvýšené riziko osteoporózy so zlomeninami krčka sa popisovalo v observačných štúdiách z Dánska a z Veľkej Británie [30]. U pacientov nad 65 rokov, na aspoň 1 ročnej PPI liečbe sa zistilo upravené OR 1,44 [31], čo svedčí pre slabú asociáciu. Efekt ale bol závislý na dávke aj na čase. Naproti tomu, v retrospektívnej kanadskej štúdii sa zvýšené riziko osteoporotických fraktúr u pacientov užívajúcich PPI počas viac ako 6 rokov nezistilo [32]. Metaanalýza potvrdila hranične vyššie riziko fraktúr krčka u starších pacientov na dlhodobej liečbe PPI (OR 1,25) [33]. V rámci nej ale šesť štúdií ukázalo pozitívnu asociáciu PPI a fraktúr krčka, štyri neukázali žiadnu asociáciu a z nich dve zistili dokonca nižšiu incidenciu fraktúr na liečbe PPI oproti kontrolám bez liečby PPI. Ďalšie štúdie v neprítomnosti iných rizikových faktorov asociáciu PPI a zvýšeného rizika fraktúr nepozorovali [34,35].

Výsledky sú nekonzistentné aj ohľadne efektu závislého na dávke PPI a na dĺžke podávania. V súlade s Hillovými kritériami [2] je pravdepodobnosť kauzálneho vzťahu vyššia v prípade, že sa navrhované asociácie pozorujú konzistentne. Podľa ďalšieho kritéria pravdepodobnosť kauzálneho vzťahu tiež zvyšuje aj koherencia medzi epidemiologickými a laboratórnymi nálezmi. Hoci sa z epidemiologického hľadiska pozorovala asociácia PPI a osteoporózy, nezistili sa signifikantné rozdiely medzi kostnou denzitou u žien na PPI a bez PPI počas dlhodobého užívania [32]. Ani prospektívne štúdie u žien na dlhodobej PPI liečbe nedemonštrovali zníženie kostnej denzity [36].

Usudzuje sa preto, že asociácia PPI a fraktúry krčka môže byť dôsledkom skresľujúceho faktora [36]. Prvá štúdia v tejto problematike zistila asociáciu fraktúry krčka s PPI, ale aj s inými liekmi, napr. anxiolytikami a antikonvulzívami [31]. Keďže sedovaní pacienti majú vyššie riziko pádov a úrazov vrátane fraktúr krčka, potenciálny význam tohto faktora sa javí byť relevantný.

Všetky štúdie majú retrospektívny a observačný charakter. Prospektívne štúdie, ktoré by vyhodnotili farmakologický efekt PPI na faktúry krčka, neexistujú [9].

Hoci fraktúry kostí spojené s osteoporózou majú výrazné socio-ekonomické následky, len 1–5 % z nich možno pripísať PPI [37]. Klinická relevancia sa preto javí byť nízka. Vzhľadom na to FDA poukazuje, že nie sú dostačujúce dôkazy na odporučenie hradenia kalcia alebo pravidelnú kostnú denzitometriu na dlhodobej PPI liečbe [38]. PPI sú asociované s vyšším rizikom fraktúr kostí, ale zatiaľ o tejto asociácii nemožno hovoriť ako o kauzálnej. Lekári predpisujúci PPI by mali o tejto asociácii vedieť a v individuálnych prípadoch, zvlášť u pacientov s viacerými komorbiditami, zvažovať, či je kostná denzitometria alebo substitučná liečba potrebná. Dôkazy zatiaľ neumožňujú v rámci prevencie kostných fraktúr odporučiť prerušenie užívania PPI.

Poškodenie obličiek

PPI sa asociovali s akútnou intersticiálnou nefritídou (AIN), pravdepodobne v dôsledku idiosynkratickej reakcie [39]. Ide o humorálnu a bunkovo mediovanú hypersenzitívnu reakciu, ktorá vedie k zápalu interstícia a tubulov [36]. Epidemiologické štúdie naznačujú aj asociáciu medzi PPI a rozvojom chronického obličkového ochorenia, a to pri rekurentných epizódach AIN [40,41].

V sérii kazuistík na 133 pacientoch s biopticky potvrdenou AIN bolo 12 % indukovaných PPI [42]. Case-control štúdia na viac ako 500 000 pacientoch bez obličkového ochorenia ukázala, že riziko AKI je 5× vyššie v prípade PPI liečby, a to zvlášť u starších pacientov [43]. V prospektívnej štúdii bolo užívanie PPI asociované so zvýšeným rizikom CHRI, a to až o 50 %, v retrospektívnej o 17 % [40,41]. Štúdie skúmajúce vzťah PPI a CHRI sa síce realizovali na veľkých kohortách pacientov, mali však limitácie. Skreslenie mohlo nastať kvôli selekcii pacientov, sprievodnou medikáciou či kardiovaskulárnymi komorbiditami. Nemožno teda s istotou tvrdiť, že ich nálezy sú jednoznačne vysvetliteľné užívaním PPI a nie rozdielnymi charakteristikami pacientov, ktorí užívali PPI, oproti tým, ktorí ich neužívali. Asociácia chronického ochorenia obličiek s PPI má síce nízku silu, ale nadobúda dôležitosť pri širokej preskripcii PPI [44].

U pacientov s novozisteným akútnym poškodením obličiek (AKI – acute kidney injury) pri AIN sa odporúča včasné vysadenie PPI. U pacientov s vyšším rizikom AKI indukovaným PPI je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií počas prvých mesiacov liečby [9].

Myopatia

Užívanie PPI spolu s nesteroidnými antireumatikami (NSA) alebo so statínmi môže viesť k rabdomyolýze [45]. Statíny sú obvykle metabolizované cez enzym CYP3A4, ktorý môžu PPI v rôznej miere inhibovať. Pravdepodobným mechanizmom je teda inhibícia metabolizmu statínov prostredníctvom PPI.

Podľa databázy Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nežiaducich účinkov liekov PPI môžu zriedkavo spôsobovať myopatiu, vrátane rabdomyolýzy. V cca jednej tretine prípadov boli PPI jedinými podávanými liekmi. Silu tejto asociácii dodáva aj časová súvislosť vzniku myopatie pri užívaní PPI. Vo väčšine prípadov došlo k tejto komplikácii do 1 týždňa od začiatku užívania PPI, u ostatných od 2 týždňov po 3 mesiace. Rovnako u väčšiny pacientov sa zaznamenalo súčasné užívanie statínov.

Poliekový lupus erythematosus

PPI boli signifikantne asociované s vývojom subakútneho kožného lupus erythematosus (SCLE – subacute cutaneous lupus erythematosus) [46]. Prerušenie užívania PPI viedlo k remisii SCLE, pričom opätovné nasadenie viedlo k znovuobjaveniu SCLE. Rizikovými faktormi rozvoja SCLE je ženské pohlavie (zvlášť v plodnom veku), predchádzajúce liekové alergie, citlivá pokožka a expozícia UV žiareniu. V tejto súvislosti European Medicines Agency (EMA) vydala varovanie, že SCLE je pravdepodobne „class effect“ PPI.

Komunitné pneumónie

In vitro štúdie ukázali, že zníženie tvorby žalúdočnej kyseliny môže viesť k prerastaniu aeróbnych baktérii v žalúdku a následnej mikroaspirácii a kolonizácii pľúc. PPI tiež môžu interferovať s funkciou neutrofilov. [47].

U kriticky chorých pacientov bola profylaxia stresových vredov asociovaná s vyšším rizikom pneumónie [48]. Táto asociácia sa ale neukázala konzistentne. Pozitívna asociácia sa pozorovala v retrospektívnej štúdii na pacientoch s GERD (gastroesophageal reflux disease) [49]. Naproti tomu kanadská multicentrická štúdia na viac ako 4 miliónoch pacientov túto asociáciu nepotvrdila [50,51].

Na Hillovom kritériu dočasnosti je možné poukázať na niektoré aspekty asociácie PPI a komunitnej pneumónie (CAP – community acquired pneumonia). U väčšiny nežiaducich účinkov PPI je ich indukčná doba dlhá. V prípade PPI a CAP je ale situácia odlišná. Pozoroval sa totiž trend vyššieho rizika komunitnej pneumónie u tých pacientov, ktorí začali liečbu PPI počas predchádzajúcich 14–30 dní [49,52]. Riziko komunitnej pneumónie bolo pritom výrazne vyššie u tých, ktorí liečbu PPI začali pred menej ako 14, resp. 2 dňami (OR 3,16, resp. 6,53) [51]. Je to v rozpore s očakávaním, že PPI indukujú CAP navodením hypochlórhydrie a imunosupresie. Dramatický vzrast rizika počas 2 dní od nasadenia PPI by mal byť výraznejšie vyjadrený v prípade dlhodobejšieho užívania PPI.

Pravdepodobne sa teda jedná o situáciu, keď sa liek (PPI) používa na liečbu včasných známok príslušného nežiaduceho výsledku (pneumónia), čo vytvára dojem, že je s výsledkom liek kauzálne asociovaný. Včasné symptómy rozvíjajúcej sa pneumónie, ako napr. kašeľ a hrudný dyskomfort, sa preto pravdepodobne nesprávne vyhodnotili ako symptómy v dôsledku kyseliny a empiricky liečili PPI tesne predtým, než sa diagnóza pneumónie definitívne ustanovila.

PPI a ich vplyv na tráviaci trakt

Pri dlhodobejšom užívaní PPI dochádza znížením tvorby žalúdočnej kyseliny k narušeniu spätnoväzbových vzťahov v hormonálnej aj parakrinnej regulácii, čoho najdôležitejším dôsledkom je zvýšenie hladiny gastrínu. Trofický efekt gastrínu zapríčiňuje hypertrofiu a hyperpláziu parietálnych buniek [53], ako aj enterochromaffin-like (ECL) buniek, ktoré produkujú chromogranín A (CgA).

Klinický význam hyperplázie parietálnych buniek na PPI spočíva v tzv. rebound fenoméne. Náhle vysadenie PPI liečby, ktorá je sústavná, aspoň počas 8 týždňov, môže mať za následok prudký relaps symptómov spojených s produkciou kyseliny (napr. pálenie záhy, kyslá regurgitácia) [54]. Hyperplázia ECL buniek zase vedie k nadprodukcii CgA, čo môže prispievať k rozpakom pri diferenciálnej diagnostike neuroendokrinných nádorov. Hladina CgA začína stúpať na 5. deň PPI liečby [55] a vracia sa do normy tiež pomerne rýchlo, v priebehu niekoľkých dní od vysadenia. Progresia hyperplázie ECL buniek do neoplázie je mimoriadne zriedkavá. Doteraz sa popísalo len 11 prípadov karcinoidov v dôsledku antisekrečnej liečby [56].

Existujú obavy z potenciálneho karcinogénneho efektu PPI, a to kvôli vyššej incidencii karcinómu žalúdka u pacientov na vysokých dávkach PPI a pri ich dlhodobom užívaní [57]. V tejto štúdii bola ale incidencia vyššia u tých pacientov, ktorí podstúpili eradikačnú liečbu Helicobacter pylori infekcie, avšak bez informácie o jej úspešnosti. Okrem toho chýbajú aj informácie o tom, či sa u pacientov už nachádzali preneoplastické alebo včasné neoplastické zmeny. Vplyv H. pylori ako hlavného skresľujúceho faktora sa nebral do úvahy vo väčšine observačných štúdií, táto asociácia by toho času nemala byť dôvodom obáv [58]. Experimentálne štúdie ukázali skôr anti-karcinogénne účinky PPI [59].

U pacientov na stredne a dlhodobej liečbe PPI sa zistila aj signifikantná pozitívna asociácia s pankreatickým karcinómom [60]. Podobne ako u komunitných pneumónií sa vyššia mortalita ukázala pri krátkodobom užívaní PPI, čo svedčí pre reverznú kauzalitu – PPI boli nasadené zhruba v čase ustanovenia diagnózy karcinómu [9].

PPI ovplyvňujú priebeh H. pylori infekcie. PPI vyžadujú obvykle pacienti s predominantne antrálnou gastritídou. Pri dlhodobom užívaní PPI sa stupeň zápalu a kolonizácia antra zmierni a zvýrazní sa kolonizácia tela a fundu [61]. Tento proces môže viesť k rýchlejšiemu úbytku oxyntických žliaz, k rozvoju atrofickej gastritídy, kolonizácii žalúdka inými baktériami a k dysregulácii žalúdočných hormónov [62]. U pacientov s potrebou dlhodobej PPI liečby sa preto odporúča eradikácia H. pylori, a to v rámci prevencie rozvoja abnormalít žalúdočnej sliznice a progresie do atrofickej gastritídy [63].

Zvýšenie pH v žalúdku je tiež jedným z predpokladaných mechanizmov vzniku syndrómu bakteriálneho prerastania v tenkom čreve (SIBO – small intestinal bacterial overgrowth). Pri vyššom pH sa pravdepodobne zvyšuje množstvo baktérií prechádzajúcich žalúdkom, ktoré kolonizujú tenké črevo.

Pri užívaní PPI sa udávalo vyššie riziko vzniku SIBO [64], niektoré štúdie ale túto asociáciu nepotvrdili [65]. Väčšina štúdií bola ale založená na výsledku dychového testu, ktorý je menej presný ako stanovenie za pomoci duodenálneho aspirátu. Štúdie s použitím duodenálneho aspirátu demonštrovali vyššiu prevalenciu bakteriálneho a mykotického prerastania u pacientov na PPI, pričom užívanie PPI bolo nezávislým rizikovým faktorom pre toto prerastanie [66,67].

Črevné infekcie

Keďže mikrobiálna kolonizácia tenkého a hrubého čreva podlieha acidite žalúdka, podkladom vzniku črevných infekcií pri užívaní PPI je pravdepodobne znižovanie mikrobiálnej diverzity a dysbióza, ktorá predisponuje k črevným infekciám. U zdravých dobrovoľníkov liečba PPI viedla ku kolonizácii dolnej časti tráviaceho traktu predominantne baktériami asociovanými s Clostridium difficile [29]. Ku klostrídiovej infekcii pravdepodobne prispievajú aj vegetatívne formy, ktoré by boli normálne zničené žalúdočnou kyselinou a prežívajú v menej kyslom prostredí [68].

Štúdie udávajú nárast infekcie Salmonella enterica, a to aj počas krátkodobého užívania PPI [69], rovnako ako aj vyššie riziko hnačky spôsobenej Campylobacter jejuni. Inhibícia tvorby kyseliny môže facilitovať aj cestovateľské hnačky indukované aj bežnými enteropatogénami (napr. E. coli, Shigella sp.) [70]. Metaanalýzy ukázali mierne zvýšené riziko klostrídiovej infekcie u pacientov na PPI [71,72], pričom riziko nozokomiálnej klostrídiovej infekcie sa zvyšuje takmer dvojnásobne. Najvyššie riziko klostrídiovej infekcie predstavuje spoločné užívanie PPI a antibiotík [73].

Slabá asociácia sa ukázala aj medzi H2 blokátormi a črevnými infekciami [50], čo svedčí pre na dávke závislý vzťah medzi znížením tvorby žalúdočnej kyseliny a rizikom bakteriálnej črevnej infekcie.

Odporúča sa preto obozretnosť v pred-pisovaní PPI u pacientov s rizikovými faktormi klostrídiovej infekcie a u pacientov s rekurentnou klostrídiovou infekciou je potrebné sa im úplne vyhnúť [74]. FDA odporúča zvažovať diagnózu klostrídiovej infekcie u pacientov s pretrvávajúcimi hnačkami na PPI a predpisovať najnižšie efektívne dávky PPI počas čo najkratšieho času [75].

Mikroskopická kolitída

Užívanie PPI bolo identifikované ako rizikový faktor mikroskopickej kolitídy, a to v retrospektívnej analýze jej 95 prípadov [76]. Signifikantné riziko mikroskopickej kolitídy existuje aj pri súčasnej liečbe nesteroidnými antireumatikami a PPI [77].

Liekové interakcie

Principiálne možno liekové interakcie PPI rozdeliť na dve skupiny. V prvej skupine ide o zmenu absorpcie iných liečiv v dôsledku zníženia tvorby žalúdočnej kyseliny. Druhá skupina interakcií spočíva v priamej interferencii metabolizmu PPI s metabolizmom iných liečiv.

Efekt zmeny absorpcie liečiv v dôsledku zníženia tvorby žalúdočnej kyseliny je len zriedka klinicky významný [78]. Relevantná je interakcia s antimykotikom ketokonazolom, ktorého absorpcia je v neprítomnosti kyslého prostredia nedostatočná, a tiež s inhibítorom reverznej transkriptázy rilpivirínom, kde súčasná liečba PPI vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií rilpivirínu, zvýšeniu rizika zlyhania liečby a k rozvoju rezistencie [79]. Z tohoto dôvodu je podávanie PPI súčasne s rilpivirínom kontraindikované. Naopak, v prípade digoxínu je situácia opačná – alkalizácia žalúdočného obsahu má za následok zvyšovanie absorpcie z tenkého čreva, čoho dôsledkom sú vyššie plazmatické koncentrácie digoxínu a vyšší toxický účinok [78]. Užívanie PPI je navyše rizikový faktor oneskorenej eliminácie metotrexátu s jeho následnými vyššími plazmatickými hladinami a rizikom dysfunkcie obličiek a pečene [80].

V poslednej dobe sa diskutuje o interakcii PPI a nových antikoagulancií, ktorá môže prispieť k zníženiu efektivity antitrombotickej liečby [81]. Keďže rozpustnosť dabigatranu sa znižuje pri pH > 4, absorpcia dabigatranu sa môže u pacientov na PPI znižovať. Plazmatické hladiny dabigatranu sú skutočne signifikantne nižšie u pacientov na PPI liečbe [82]. Napriek tomu, že klinický význam tejto interakcie je ešte potrebné stanoviť, subanalýza RE-LY štúdie ukázala, že ischemické náhle cievne mozgové príhody aj krvácavé príhody korelovali práve s plazmatickými hladinami dabigatranu [83].

Z liekových interakcií v dôsledku priamej interferencie metabolizmu jednotlivých liečiv budí najväčšiu pozornosť interakcia PPI a tienopyridínov. Vzhľadom na rozsiahlosť problematiky a veľké množstvo doteraz realizovaných štúdií sa budeme venovať výsledkom len vybraných štúdií a niektorých metaanalýz.

Užívanie tienopyridínov vedie k inhibícii trombocytov, čo zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania, a to zvlášť u pacientov s peptickým vredom alebo anamnézou peptickej vredovej choroby. Napriek tomu, že klopidogrel nie je primárne ulcerogénny, zvyšuje riziko krvácania z preexistujúcich lézií. Klopidogrel zvyšuje riziko krvácania dvojnásobne oproti bežnej populácii a tiež dvojnásobne zvyšuje riziko dané podávaním aspirínu [84]. Klopidogrel konvertuje na aktívny metabolit cez izoenzýmy cytochrómu p450 – CYP2C19 a CYP3A4, kde dochádza ku kompetícii s PPI, v dôsledku čoho môže dochádzať k zníženiu účinku antiagregačnej liečby.

Dôležitým faktorom je aj genetická variabilita CYP2C19. Existuje niekoľko mutácií génu CYP2C19 so stratou jej funkcie [85], ktorých prevalencia je v jednotlivých etnikách odlišná. Metabolizmus PPI je u väčšiny bielej populácie rýchly, prevalencia týchto mutácií u bielych Európanov je do 15 % [86].

Štúdia COGENT porovnávala u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo po revaskularizácii myokardu užívanie klopidogrelu samotného s klopidogrelom a omeprazolom. Medzi skupinami sa rozdiely v kardiovaskulárnych príhodách nezistili, ale v skupine s omeprazolom bola nižšia incidencia gastrointestinálneho krvácania [87]. Štúdia TRITON-TIMI nepreukázala vzťah medzi užívaním PPI a kardiovaskulárnym rizikom [88]. V štúdii PLATO autori zistili vyššie kardiovaskulárne riziko u pacientov na PPI. Vzhľadom na to, že tento efekt sa prejavil aj pri iných liekoch, autori usúdili, že PPI môžu byť skôr markerom vyššieho kardiovaskulárneho rizika než jeho príčinou [89].

Miera interakcie s CYP2C19 je vyššia pre omeprazol než pre pantoprazol [90]. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom sa pri liečbe pantoprazolom nezistili zmeny reaktivity trombocytov, a to ani pri súčasnej liečbe klopidogrelom, ani novšími blokátormi adenozíndifosfátovych receptorov.

Vo všeobecnosti, výsledky observačných štúdií hovoria v prospech interakcie PPI – klopidogrel, avšak v randomizovaných kontrolovaných štúdiách sa táto interakcia klinicky neidentifikovala [8]. Ex vivo analýzy taktiež poukazujú na to, že omeprazol inhibuje protidoštičkové účinky klopidogrelu, retrospektívne štúdie hovoria o vyššom kardiovaskulárnom riziku u pacientov s klopidogrelom a prospektívne štúdie takúto interakciu nenachádzajú [9].

EMA vydala v r. 2010 upozornenie, že klopidogrel môže byť menej efektívny u pacientov na PPI, čo môže zvyšovať riziko nežiaducich kardiovaskulárnych príhod [91]. FDA prišla s podobným varovaním v r. 2010. Európska kardiologická spoločnosť odporúčala v r. 2013 používanie PPI s nižšou mierou inhibície CYP2C19 u pacientov s klopidogrelom a vysokým rizikom krvácania z horného gastrointestinálneho traktu [92]. Miera interakcie medzi klopidogrelom je najvyššia pre omeprazol a esomeprazol, nižšia je pre pantoprazol a lanzoprazol, pričom pre rabeprazol sú dáta limitované [93]. V r. 2016 FDA varovala pred súčasným podávaním klopidogrelu a omeprazolu s dôrazom na to, že odporučenie sa týka len omeprazolu, nie ostatných PPI [9]. Vo svetle súčasných dôkazov sa preto odporúča pacientom s klopidogrelom predpisovať iné PPI ako omeprazol, a to v najnižších možných dávkach.

Záver

Napriek tomu, že počet štúdií zaoberajúcich sa negatívnymi dôsledkami dlhodobej inhibície tvorby žalúdočnej kyseliny narastá, v niektorých aspektoch nie je pravdepodobne možné v krátkodobom horizonte očakávať jasné a jednoznačné odpovede. Súhrn relevantných odporúčaní na základe doteraz dostupných dát uvádzame v prehľadnej tabuľke (tab. 2). Podobne, nepredpokladá sa, že v diagnostike funkčnej dyspepsie alebo mimopažerákových prejavov GERD dôjde k tak zásadnému diagnostickému posunu, že bude možné ľahko identifikovať tzv. PPI responderov. V rámci ich neprehľadných a nešpecifických symptómov budú pacienti aj v budúcnosti pravdepodobne dlhodobo liečení PPI, či už s výrazným efektom alebo benefitom porovnateľným s placebom.

Naďalej ale platí, že PPI sú jednými z najbezpečnejších liekov v histórii medicíny [80]. Napriek širokému spektru nežiaducich účinkov má len málo z nich jasne potvrdenú kauzalitu (tab. 3). V prípade, že sú vhodne predpisované, ich benefit určite prevažuje nad rizikami. V prípade, že je indikácia užívania nesprávna, aj mierne riziko nadobúda význam, pretože neexistuje potenciálny benefit.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Doručeno: 6. 5. 2018

Přijato: 7. 9. 2018

prof. Mudr. Peter Bánovčin, CSc.

Interná klinika – gastroenterologická JLF v Martine a UK v Bratislave

JLF v Martine a UK v Bratislave

Kollárova 2, 036 59 Martin

pbanovcin@gmail.com