Terapie ulcerózní kolitidy v zrcadle několika zahraničních publikací – komentovaný referát, zaměřeno na adalimumab

V poslední době, v souvislosti se zavedením biologické léčby adalimumabem pro nemocné s ulcerózní kolitidou (UC), se v zahraničním písemnictví objevilo několik sdělení, která byla věnována současným možnostem medikamentózní léčby u těchto pacientů. Jedná se o zajímavé a z praktického hlediska významné publikace, proto považuji za vhodné seznámit s nimi také naše čtenáře a doplnit je o malé komentáře. V nejprestižnějším evropském gastroenterologickém časopise Gut byl před časem zveřejněn článek z pera německo-belgických autorů Ochsenkühna a D´Haense, kteří se zde zamýšlejí nad možnými příčinami neúspěšné léčby pacientů s UC [1]. Oba zmínění a ve světě IBD renomovaní autoři vytipovali celkem čtyři chybné představy, o kterých se domnívají, že jsou hluboce zakotveny v myslích evropských gastroenterologů, a které mají negativní vliv při rozhodování o zahájení a výběru medikamentózní terapie u nemocných s UC. Vedoucí premisou zmíněných autorů je představa, že včasně vedená, agresivní (imunosupresivní) léčba má tzv. chorobu modifikující vliv s ohledem na klinický průběh choroby (např. frekvence relapsů), na vývoj nemoci, zvláště potřebu chirurgické intervence a na vznik komplikací a strukturálních změn, jako jsou střevní striktury a zánětlivá polypóza. Čtenář může sám zvážit, zda jde o témata relevantní, která se uplatňují také v naší klinické praxi, zda se nás netýkají nebo zda se dokonce s našimi zkušenostmi a zažitou praxí rozcházejí.

1. Ulcerózní kolitida je v porovnání s Croh­novou chorobou (CN) onemocnění lehčí a má daleko lepší prognózu co do frekvencí komplikací, mortality, nutnosti chirurgické léčby a trvalých následků na trávicím ústrojí.

Autoři dokladují, že UC je chronické a progresivní onemocnění, které má stále neúměrně vysoký počet vynucených chirurgických zákroků, počet komplikací a určitou mortalitu. Stejně jako u CN nelze u nemocných s UC přijmout takovou tezi zcela bez výhrad. Asi 30–40 % nemocných s UC splňuje výše uvedená kritéria progresivní choroby. Podle velkých sestav se prooperovanost pacientů s UC pohybuje od 10 % až do 25 %. Vedle zjevných medicínských důvodů (akutní komplikace, fulminantní kolitida, dysplazie/karcinom, inefektivita medikamentózní terapie) se na indikaci k výkonu významnou měrou uplatňují také další nemedicínské, logistické nebo technické aspekty. Zkušenost a erudice indikujícího lékaře s pacienty trpícími UC je jednou z nich. Významná je také dostupnost kvalitní, erudované chirurgické péče. To platí zvláště pro chirurgické výkony zahrnující prokto-kolektomii a ileo-pouch-anální anastomózu. Je-li erudovaná péče chirurga obtížně dostupná nebo dokonce zcela nedostupná, je pochopitelná snaha gastroenterologa léčit nemocné až do vyčerpání všech možných (často i méně obvyklých) léčebných postupů. Riziko nepříznivého dopadu této strategie léčby s ohledem na riziko komplikací vlastní nemoci (UC), riziko vedlejších účinků prováděné medikamentózní léčby a důsledků pozdně indikované chirurgické léčby jsou nasnadě. V minulosti jsem se setkával spíše s tímto přístupem, než s tím, že by byl průběh UC podceněn nebo dokonce, že by byli nemocní předčasně indikováni k chirurgické léčbě. Druhým nemedicínským aspektem, který je nutné zmínit, je preference pacienta, který je dán především historickým a společensko-kulturním vlivem a je do značné míry specifický pro každý region Evropy. Jak jinak si vysvětlit vysokou frekvenci kolektomií v Dánsku, kde prooperovanost u nemocných s UC v terciálních centrech, shromažďujících těžké pacienty, dosahuje 30 %, v porovnání se stejnými centry ve středomořských státech, kde je sotva pětiprocentní? Kdybychom hodnotili pouze uvedená statistická data, mohli bychom dospět k falešnému názoru, že medikamentózní terapie ve Skandinávii musí být méně efektivní, než je tomu v Itálii nebo ve Španělsku. Přitom frekvence používání léčby bio­logiky a imunosupresivy není v obou zmíněných oblastech Evropy významně odlišná [2]. Je zřejmé, že frekvence kolektomií je ovlivňována nejspíše volnějšími nebo naopak přísnějšími indikačními kritérii a preferencemi pacientů než podceněním a opožděním zahájení nejsilnější protizánětlivé léčby. V současné době nemáme jednoznačná data z klinické praxe potvrzující představu, že zavedení agresivní terapie má hned od počátku nemoci u vybraných nemocných příznivý vliv na vývoj nemoci, i když určitý pozitivní směr přicházející z výsledků kontrolovaných klinických zkoušek je patrný.

Mortalita na UC není nulová, ale pohybuje se mírně pod 1 %. Vedoucí příčinou úmrtí u pacientů s UC je tromboembolická choroba a nealkoholické poškození jater (PSC), na dalších místech jsou především plicní infekce a nádory tlustého střeva. Právě tromboembolické komplikace jsou problémem denní klinické praxe, na který bychom měli myslet a minimalizovat jej. Všichni pacienti s vysokou aktivitou UC, kteří jsou přijímáni do nemocnice by měli mít od počátku profylaktickou antikoagulační terapii. Nerespektování tohoto postupu může vést ke vzniku trombózy hlubokého systému žil dolních končetin a fatální plicní embolii. U nemocných s UC nejsou výjimečné ani trombózy v neobvyklých lokalizacích, jako jsou mozkové splavy, nebo hepatální žíly (Budd-Chiarriho syndrom). Vedle zánětlivé aktivity, trombocytózy, imobilizace, podávání glukokortikoidů se může uplatňovat také relativně často (cca 15 % nemocných s UC) přítomný a nepoznaný primární hyperkoagulační stav, který je podmíněný hyperhomocysteinemií, Leidenskou mutací, nebo antifosfolipidovým syndromem. Určitý podíl na mortalitě UC pacientů má pozdní indikace k chirurgické léčbě a „over-treatment“ pacienta. V tomto ohledu musím dát za pravdu zmíněným autorům, kteří jako jeden z faktorů nepříznivého průběhu, který vede k indikaci kolektomie, identifikovali pozdní zavedení agresivní protizánětlivé terapie. V současné době máme padesátileté zkušenosti s intravenózní aplikací glukokortikoidů, jež vedla k dramatickému snížení mortality, která v polovině 40. let minulého století dosahovala u hospitalizovaných pacientů s akutní (těžkou) formou kolitidy 36 %. Podobně může fungovat i včasně a správně zavedená biologická léčba.

2. Anti-TNF léčba je méně účinná u nemocných s ulcerózní kolitidou, než u pacientů s Crohnovou chorobou.

Autoři uvádějí, že efektivita biologické léčby je u nemocných s CN a UC v podstatě shodná, a to jak v krátko­dobém, tak i v dlouhodobém hodnocení. S tímto tvrzením lze souhlasit opět jen částečně. Podíváme-li se výsledky kon­trolovaných klinických zkoušek a na zkušenosti z klinické praxe jednotlivých velkých center, jsou čísly vyjádřené klinické odpovědi a remise u obou nemocí velmi podobné, ale přesto existují u obou nemocí zřetelné rozdíly, které určují odlišný výběr pacientů a také trochu jinou polohu biologické léčby. Jinými slovy přístup a využití bio­logické léčby u nemocných s CN a UC se liší. Pozitivní odpověď na aplikovanou biologickou léčbu anti-TNF-α preparáty u pacientů s CN je především u těch osob, které mají vysokou zánětlivou aktivitu, charakterizovanou elevací hodnot CRP, přítomností vředů na sliznici GIT při endoskopickém vyšetření, s kratším trváním choroby méně než dva roky, postižením tlustého střeva, vysokou koncentrací léčiva v séru („trough level“), v nepřítomnosti protilátek proti molekule anti-TNF-α preparátu, u pacientů se zavedenou konkomitantní imunosupresivní terapií a při dosažení zhojení sliznice po indukční fázi léčby [3–5]. U pacientů s UC jsou těžký průběh nemoci s vysokou aktivitou, těžké postižení tlustého střeva, vysoká hodnota CRP spíše negativními prognostickými faktory k dosažení setrvalé odpovědi a biologická léčba v těchto případech selhává. Optimálním pacientem s UC pro zavedení biologické léčby je nemocný, u kterého nejsou pokročilé známky nemoci s devastací tlustého střeva.

V roce 2012 byl adalimumab (ADA) povolen v zemích EU a v USA k léčbě ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů v klinické praxi. Dvě velké studie zveřejněné v loňském roce potvrdily účinnost a bezpečnost ADA v léčbě pacientů s UC se střední a vysokou aktivitou, kteří neodpovídají na standardní medikamentózní terapii. Jde o dva projekty, označované nyní jako ULTRA 1 a 2, které zahrnovaly více než 1 000 pacientů [6,7]. Účinnost ADA byla porovnávána s placebem v indukční fázi a také v udržovací terapii. Dávkování ADA pro indukci a udržení remise bylo převzato z postupů, jenž se ukázaly být účinné v léčbě Crohnovy nemoci [5]. Ve studii ULTRA 1 se jednalo o posouzení indukční fáze léčby. Nejefektivnějším léčebným postupem bylo podání 160 mg v nultém, 80 mg ve druhém a 40 mg s. c. ve čtvrtém týdnu léčby, následované 40 mg s.c. jednou za dva týdny. Primárním cílem této studie byla frekvence dosažených remisí nemoci v osmém týdnu. Remise byla definována hodnotou celkového Mayo skóre ≥ 2. Indukční dávka 80 mg/40 mg s.c. se výsledkem nelišila od placeba (10 % vs 9,2 %), kdežto dávka 160 mg/80 mg vykazovala dvojnásobný počet remisí (18,5 % vs 9,2 %; p = 0,031). Zajímavé je zjištění, že byl významný rozdíl v účinnosti léčby v závislosti na váze pacienta. Nemocní s váhou pod 70 kg měli po indukční fázi téměř trojnásobnou odpověď oproti pacientům s váhou nad 82 kg (24,4 % vs 9,4 %). Za další zmínku stojí fakt, že v osmém týdnu nebylo dosaženo plateau v počtu remisí. To implikuje představu, že k posouzení maximálního efektu léčby bude vhodná evaluace za delší dobu nikoliv po osmi týdnech, ale později cca 10.–12. týden léčby. Nemocní, kteří měli vyšší hodnotu CRP nebo ti, kteří měli v anam­néze anti-TNF-α léčbu, měli odpověď na ADA nižší. Podobně nepříznivě dopadla analýza u nemocných s velmi vysokou aktivitou choroby (Mayo skóre ≥ 10) v porovnání s pacienty s nižší aktivitou choroby (Mayo < 10). Ve studii ULTRA 2 bylo provedeno monitorování účinnosti ADA indukční a udržovací fáze léčby u nemocných s UC. Studie měla dva primární cíle, a sice počet remisí po dokončení indukce v osmém týdnu a počet remisí v 52. týdnu. Indukce byla provedena pouze s dávkováním 160 mg/80 mg /40mg s.c., a dále udržovací terapie 40 mg s.c. jedenkrát za dva týdny s možností převedení do „open label“ nebo event. intenzifikace terapie na dávku 40 mg s.c. jednou týdně. Placebem kontrolovaná studie ukázala pozitivní výsledek v indukční fázi (16,5 % vs 9,3 %; p = 0,019) proti placebu, pozitivní výsledky byly zjištěny také v 52. týdnu sledování (17,3 % vs 8,5 %; p = 0,004). V 52. týdnu vstoupilo v obou studiích ULTRA 1 a 2 celkem 588 nemocných do pokračovací fáze studie, která nadále probíhala jako „open label“. V 60. týdnu bylo celkem 351 z nich (59,7 %) v klinické remisi.

Pro biologickou léčbu u nemocných s IBD je typické, že zkušenosti z jednotlivých center nebo kohort pacientů jsou výrazně vyšší, než tomu je v placebem kontrolovaných klinických zkouškách. Gies referoval výsledky u 53 pacientů s UC, kteří nereagovali na konvenční terapii, a proto byli indikováni k terapii ADA nebo infliximabem (IFX) [8]. Pouze 20 % nemocných léčených ADA mělo konkomitantní léčbu imunosupresivy, v porovnání s 53,4 % pacientů, kteří dostávali IFX. Primárním cílem byl počet nemocných, kteří dosáhli klinické odpovědi. Ve 14. týdnu dosáhlo 88,7 % nemocných klinickou odpověď a nebyl zjištěn rozdíl mezi ADA (20/25–80 %) a IFX (27/28–96 % p = 0,08) terapií. U nemocných, kteří vstoupili do udržovací fáze, v případě ADA a IFX byla odpověď udržena ve stejném rozsahu. Více než 90 % nemocných, kteří vstoupili do udržovací fáze, mohlo zcela vysadit glukokortikoidy. Zajímavá zpráva z klinické praxe přišla ze Španělska, kde retrospektivní analýza ukázala, že 30 nemocných s UC, kteří přestali odpovídat, nebo měli alergické reakce na IFX, bylo převedeno na ADA [8]. Primárním cílem hodnocení byla klinická odpověď ve 12. týdnu. Ve čtvrtém týdnu mělo 53 % nemocných odpověď a 60 % pacientů ve 12. týdnu, z toho 10 %, resp. 27 % dosáhlo klinické remise ve čtvrtém týdnu, resp. 12. týdnu. Celkem u 50 % pacientů muselo být podávání ADA přerušeno pro sekundární ztrátu odpovědi v následujícím sledování (medián 48 týdnů). Ferrante potvrdil příznivý vliv ADA na dosažení a udržení klinické remise u 50 pacientů se středně těžkou a těžkou UC. Ve čtvrtém týdnu 68 % z nich vykázalo příznivou odpověď; 52 % pacientů mělo setrvalou klinickou odpověď v mediánu sledování 23 měsíců. Eskalace dávky byla nutná u většiny pacientů (76 %) a byla spojena s významným zvýšením plazmatické hladiny léčiva [8].

Největší zkušenosti z reálné praxe byly prezentovány z Itálie, kde multicentrické sledování celkem 88 pacientů s aktivní UC s minimální zánětlivou aktivitou Mayo = 6 potvrdilo, že primární cíl léčby (klinická remise) byl v týdnech 4, 12, 24 a 54, dosažen u 17 %, 28 %, 36 % a 43 % nemocných. Celkový počet kolektomií byl 25 % s mediánem doby 5,5 měsíce od zahájení léčby. Frekvence kolektomií byla vyšší u nemocných, kteří byli již v minulosti exponováni terapii IFX (29 % vs 10,5 %) Výsledky ukazují, že adalimumab je efektivní léčebnou volbou spíše pro pacienty se střední zánětlivou aktivitou, kortiko-dependentní, kteří nedostávali ještě biologickou léčbu. Bude nutné ověřit, zda kombinace s imunosupresivy zvýší jeho protizánětlivou účinnost, podobně jako je tomu v případě infliximabu [8].

3. Provedení kolektomie definitivně řeší problém ulcerózní kolitidy.

Představa, že pacient s UC je indikován k operaci zbytečně brzy v našich domácích podmínkách, není aktuální, jak bylo výše uvedeno, u nás se jedná spíše o stav opačný. Podíváme-li se na funkční výsledky IPAA, tak nejsou pochopitelně srovnatelné s fyziologickým stavem zdravých osob, nicméně v porovnání se stavem pacientů před indikovanou operací, je kvalita života ve všech ohledech neporovnatelně vyšší. V našem souboru 20 pacientů, kteří se podrobili IPAA s průměrnou délkou sledování 63 měsíců, byl průměrný počet stolic během dne šest a v noci jedna až dvě, intermitentní mírná inkontinence stolice byla zaznamenána u 30 % pacientů. V porovnání se stavem před operací se drtivá většina pacientů cítila dobře, byla fyzicky aktivní, nemusela užívat žádné protizánětlivé léky a měla významně vyšší hodnotu kvality života (CGQL 0,73). Největším nepřítelem a rizikem pro pacienta není chirurgický výkon samotný s následnou ztrátou tlustého střeva, bez kterého je možný kvalitní život, a to bez větších důsledků na trávení a vstřebávání. Rizikem jsou nepříznivé funkční důsledky nekompetentně provedeného výkonu. Obávaným protagonistou tohoto scénáře a potenciálním rizikem pro nemocného s UC je nezkušený, avšak ambiciózní chirurg a gastroenterolog, který považuje chirurgickou léčbu za krajní a katastrofický scénář léčebné strategie, a snaží se jí proto vyhnout za každou cenu. Jsem přesvědčen, že při správném a optimálním načasování chirurgické léčby, která je provedena erudovaným specialistou, v drtivě většině případů je možné považovat výše uvedené tvrzení (3. Provedení kolektomie definitivně řeší problém ulcerózní kolitidy) za pravdivé.

4.Slizniční zhojení (restituce sliznice) není důležité pro pacienty s ulcerózní kolitidou.

Autoři [1] uvádějí, že teprve v poslední době se monitorování slizničního hojení stalo důležitým parametrem při posuzování efektu medikamentózní terapie. Možná to platí pro kontrolované klinické zkoušky, ve kterých hlavním parametrem bylo dosažení klinické odpovědi nebo klinické remise nemoci. Retrospektivní analýza pacientů s UC léčených ještě v éře před zavedením biologické léčby, v první polovině 90. let 20. stol. ukázala, že úprava nálezu na sliznici tlustého střeva je velmi významná z hlediska predikce dalšího vývoje nemoci. V norské kohortě pacientů sledované v projektu IBSEN bylo demonstrováno, že dosažení slizničního zhojení na konci prvního roku léčby od zavedené léčby UC bylo spojeno s významně nižším rizikem kolektomií v dalším průběhu pěti let. Riziko chirurgického výkonu se v jihovýchodním Norsku pohybovalo u těchto pacientů méně než 2 %. Naopak nemocní, kteří nedosáhli slizničního zhojení v prvním roce léčby měli frekvenci kolektomií 3,5krát větší. Je zajímavé, že riziko operace nebylo závislé na průběhu nemoci v následujících pěti letech. Podobné výsledky byly potvrzeny i ve studii Jarnerota, ve které osm pacientů s prokázaným zhojením sliznice za tři měsíce od zahájení léčby IFX nemělo žádnou kolektomii v periodě dalších tří let; v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli zhojení sliznice se musela v následující době podrobit kolektomii [1]. Výborným neinvazivním parametrem, který se uplatňuje v klinické praxi a který těsně koreluje s endoskopickým a histologickým nálezem, je fekální kalprotektin. Monitorování kalprotektinu ve stolici umožňuje nejen rozlišit inaktivní od aktivních pacientů, ale také podle koncentrace markeru ve stolici je možné stanovit i stupeň aktivity UC a volit podle toho patřičnou léčbu.

V klinické praxi, na rozdíl od klinických lékových studií, je endoskopické monitorování aktivity UC součástí klinického hodnocení odpovědi na terapii od doby, kdy byla ulcerózní kolitida poznána jako samostatné onemocnění. Již na počátku 20. let minulého století Hurst uvedl, že bez úpravy nálezu na sliznici rekta nelze považovat pacienty s touto chorobou za vyhojené. Podobně se k problematice slizničního zhojení stavěl Mařatka [9]. Pravidelné monitorování aktivity UC pomocí rigidní rektoskopie ve 40. letech minulého století vedlo Mařatku k tomu, že byl schopen rozdělit vývoj UC do několika stadií, která přesně popsal. Ze stejné doby se ví, že nález vředů u této nemoci je relativně vzácný a vůbec není typický. Možná právě proto se Mařatka ve svém dalším díle od termínu ulcerózní kolitida odvrátil a preferoval název idiopatická proktokolitida. Z výše uvedeného je zřejmé, že monitorování aktivity UC endoskopicky je dávnou rutinou, o jehož významu u nás nikdo nepochybuje. Možná, že historicky byl vývoj a přístup k pacientům s UC v Německu a Beneluxu trochu jiný než u nás, a proto jej zmínění autoři akcentují. Význam slizničního hojení je diskutován především u nemocných s Crohnovou chorobou, neboť na počátku 90. let se překvapivě ukázalo, že většina nemocných s CN, kteří vstoupili do klinické remise při léčbě glukokortikoidy, má stále vysoce aktivní zánětlivý proces s vředy na sliznici tlustého střeva a ilea. I když jsou určité doklady pro praktický význam monitorování slizničního hojení především s ohledem na dlouhodobou prognózu nemocných s CN, je jeho význam v klinické praxi stále diskutován a není zatím u těchto pacientů klinickou rutinou [4].

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz