Pantoprazol v klinické praxi

Nejúčinnějším postupem vedoucím ke snížení sekrece kyseliny solné v žaludku je inhibice protonové pumpy. Tento postup je vysoce účinný, je dobře tolerován a také ekonomicky nenáročný, a proto běžně dostupný. Léčba inhibitory protonové pumpy (IPP) patří k nejčastěji užívaným postupům, krátkodobě či dlouhodobě, a je jimi léčeno 10–20 % naší populace. Pantoprazol, zástupce 1. generace IPP, patří od roku 1997 mezi nejužívanější léčiva z této lékové skupiny vůbec.

Mechanizmus antisekrečního účinku

Protonová pumpa (H+/K+ATPáza) je integrální součástí membrány žaludečních parietálních buněk. Je složena ze dvou podjednotek α a β (heterodimer) a její funkce spočívá ve směně protonu za kationt kalia, přičemž protony putují do lumenu a kalium do buňky. Paralelně je sekrece kyseliny chlorovodíkové závislá na chlorido-kaliovém symportu – pumpě, která transportuje do lumenu žaludku kationty kalia spolu s chloridovými anionty. Chloridové anionty zůstávají a spolu s kationty vodíku (protony) dávají vzniknout kyselině chlorovodíkové. Kaliové kationty jsou H+/K+ATPázou transportovány zpět do parietální buňky. Pantoprazol, podobně jako ostatní IPP, je podáván ve formě tzv. proléčiva. V tomto neaktivním a elektricky neutrálním stavu snadno proniká biologickými membránami. Tato mateřská látka má charakter slabé báze s disociační konstantou (pK) kolem 3,8. Díky tomu je akumulován ve velmi kyselém prostředí sekrečního kanálku parietální buňky. Za fyziologického stavu, při kterém se pH v sekrečním kanálku pohybuje kolem hodnoty 1,0, je lokální koncentrace pantoprazolu v místě působení asi 1 000× větší než v plazmě. Toto kyselé prostředí má zásadní důležitost nejen pro dosažení vysoké koncentrace, ale také pro aktivaci molekuly léčiva, konkrétně vytvoření sulfenamidu s aktivní sulfhydrilovou skupinou, kterou se kovalentně váže na protein extra-cytoplazmatické části α-podjednotky protonové pumpy. Limitní pH pro vytvoření sulfenamidu se u různých IPP mírně liší a u pantoprazolu je pod hodnotou 3 (pH < 3,0). To znamená, že při léčbě pantoprazolem, kdy pH stoupá nad 3,0, je jeho bioaktivace omezena. Kyselost žaludečních šťáv je tak regulována na stejné úrovni – při poklesu pH se vytvoří více aktivního metabolitu (pH stoupá nad 3), naopak tento vzestup sníží aktivaci mateřské látky (pH klesá). Díky tomuto mechanizmu, kdy je účinek regulován v úzkém rozmezí, má pantoprazol velmi široké terapeutické okno, tj. zvýšení dávky se projeví jen malým vzestupem  efektu.

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti

V nástupu účinku IPP jsou významné rozdíly dané rychlostí bioaktivace v kyselém prostředí. Nejrychleji je aktivován rabeprazol (do 10 min), omeprazol, esomeprazol i lanzoprazol jsou aktivovány během 20–40 min a pantoprazol nejpomaleji, až kolem 90 min. Rozdíly však jsou také v riziku interakcí na bázi inhibice oxidázy CYP2C19. Novější IPP (rabeprazol, esomeprazol) mají výhodnější farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky, které mohou být v určitých případech pacientům ku prospěchu. Na rozdíl od všech uvedených IPP pantoprazol nevykazuje konstantní biodostupnost a nemá žádný prokazatelný vliv na aktivitu CYP2C19, a proto neovlivňuje efektivitu jiných léčiv – klopidogrel (schéma 1) [1].

Klinické využití pantoprazolu

Originální pantoprazol byl uveden do klinické praxe před více než 20 lety a na našem trhu je od roku 2007 dostupný také v generických formách, přesto v některých zemích proběhly i v nedávné době kontrolované klinické zkoušky fáze IV, které byly zaměřeny na efektivitu a bezpečnost jednodenního podávání u nemocných s RCHJ. Obě varianty refluxní choroby jícnu, tj. endoskopicky negativní, resp. non-erozivní RCHJ a RCHJ spojená s ezofagitidou, představují vedoucí indikce k zavedení dlouhodobé terapie IPP. Ve studii PAN-STAR byla hodnocena efektivita podávání pantoprazolu u nemocných s RCHJ po dobu 8 týdnů. Bylo zjištěno, že jedna denní dávka pantoprazolu 40 mg denně je efektivní u obou forem RCHJ a vede k symptomatickému zlepšení stavu u 44 % nemocných po 4týdenní léčbě a u 66 % pacientů léčených po dobu 8 týdnů. Při srovnání výsledků terapeutické odpovědi ve skupině nemocných léčených pro non-erozivní RCHJ byl podíl nemocných významně nižší v porovnání s pacienty, kteří měli na začátku léčby vedle symptomatologie také pozitivní endoskopický nález (60 vs. 71 %). Důvodem proto je fakt, že non-erozivní RCHJ je heterogenní skupinou, u které se vedle nadprodukce žaludeční kyseliny podílí také jiné faktory, jako je např. hypersenzitivita (tzv. funkční pyróza) nebo porucha jícnové motility nebo jiné zánětlivé nebo koincidující změny (eozinofilní ezofagitida) [2]. Sledování nemocných léčených pantoprazolem pro RCHJ jednoznačně potvrdilo, že prodloužení podávání terapie ze 4 na 8 týdnů je pro nemocné prospěšné, protože se zvýšil podíl nemocných, u kterých došlo k úplnému ústupu obtíží (44 % nemocných v týdnu 4 oproti 66 % pacientů v týdnu 8) a zároveň bylo dokumentováno významné zlepšení kvality života těchto  osob [3].

V tab. 1 je přehled indikací, u kterých se pantoprazol může využít jak ke krátkodobému, tak k dlouhodobému podávání.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pantoprazolu se vyskytují podobně jako u jiných IPP relativně vzácně. Na rozdíl od omeprazolu neinterferuje podávání pantoprazolu s aktivitou enzymy CYP2C19 a nemá ani teoretický předpoklad ovlivňovat účinnost jiných, současně podávaných léčiv (klopidogrel). Zvýšením pH v proximálním tenkém střevě však může ovlivnit biologickou dostupnost jiných léčiv facilitací nebo limitací jejich absorpce. Snížená absorpce byla popsána např. u ketokonazolu, L-methyldopy, L-thyroxinu, naopak zvýšená absorpce byla popsána při současné léčbě digoxinem nebo nifedipinem. Ostatní nepříznivé účinky při dlouhodobém podávání jsou stejné pro celou skupinu IPP a zahrnují vznik strukturálních změn žaludeční sliznice (fundální žlázové polypy a hyperplazii enterochromafinních buněk); možnost tzv. antro-korporální invaze helikobakterové infekce se vznikem atrofické pangastritidy a riziko bakteriálních střevních infekcí a syndromu bakteriálního přerůstání. Ostatní diskutované, resp. potenciální nežádoucí účinky IPP však nemají větší podporu ve vědeckých důkazech (osteoporóza, hypomagnezemie, hypovitaminoza B12, myopatie, demence apod.) [4,5].

Dávkování

Obvyklá terapeutická dávka je 40 mg 1× denně ráno nalačno, v rezistentních případech nebo v eradikačních schématech helikobakterové infekce je doporučena dávka 2 × 40 mg denně. Při dlouhodobé udržovací léčbě RCHJ je doporučena dávka 40, resp. 20 mg 1× denně. Pantoprazol lze také podávat intravenózně (amp. 40 mg) v podobném dávkování jako omeprazol (tj. 8 mg/hod) v kontinuální infuzi nebo 2 × 40 mg i. v. v bolusovém podání v prevenci recidivy krvácení z peptického vředu.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty

ISCARE I.V.F., a. s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz