Mechanismy chronické bolesti a klinické aspekty bolesti u pacientů s revmatoidní artritidou

Mechanisms of chronic pain and clinical aspects of pain in patients with rheumatoid arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) is the most common inflammatory rheumatic disease, affecting up to 1% of the population, and has been shown to impair quality of life. Pain is usually identified as the main limiting symptom for patients, it can be present all the time, and relief from it is rated as the highest priority in improving health and quality of life. Pain in RA is complex, caused by multiple mechanisms, and can be both nociceptive and neuropathic in nature.

Nociceptive pain, which is predominant in RA, is caused by peripheral sensitization (increased sensitivity of peripheral nerves) acting on peripheral nerve endings that are irritated by local agents (inflammatory cytokines and other mediators) produced by immune cells and cells of the damaged tissue at the site of inflammation. These agents include prostaglandins (especially prostaglandin E2), interleukin-1, interleukin-6, and both type 1 and type 2 cyclooxygenase. Potassium, bradykinin, and serotonin also have a direct effect on free nerve endings. These effects lead to irritation of nociceptors, which release substance P and other neuropeptides that cause mast cell degranulation and histamine release. Substance P also affects vasodilation of the surrounding capillaries, the development of edema, and the release of other bradykinin molecules. As a result of this mechanism, intracellular signaling pathways and phosphorylation cascades are activated.

Apart from peripheral sensitization, RA also involves central sensitization, i.e. increased sensitivity of nociceptive neurons of the central nervous system to normal or subliminal stimuli. The result is persistent pain and increased sensitivity to pain even in areas outside the affected joint, distal or remote. This mechanism is also involved in the development of fibromyalgia, which occurs in up to 20% of RA patients.

This review discusses the clinical aspects of pain in RA and current treatment options.

Keywords:

chronic pain – Fatigue – rheumatoid arthritis – depression – analgetics

Autoři: J. Šidáková ¹; V. Bernhauerová ²; J. Tomš ¹; T. Soukup ¹
Působiště autorů: Subkatedra revmatologie, II. interní gastroenterologická klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní, nemocnice v Hradci Králové ¹; Katedra biofyziky a fyzikální chemie, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové ²
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 32, 2024, No. 2, p. 57-66.
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější zánětlivé revmatické onemocnění postihující až 1 % populace, které prokazatelně zhoršuje kvalitu života. Bolest je obvykle označována za hlavní limitující symptom pacientů, může být přítomna neustále a úleva od ní je hodnocena jako nejvyšší priorita při zlepšování pocitu zdraví a kvality života. Bolest u RA má komplexní charakter, je způsobena více mechanismy a může být jak nociceptivního, tak neuropatického charakteru.

Nociceptivní bolest, která u RA převažuje, vzniká na principu periferní senzitizace (zvýšení citlivosti periferních nervů) působením na periferní nervová zakončení, která jsou drážděna lokálními působky (zánětlivými cytokiny a dalšími mediátory) produkovanými imunitními buňkami a buňkami poškozené tkáně v místě zánětu. Mezi tyto působky řadíme prostaglandiny (zejména prostaglandin E₂), interleukin-1, interleukin-6 a cyklooxygenázu typu 1 i 2. Přímý vliv na volná nervová zakončení mají dále kalium, bradykinin a serotonin. Zmíněné působky vedou k podráždění nociceptorů, které uvolňují substanci P a jiné neuropeptidy, jež způsobují degranulaci mastocytů a uvolnění histaminu. Substance P má dále vliv na vazodilataci okolních kapilár, vznik otoku a uvolnění dalších molekul bradykininu. V důsledku zmíněného mechanismu dochází k aktivaci intracelulárních signálních drah a fosforylačních kaskád.

Vyjma periferní senzitizace se u RA uplatňuje i senzitizace centrální, tedy zvýšená citlivost nociceptivních neuronů centrálního nervového systému na normální či podprahové podněty. Výsledkem je perzistující bolest a zvýšení citlivosti na bolest i v oblastech mimo postižený kloub, distálních či vzdálených. Tento mechanismus se podílí též na vzniku fibromyalgie, která se vyskytuje až u 20 % pacientů s RA.

Přehledné sdělení se zabývá klinickými aspekty bolesti u RA a současnými léčebnými možnostmi.

Klíčová slova:

deprese – chronická bolest – revmatoidní artritida – analgetika – únava

ÚVOD

Revmatoidní artritida (RA) je systémové zánětlivé onemocnění a nejčastější forma chronického zánětlivého onemocnění kloubů. Prevalence se pohybuje mezi 0,3–4,2 % v závislosti na studované populaci (1). Hlavním příznakem této nemoci je chronická bolest.

Mezinárodní asociace pro studium bolesti definuje bolest jako „nepříjemnou smyslovou a emocionální zkušenost spojenou se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně s rysy tkáňového poškození“ (2).

Chronická bolest je přetrvávající bolest, která je buď kontinuální, nebo recidivující, a ovlivňuje pohodu, fungování a kvalitu života pacienta (3).

MECHANISMY BOLESTI U REVMATOIDNÍ ARTRITIDY

Bolest je nejvýraznějším příznakem u RA. Základní složkou bolesti při artritidě je zánět. Obecně platí, že chronická, přetrvávající zánětlivá bolest spojená s poraněním nebo nemocemi (artritida i diabetes nebo nádorový růst) může být důsledkem změn vlastností periferních nervů (4). Bolest má složitou patogenezi, která vzniká ze souhry mezi kloubní patologií a zpracováním signálů bolesti periferními, spinálními a supraspinálními drahami bolesti.

Nociceptivní bolest

Nejčastějším typem bolesti u RA je nociceptivní bolest, která je způsobena silnou stimulací senzorických neuronů v zánětlivém prostředí.

Neuropatická bolest

Naopak druhý typ bolesti, neuropatická bolest je spouštěna samotným poškozením senzorických neuronů a lze ji pociťovat i bez zapojení zánětlivé stimulace.

Nociplastická bolest

V poslední době byl popsán nový typ bolesti, tzv. nociplastická bolest, která může nastat v důsledku transformace zpracování bolesti na několika úrovních, což v konečném důsledku způsobí, že nízkoprahové podněty jsou vnímány jako bolestivé (periferní a centrální senzitizace).

Celkově tedy, vnímaná bolest (tzn. její charakter, intenzita a distribuce) tedy v konečném důsledku závisí na kombinaci přímé aktivace periferních nociceptorů a také na modulaci citlivosti neuronů v celé nociceptivní dráze (1, 78).

KLINICKÉ ASPEKTY BOLESTI U PACIENTŮ S RA

Silná, chronická bolest kloubů je vyčerpávajícím projevem, která u RA typicky postihuje malé klouby rukou, zápěstí a chodidel a někdy lokty, ramena, krk, kolena, kotníky nebo kyčle. Častými příznaky jsou palpační citlivost kloubů, spontánní palčivá bolest, dotyková alodynie a hyperalgezie (1, 3).

Bolest, hlavní cíl léčby pro nemocného

Navzdory zlepšující se zdravotní péči zůstává zlepšení bolesti stále oblastí nejvyšší priority u pacientů s RA. Podle studie provedené v Norsku v roce 2005 pomocí škály měření dopadu artritidy 2 (AIMS2) asi 70 % pacientů s RA označilo zlepšení bolesti za svou první prioritu ve srovnání s jinými oblastmi zdraví, jako je funkce rukou a prstů, chůze, ohýbání, celkové úrovně mobility, provádění domácích prací a mnoho dalších (6). Pacienti s RA také uvádějí bolest jako nejdominantnější symptom pro vyhledání lékařské péče a snížení bolesti je také hlavní prioritou ve zlepšení kvality života (7).

V roce 2011 van Hulst et al. (8) identifikovali faktory, které nejsilněji ovlivňují rozhodnutí pacientů a revmatologů eskalovat péči.

Pro revmatology bylo pět kritických faktorů ovlivňujících eskalaci péče (v sestupném pořadí):

otoky kloubů
skóre DAS28
revmatologův dojem z celkové aktivity onemocnění
zhoršující se eroze kloubů na RTG v minulém roce
aktivita onemocnění nyní ve srovnání s obdobím před 3 měsíci

Naopak pět nejdůležitějších faktorů ovlivňujících eskalaci péče ze strany pacientů bylo (v sestupném pořadí):

fyzické fungování a mobilita
motivace pacienta ke zlepšení
důvěra pacienta ve svého lékaře
spokojenost pacienta se současnými DMARD
bolestivé klouby

Lze shrnout, že pacienti s RA a revmatologové přistupují k rozhodnutí o eskalaci péče velmi odlišně – zatímco lékaři jsou nejvíce ovlivněni objektivními markery aktivity onemocnění, pacienti byli nejvíce ovlivněni bolestí a fyzickým fungováním (20). Vzhledem k tomu, že zátěž onemocnění RA přesahuje kloub, léčba RA se také musí zaměřit na mimokloubní komorbidity. Nejčastějšími komorbiditami (kromě psychosociálních postižení uvedených níže) jsou kardiovaskulární onemocnění, osteoporóza, plicní onemocnění, malignity (9).

Multidimenzionální charakter bolesti

Bolest je multidimenzionální, může být spojena s psychickým utrpením (deprese, ztráta libida, poruchy spánku), může zhoršit fyzické a sociální fungování (např. únava, snížená aktivita, manželské nebo rodinné problémy, ztráta zaměstnání), snížit kvalitu života a zvýšit využití zdravotní péče (3, 10). Naopak se přidružují další různé poruchy fyzické a/nebo psychické (např. neuromuskulární, reprodukční, gastrointestinální poruchy, velká deprese a mnohé další), které zpětně mohou způsobit nebo přispět k chronické bolesti (3). Poruchy spánku postihují 38–86 % jedinců s RA a mohou také přispívat ke zvýšené citlivosti na bolest. Kromě problémů se spánkem jsou u jedinců s RA běžné příznaky deprese a úzkosti; 5–41 % je postiženo depresí v závislosti na délce trvání RA; 23–46 % je postiženo symptomy úzkosti. Poruchy spánku a deprese jsou spojeny se zvýšeným vnímáním bolesti u pacientů s RA (11). Ve studii provedené Taylorem et al. přibližně 24 %
účastníků uvedlo užívání antidepresiv (12).

Reziduální bolest

Bolest u RA byla tradičně považována za marker zánětu. Mnoho pacientů však stále pociťuje klinicky významnou bolest, která perzistuje navzdory doporučené antirevmatické chorobu modifikující léčbě (DMARDs), včetně biologické léčby bDMARD a cílené syntetické léčbě tsDMARDs. Tato tzv. reziduální bolest je stále častěji pozorována u pacientů s RA, kteří jsou v úplné nebo téměř úplné remisi. Může být způsobena předchozím strukturálním poškozením, ale ve většině případů se jedná o komplexní proces způsobený periferní a centrální senzitizací, jak bylo popsáno výše, nebo strukturálním dopadem na nervová zakončení (5). Ve studii Taylora et al. 14 % pacientů uvedlo, že jejich RA není vůbec kontrolovaná nebo špatně kontrolovaná, a většina pacientů (60 % v Evropě a 65 % v USA) referovala nespokojenost s bolestí při artritidě (12). Často bylo pozorováno, že stupeň zánětu u RA neodráží bolest a ani bolest nekoreluje s typem farmakologického managementu onemocnění. Ve skutečnosti může být bolest u RA dokonce pociťována před manifestací samotného onemocnění (1, 10). Jiné studie uvádějí nesoulad mezi hodnocením aktivity RA lékařem a bolestí hlášenou pacientem a intenzita bolesti jen slabě koreluje s hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) v séru. Olofsson et al. ukázali, že údaje o bolesti referované pacienty mají předpokládaně větší dopad na pracovní neschopnost u biologicky léčených pacientů s RA ve srovnání s objektivními zánětlivými markery. To poukazuje na preferenci hodnocení subjektivních parametrů při hodnocení práceschopnosti nebo při intervencích k jejímu snížení (13).

Strach z bolesti

Strach a úzkost spojené s bolestí mohou být u RA pacientů příčinou udržování chronické bolesti a závažnou překážkou v léčbě. Vede v mnoha případech k závažnému funkčnímu poškození. Vyhýbání se bolesti je takový model chování, při kterém dochází ke snížení aktivit, polehávání, tzn., vyhýbání se bolesti a pohybu. Sekundárně vznikají problémy v rodině, v zaměstnání. Vyhýbání vede k udržování nebo exacerbaci strachu a generalizaci fobického stavu.

Katastrofizace bolesti

Katastrofizace je kognitivní proces, ve kterém se úzkostní pacienti zabývají nejextrémnějšími negativními důsledky, jaké si lze představit. Katastrofizace bolesti je opakem termínu „zvládání“ bolesti. Bolest je interpretována jako extrémně ohrožující, a to predikuje příští chování. Vyšší úroveň katastrofizace bolesti souvisí s vyšší intenzitou bolesti při bolestivé proceduře či zákroku, s pooperační bolestí, s dlouhodobou adaptací na bolest i compliance s léčbou, vztah lze chápat i v opačném směru (14, 15).

Hammer et al. hodnotili pacienty s RA, kteří zahájili bDMARDs léčbu. Hodnotili vnímání bolesti/katastrofizaci na začátku studie a po dobu až 12 měsíců. Tato studie dospěla k závěru, že existuje silná souvislost mezi katastrofizací bolesti a výsledky uváděnými pacienty, nikoliv však se zánětem (CRP a počet oteklých kloubů nebyly spojeny s katastrofickou bolestí) a katastrofická bolest byla negativním prediktorem dosažení remise (16).

Všechny tyto výsledky nepochybně zdůrazňují důležitost hodnocení bolesti, zejména citlivosti na „prožitek onemocnění“ pacientů, která je zárukou efektivní péče o RA, a to i u pacientů s dobře kontrolovaným zánětem (1, 17, 18). Terapie by měla být multidisciplinární a efektivní je začlenění kognitivně-behaviorální terapie do komplexní péče. Jejím prostřednictvím se sníží úzkost a strach a tím se sníží i katastrofické interpretování somatických symptomů – jak chronické bolesti, tak úzkosti. To sníží intenzitu bolesti, zvýší aktivitu a sebedůvěru, zlepší psychický stav a tím zvýší pacientům s chronickou bolestí i kvalitu života (19).

Bolest u pacientů s RA a myalgickou encefalomyelitidou/chronickým únavovým syndromem

Myalgická encefalomyelitida/chronický únavový syndrom (ME/CFS) a fibromyalgie (FM) se řadí mezi syndromy centrální senzitizace. Některými výzkumníky jsou považovány za varianty jednoho onemocnění, protože se často překrývají. Obě onemocnění nemají jasný etiopatogenetický podklad, postihují převážně ženy, jsou charakterizované invalidizující únavou, rozšířenou bolestí s citlivostí a často doprovázenou poruchami spánku a kognitivními potížemi. Množství dat však naznačuje, že se tyto dvě nemoci přece jen liší (20).

Bolest u RA pacientů s fibromyalgií

Fibromyalgie (FM) je chronický nezánětlivý muskuloskeletální syndrom, který se projevuje trvalou plošnou bolestí lokalizovanou v mimokloubní měkké pojivové tkáni (svaly, šlachy, úpony) (21). Přítomnost vícečetných bolestivých bodů v různé anatomické lokalizaci, citlivých na tlak při digitální palpaci, je důsledkem difuzně sníženého prahu bolesti s hyperalgezií a alodynií. Klinické projevy FM zahrnují kromě bolesti nejčastěji také svalovou ztuhlost, únavu, poruchy spánku a nálady aj. Etiologie FM není dosud jasná, ale řada současných výzkumných prací svědčí pro prominentní roli dysfunkce procesu zpracování bolesti, včetně tzv. centrální senzitizace (22). V klinických studiích lze využít k diagnostice FM klasifikační nebo diagnostická kritéria ACR (American College of Rheumatology) (23–25). Tato kritéria mohou sloužit jako pomocné vodítko i v běžné klinické praxi.

Kromě toho, že se FM vyskytuje jako samostatné onemocnění (primární FM), může doprovázet různé nemoci včetně systémových onemocnění pojiva (konkomitující nebo asociovaná FM, dříve užívaný termín sekundární).

Klinické studie srovnávající pacienty s RA a primární FM prokázaly, že FM má podobný negativní vliv na kvalitu života a úroveň disability jako RA (26). Méně informací je známo o vlivu konkomitující FM na pacienty s RA.

Hlavním mechanismem bolesti u FM je centrální senzitizace charakterizovaná dysfunkcí neurookruhů, např. dysfunkce v monoaminergní neurotransmisi vedoucí ke zvýšeným hladinám glutamátu a substance P a sníženým hladinám serotoninu a norepinefrinu v míše v dráze na úrovni sestupných antinociceptivních drah. V poslední době je patogeneze FM spojena také s dalšími faktory vyskytujícími se v periferních tkáních, míše a mozku, jako jsou zánětlivé a imunitní aspekty (např. zvýšená koncentrace IL-8 v mozkomíšním moku, zvýšení sérových koncentrací IL-6, IL-8, IL-1β a TNF-α, pozitivita ANA), endokrinní, genetické a psychosociální faktory (27).

Práce Tomše a spol. studovala výskyt FM u 120 pacientů s RA. Klasifikační kritéria pro FM splnilo 20,8 % pacientů s RA (čtyři muži, 21 žen), z toho v 88 % případů se jednalo o nově zjištěnou diagnózu FM. Pacienti s RA a asociovanou FM měli významně horší kvalitu života, vyšší úroveň disability, vyšší aktivitu RA podle indexu DAS-28 a byli léčeni vyšší dávkou glukokortikoidů. Zánětlivé laboratorní ukazatele, přítomnost kloubních erozí a chorobu modifikující léčba byly v obou skupinách srovnatelné. FM se významně častěji vyskytovala u pacientů s RA a séronegativitou revmatoidních faktorů (28).

Kvalita života pacientů s RA-FM je prokazatelně jednoznačně horší při porovnání s RA pacienty, a to se týká všech jejích aspektů sledovaných pomocí dotazníku SF-36 (obr. 1). Index HAQ hodnotící disabilitu ukázal mnohem závažnější funkční postižení u pacientů s RA-FM. Na zhoršené kvalitě života u RA-FM se mohou podílet s FM asociované symptomy (zejména spánkové poruchy, bolesti hlavy, nestabilita při vertigu, parestezie a problémy s dysmenoreou u žen) a přidružené nemoci. Birtane et al. prokázali, že FM má stejně významný negativní dopad na kvalitu života jako RA, avšak mentální zdraví je u pacientů s RA-FM výrazně horší (29).

Obr. 1. Paprskový graf zobrazující jednotlivé domény kvality života hodnocené pomocí dotazníku Short Form-36 Health Survey u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a RA s konkomitující fibromyalgií (RA-FM). Hodnoty nanesené na jednotlivých osách jsou průměrným skóre dané domény kvality života (ve všech doménách signifikantní rozdíl, p < 0,001) (upraveno podle Tomše a spol. (28))

MĚŘENÍ BOLESTI

Obvykle se bolest kvantifikuje na 100 mm horizontálních vizuálních analogových škálách (VAS), i když se používají i kategorické škály (obvykle pětibodové Likertovy škály). Přesto, alespoň v kontextu RA, VAS stále dominuje hodnocení bolesti (30).

Globální hodnocení pacientů (PGA) je součástí skórovacích systémů hodnotících globální aktivitu onemocnění (DAS28, CDAI, SDAI – jak je popsáno níže). PGA se liší od hodnocení globálního zdraví pacientem, které v podstatě zahrnuje všechny možné oblasti zdravotních problémů včetně těch, které přímo nebo nepřímo souvisejí s aktivním procesem RA. PGA je považováno za subjektivní měřítko (30).

Složené indexy aktivity onemocnění

V naší zemi je nejpoužívanějším nástrojem k posouzení aktivity RA kompozitní index DAS-28, který hodnotí počet bolestivých a oteklých kloubů (z celkového počtu 28 kloubů) (TJC a SJC), celkový zdravotní stav (GH; hodnocení aktivity onemocnění pacientem pomocí 100 mm vizuální analogové stupnice (VAS) s 0 = nejlepší, 100 = nejhorší), plus hladiny reaktantu akutní fáze (buď rychlost sedimentace erytrocytů (ESR (mm/h)) nebo CRP (mg/litr)) (31).

Zjednodušený index aktivity onemocnění (SDAI) je určen jednoduchým číselným součtem specifických parametrů, jako jsou TJC a SJC počtu 28 kloubů, CRP a celkové hodnocení zdravotního stavu pacienta a lékaře na VAS (PGV a PhGV) (32).

Poslední doplňkový index, Clinical Disease Activity Index (CDAI), je modifikací SDAI odstraněním parametru CRP. SDAI i CDAI se snadno používají a aplikují v každodenní klinické praxi (32).

**Tab. 1. Přehled léčiv užívaných v terapii revmatoidní artritidy (upraveno podle 24, 54)**

LÉČBA BOLESTI U PACIENTŮ S RA

Léčba RA by se měla řídit aktualizovanými doporučeními vypracovanými Evropskou ligou proti revmatismu (EULAR) v roce 2022. Žádné z těchto doporučení však není zaměřeno na zvládání bolesti při artritidě, ani doporučení EULAR z roku 2022, ani doporučení American College of Rheumatology (ACR) toto nereflektují. Vyhledání termínů „pain“ nebo „analgetics“ v těchto textech je bez výsledku. Není stanoven žádný doporučený přístup k léčbě a zvládání tohoto důležitého klinického projevu.

Podle doporučení EULAR je přístup „treat-to-target“ pro léčbu RA stále zásadní. Zaměřuje se na alespoň 50% zlepšení aktivity onemocnění během 3 měsíců a dosažení hlavního cíle léčby přibližně za 6 měsíců, kterým je remise v časné a nízké aktivitě onemocnění u dlouhotrvajícího onemocnění (33). K hodnocení zlepšení lze použít složené indexy aktivity onemocnění DAS-28, CDAI, SDAI hodnotící globální aktivitu onemocnění. Údaj o bolesti je jejich součástí. To ukazuje, že samotná léčba bolesti je tedy „vedlejším produktem“ snižování aktivity onemocnění.

Protože bolest RA je multidimenzionální zkušenost, léčba této bolesti musí být multimodální zahrnující intervence farmakologické, psychologické, kognitivně-behaviorální a fyzioterapeutické, tj. založené na cvičení. Tyto léčebné moduly se mohou vzájemně doplňovat a mohou být použity v kombinaci, aby se minimalizoval dopad bolesti na pacienty. Farmakologická léčba zlepšující bolest RA zahrnuje přímo působící analgetika (nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), paracetamol, kodein a další léky podobné opiátům), protizánětlivé léky (glukokortikoidy) a léky k prevenci poškození kloubů (konvenční syntetické csDMARDs, biologické bDMARDs, cílené syntetické tsDMARDs), příležitostně také látky pro neuropatickou bolest. Psychologická péče zahrnuje kognitivně-behaviorální terapii, nácvik všímavosti a spánkové intervence. Konečně intervence založené na cvičení jsou aerobní cvičení, silový a odporový trénink (10, 34).

Analgetika u RA

Skupina analgetik zahrnuje mnoho látek s potenciálem snižovat bolest. Bohužel existuje jen málo randomizovaných kontrolovaných studií, zejména těch, které trvají déle než 6 týdnů. Výsledky těchto klinických hodnocení nepodporují jejich použití u RA (10).

U paracetamolu studie prokázaly aditivní přínos při použití spolu s NSAID, ale slabé důkazy o přínosu oproti placebu. Limitace použití paracetamolu v praxi spočívá v jeho hepatotoxicitě, zejména pokud vezmeme v úvahu účinky csDMARDs na játra (35).

Studie zkoumající NSAID ukázaly, že neselektivní a selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) mohou být u RA stejně účinné. Slabé důkazy také ukazují, že lékaři i pacienti preferují ibuprofen před paracetamolem. Limitace použití NSAID spočívá v nežádoucích účincích hepatotoxických, nefrotoxických, toxických účincích na celou gastrointestinální trubici a zejména účinků kardiovaskulárních. Kardiovaskulární nemoci jsou zároveň závažnou sdílenou komorbiditou RA (36, 37).

Z výsledků několika studií s opioidy lze s určitou aproximací soudit, že užívání opioidů vedlo ke zlepšení úlevy od bolesti oproti placebu, ale se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků (38, 39).

Studie s nefopamem (lék není registrován v ČR) a topickým kapsaicinem prokázaly, že jsou prospěšné ve srovnání s placebem, ale s přidruženými nežádoucími účinky (40).

Antidepresiva, léčba neuropatické bolesti

Jelikož chronická bolest může vést k psychickým poruchám, jako je deprese nebo poruchy spánku, antidepresiva se někdy používají jako adjuvantní léky u pacientů s RA, a to nejen k podpoře spánku a snížení deprese, ale také ke zvýšení úlevy od samotné bolesti. Patří mezi ně tricyklická antidepresiva (TCA), inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu (NRI). Údaje hodnotící účinnost a bezpečnost antidepresiv při léčbě bolesti však stále zůstávají kontroverzní. Podle Richardse et al. v současnosti neexistuje dostatek důkazů na podporu rutinního předepisování antidepresiv jako analgetik u pacientů s RA (41). Jiné zdroje uvádějí jejich schopnost interferovat s receptory bolesti přítomnými v mozku a míše (42). Neexistuje však žádný důkaz o krátkodobém (< 1 týden) přínosu tricyklických antidepresiv a byly nalezeny pouze protichůdné důkazy ve studiích trvajících > 1 týden s menšími nežádoucími účinky.

Dostupné údaje také ukazují, že symptomy neuropatické bolesti se mohou vyskytnout přibližně u 10–30 % pacientů s RA (43–45). Můžeme zmírnit a zastavit výskyt symptomů předepsáním DMARD na prvním místě. Analgetika zahrnují NSAID, antikonvulziva – gabapentin a pregabalin, které byly užitečné při symptomatické úlevě od bolesti nervů, antidepresiva zahrnují některá TCA. Terapeutické postupy zahrnují fyzioterapii, ale také možnost transkutánní elektrické nervové stimulace nebo chirurgický zákrok (46).

Kanabinoidy

Kanabinoidy jsou přirozené látky rostlin i živočichů. Kanabinoidní systém je přítomný v těle živočichů. Receptory se nalézají v centrální nervové soustavě a mnoha periferních tkáních: imunitním systému, reprodukčním systému, zažívacím ústrojí, v sympatických gangliích, hormonálních žlázách, tepnách, plicích, srdci, oku, kostech a kůži (47).

Kanabinoidy mají protizánětlivý efekt cestou aktivace kanabinoidního receptoru 2 (CB2), snižují produkci cytokinů a mobilizaci imunitních buněk. Aktivace CB1 receptorů agonisty má prozánětlivý efekt a mobilizuje imunitní buňky.

Kanabinoidy redukují bolest aktivací centrálních a periferních CB1, periferních CB2 receptorů. Canabidiol (CBD) má účinek na senzitivní nereceptorové cíle bez závislosti na CB a není psychotropní. Kanabinoidy mohou být teoreticky vhodné pro léčbu RA, ale je třeba cílit správné receptory na správném místě. Správného efektu by mohlo být dosaženo kombinací působení agonistů CB2, antagonistů CB1 a CBD. Samotný CBD může být přidán do terapie RA, protože má antidepresivní a protizánětlivé účinky nezávislé na kanabinoidních receptorech a bez psychotropních vedlejších účinků.

Publikované studie s kanabinoidy využívají modely akutní nociceptivní bolesti. Tyto práce také například zjistily, že analgezie acetaminofenem zahrnuje nepřímou aktivaci receptorů CB1 metabolitem acetaminofenu a inhibitorem zpětného vychytávání endokanabinoidů AM 404. Hlavním účinkem acetaminofenu je příspěvek kanabinoidního systému proti hyperalgezii při zánětlivé bolesti. Přesná lokalizace relevantních receptorů CB1 však nebyla zjištěna (48).

Artritické modely zánětlivé a neuropatické bolesti prokázaly jasné snížení bolesti a alodynie u zvířat léčených kanabinoidy (49–51).

Klinické práce s RA pacienty týkající se účinků kanabinoidů jsou vzácné. Výsledky s produkty na bázi konopí naznačují účinnost především na neuropatickou bolest (51).

Nabiximols je specifický extrakt z konopí, který byl schválen v roce 2010 jako botanické léčivo ve Velké Británii. Produkt je kombinací CBD a tetrahydrokanabinoidu (THC). U pacientů s artritidou tento lék vykazuje významný analgetický účinek s mírnými centrálními nežádoucími účinky, jako jsou závratě (52).

Celkový přehled léčiv užívaných v léčbě RA je uvedený v tabulce 1.

Vliv inhibitorů Janusových kináz na bolest

Poslední klinické studie (např. RA-BEAM) (53) nakonec ukázaly větší snížení bolesti u pacientů léčených inhibitory Janus kinázy (JAK) ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF-α. Mechanismus je stále nejasný, spekuluje se, že inhibitory JAK cílí na širší spektrum cytokinů zapojených do vnímání bolesti. Uvažuje se také o přímém účinku na modulaci bolesti, který je nezávislý na potlačení zánětu (a mohl by tedy ovlivnit nociplastický typ bolesti) (5).

ZÁVĚR

Bolest u revmatoidní artritidy je multidimenzionální, je spojena s psychickým utrpením, zhoršuje fyzické a sociální fungování, nepochybně snižuje kvalitu života a zvyšuje využití zdravotní péče. Narůstáním strachu z bolesti, její katastrofizací a centrální senzitizací bolesti dochází k začarovanému kruhu bolesti s jejím posílením (booster efekt).

Žádné z doporučení léčby RA není zaměřeno na zvládání bolesti při artritidě. To ukazuje, že samotná léčba bolesti je tedy „vedlejším produktem“ snižování aktivity onemocnění. Je však známa existence reziduální bolesti, která přetrvává po snížení zánětu a uvedení nemocného do remise RA.

Navíc se zjistilo, že cíle léčby revmatologa a nemocného s RA se značně rozcházejí a hlavním cílem léčby je pro pacienta úleva od bolesti.

Zdroje

1. Zhang A, Lee YC. Mechanisms for Joint Pain in Rheumatoid Arthritis (RA): from Cytokines to Central Sensitization. Curr Osteoporos Rep. 2018; 16(5): 603–610. doi: 10.1007/s11914-018-0473-5. PMID: 30128836; PMCID: PMC6157001.

2. International Association for the Study of Pain. IASP (online). Dostupné z: http://www.iasp-pain.org

3. Kwon M, Altin M, Duenas H, Alev L. The role of descending inhibitory pathways on chronic pain modulation and clinical implications. Pain Pract. 2014; 14(7): 656–667. doi: 10.1111/papr.12145 [Epub 2013 Nov 20]. PMID: 24256177.

4. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139(2): 267–284. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.028. PMID: 19837031; PMCID: PMC2852643.

5. Vencovský J. Reziduální bolest u revmatoidní artritidy. Acta Medicinae 2023; 12(10): 51–54.

6. Heiberg T, Finset A, Uhlig T, Kvien TK. Seven year changes in health status and priorities for improvement of health in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005; 64(2): 191–195. doi: 10.1136/ard.2004.022699. PMID: 15647426; PMCID: PMC1755377.

7. Bas DB, Su J, Wigerblad G, Svensson CI. Pain in rheumatoid arthritis: models and mechanisms. Pain Manag. 2016; 6(3): 265–284. doi: 10.2217/pmt.16.4 [Epub 2016 Apr 18]. PMID: 27086843.

8. van Hulst LT, Kievit W, van Bommel R, van Riel PL, Fraenkel L. Rheumatoid arthritis patients and rheumatologists approach the decision to escalate care differently: results of a maximum difference scaling experiment. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2011; 63(10): 1407–1414. doi: 10.1002/acr.20551. PMID: 21748861; PMCID: PMC3698485.

9. Cutolo M, Kitas GD, van Riel PL. Burden of disease in treated rheumatoid arthritis patients: going beyond the joint. Semin Arthritis Rheum. 2014; 43(4): 479–488. doi: 10.1016/j.
semarthrit.2013.08.004 [Epub 2013 Sep 27]. PMID: 24080116.

10. Walsh DA, McWilliams DF. Mechanisms, impact and management of pain in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10(10): 581–592. doi: 10.1038/nrrheum.2014.64 [Epub 2014 May 27]. PMID: 24861185.

11. Boyden SD, Hossain IN, Wohlfahrt A, Lee YC. Non-inflammatory Causes of Pain in Patients with Rheumatoid Arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2016; 18(6): 30. doi: 10.1007/s11926-016-0581-0.
PMID: 27097817.

12. Taylor P, Manger B, Alvaro-Gracia J, Johnstone R, Gomez-Reino J, Eberhardt E, Wolfe F, Schwartzman S, Furfaro N, Kavanaugh A. Patient perceptions concerning pain management in the treatment of rheumatoid arthritis. J Int Med Res. 2010; 38(4): 1213–1224. doi: 10.1177/147323001003800402. PMID: 20925993.

13. Olofsson T, Söderling JK, Gülfe A, Kristensen LE, Wallman JK. Patient-Reported Outcomes Are More Important Than Objective Inflammatory Markers for Sick Leave in Biologics-Treated Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2018; 70(11): 1712–1716. doi: 10.1002/acr.23619. PMID: 29885037.

14. Quartana PJ, Campbell CM, Edwards RR. Pain catastrophizing: a critical review. Expert Rev Neurother. 2009; 9(5): 745–758. doi: 10.1586/ ern.09.34

15. Papaioannou M, Skapinakis P, Damigos D, et al. The role of catastrophizing in the prediction of postoperative pain. Pain Med. 2009; 10(8): 1452–1459. doi: 10.1111/ j.1526-4637.2009.00730.x

16. Hammer HB, Uhlig T, Kvien TK, Lampa J. Pain Catastrophizing, Subjective Outcomes, and Inflammatory Assessments Including Ultrasound: Results From a Longitudinal Study of Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2018; 70(5): 703–712. doi: 10.1002/acr.23339 [Epub 2018 Apr 12]. PMID: 28805018.

17. Khan NA, Spencer HJ, Abda E, Aggarwal A, Alten R, Ancuta C, Andersone D, Bergman M, Craig-Muller J, Detert J, Georgescu L, Gossec L, Hamoud H, Jacobs JW, Laurindo IM, Majdan M, Naranjo A, Pandya S, Pohl C, Schett G, Selim ZI, Toloza S, Yamanaka H, Sokka T. Determinants of discordance in patients’ and physicians’ rating of rheumatoid arthritis disease activity. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012; 64(2): 206–214. doi: 10.1002/acr.20685. PMID: 22052672; PMCID: PMC3703925.

18. Studenic P, Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Discrepancies between patients and physicians in their perceptions of rheumatoid arthritis disease activity. Arthritis Rheum. 2012; 64(9): 2814–2823. doi: 10.1002/art.34543. PMID: 22810704.

19. Raudenská J, Marusič P, Amlerová J, Kolář P, Javůrková A. Strach související s bolestí u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad. Cesk Slov Neurol N. 2016; 79/112(6): 644–648.

20. Natelson BH. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia: Definitions, Similarities, and Differences. Clin Ther. 2019; 41(4): 612–618. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.12.016 [Epub 2019 Feb 20]. PMID: 30795933; PMCID: PMC6589349.

21. Hrnčíř Z, Dvořák Z. Fibromyalgie a chronický únavový syndrom. In: Pavelka K, Rovenský J, et al. Klinická revmatologie. Praha: Galén 2003; 679–684.

22. Staud R. Neurobiology of chronic musculoskeletal pain (including chronic regional pain). In: Wallace DJ, Clauw DJ (ed). Fibromyalgia & other central pain syndromes. 1st edition. Philladelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005; 45–62.

23. Wolfe F, Smythe A, Yunus MB, Bennet RM, Bombardier C, Goldenberg D, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: report of Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum. 1990; 33: 160–172.

24. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Katz RS, Mease P, Russell AS, Russell IJ, Winfield JB, Yunus MB. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2010; 62(5): 600–610. doi: 10.1002/acr.20140. PMID: 20461783.

25. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Häuser W, Katz RL, Mease PJ, Russell AS, Russell IJ, Walitt B. 2016 Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum. 2016; 46(3): 319–329. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.08.012 [Epub 2016 Aug 30]. PMID: 27916278.

26. Walker EA, Keegan D, Gardner G, Sullivan M Katon WJ, et al. Psychosocial factors in fibromyalgia compared with rheumatoid arthritis: Psychiatric diagnosis and functional disability. Psychosom Med. 1997; 56: 565–571.

27. Siracusa R, Paola RD, Cuzzocrea S, Impellizzeri D. Fibromyalgia: Pathogenesis, Mechanisms, Diagnosis and Treatment Options Update. Int J Mol Sci. 2021; 22(8): 3891. doi: 10.3390/ijms22083891. PMID: 33918736; PMCID: PMC8068842.

28. Tomš J, Soukup T, Bradna P, Hrnčíř Z. Konkomitující fibromyalgie u pacientů s revmatoidní artridiou. Čes. Revmatol. 2009; 17: 120–126.

29. Birtane M, Uzunca K, Tastekin N, Tuna H. The evaluation of quality of life in fibromyalgia syndrome: a comparison with rheumatoid arthritis by using SF-36 Health Survey. Clin Rheumatol. 2007; 26: 679–684.

30. Aletaha D, Smolen JS. The definition and measurement of disease modification in inflammatory rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am. 2006; 32(1): 9–44, vii. doi: 10.1016/j.rdc.2005.09.005. PMID: 16504819.

31. Wells G, Becker JC, Teng J, Dougados M, Schiff M, Smolen J, Aletaha D, van Riel PL. Validation of the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) and European League Against Rheumatism response criteria based on C-reactive protein against disease progression in patients with rheumatoid arthritis, and comparison with the DAS28 based on erythrocyte sedimentation rate. Ann Rheum Dis. 2009; 68(6): 954–960. doi: 10.1136/ard.2007.084459 [Epub 2008 May 19]. PMID: 18490431; PMCID: PMC2674547.

32. Matsui T, Kuga Y, Nishino J, Kaneko A, Eto Y, Tohma S. Comparison of composite disease activity indices for rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2011; 21(2): 134–143. doi: 10.1007/s10165-010-0367-6 [Epub 2010 Oct 23]. PMID: 20972600.

33. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, Caporali R, Edwards CJ, Hyrich KL, Pope JE, de Souza S, Stamm TA, Takeuchi T, Verschueren P, Winthrop KL, Balsa A, Bathon JM, Buch MH, Burmester GR, Buttgereit F, Cardiel MH, Chatzidionysiou K, Codreanu C, Cutolo M, den Broeder AA, El Aoufy K, Finckh A, Fonseca JE, Gottenberg JE, Haavardsholm EA, Iagnocco A, Lauper K, Li Z, McInnes IB, Mysler EF, Nash P, Poor G, Ristic GG, Rivellese F, Rubbert-Roth A, Schulze-Koops H, Stoilov N, Strangfeld A, van der Helm-van Mil A, van Duuren E, Vliet Vlieland TPM, Westhovens R, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023; 82(1): 3–18. doi: 10.1136/ard-2022-223356 [Epub 2022 Nov 10]. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2023; 82(3): e76. PMID: 36357155.

34. Geenen R, Overman CL, Christensen R, Åsenlöf P, Capela S, Huisinga KL, Husebø MEP, Köke AJA, Paskins Z, Pitsillidou IA, Savel C, Austin J, Hassett AL, Severijns G, Stoffer-Marx M, Vlaeyen JWS, Fernández-de-Las-Peñas C, Ryan SJ, Bergman S. EULAR recommendations for the health professional’s approach to pain management in inflammatory arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2018; 77(6): 797–807. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212662 [Epub 2018 May 3]. PMID: 29724726.

35. Meeus M, et al. Does acetaminophen activate endogenous pain inhibition in chronic fatigue syndrome/fibromyalgia and rheumatoid arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician 2013; 16: E61–E70.

36. Doherty M, et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 1534–1541.

37. Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis. 2015; 74(4): 675–681. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204155 [Epub 2013 Dec 18]. PMID: 24351518.

38. Whittle SL, Richards BL, van der Heijde DM, Buchbinder R. The efficacy and safety of opioids in inflammatory arthritis:
a Cochrane systematic review. J. Rheumatol. Suppl. 2012; 90: 40–46.

39. Huang Y, Rege S, Chatterjee S, Aparasu RR. Opioid Prescribing Among Outpatients with Rheumatoid Arthritis. Pain Med. 2021; 22(10): 2224–2234. doi: 10.1093/pm/pnab054. PMID: 33565582.

40. Swinson DR, Booth J, Baker RD. Nefopam in rheumatoid arthritis. Results of a double-blind placebo controlled study. Clin Rheumatol. 1988; 7(3): 411–412. doi: 10.1007/BF02239203. PMID: 3067955.

41. Richards BL, Whittle SL, Buchbinder R. Antidepressants for pain management in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (11): CD008920. doi: 10.1002/14651858.CD008920.pub2. PMID: 22071859.

42. Rajeshwari B, Kumar S. Rheumatoid Neuropathy: A Brief Overview. Cureus. 2023; 15(1): e34127. doi: 10.7759/cureus.
34127. PMID: 36843697; PMCID: PMC9947570.

43. Koop SM, ten Klooster PM, Vonkeman HE, Steunebrink LM, van de Laar MA. Neuropathic-like pain features and cross-sectional associations in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015; 17(1): 237. doi: 10.1186/s13075-015-0761-8. PMID: 26335941; PMCID: PMC4558794.

44. Ahmed S, Magan T, Vargas M, Harrison A, Sofat N. Use of the painDETECT tool in rheumatoid arthritis suggests neuropathic and sensitization components in pain reporting. J Pain Res. 2014; 7: 579–588. doi: 10.2147/JPR.S69011. PMID: 25378947; PMCID: PMC4207578.

45. Akkar O, Lehraiki M, Azzouzi H, et al. AB0232 Neuropathic Pain in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional StudyAnnals of the Rheumatic Diseases 2016; 75: 977.

46. Rajeshwari B, Kumar S. Rheumatoid Neuropathy: A Brief Overview. Cureus. 2023; 15(1): e34127. doi: 10.7759/cureus.
34127. PMID: 36843697; PMCID: PMC9947570.

47. Lowin T, Schneider M, Pongratz G. Joints for joints: cannabinoids in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2019; 31(3): 271–278. doi: 10.1097/BOR.0000000000000590. PMID: 30920973.

48. Klinger-Gratz PP, Ralvenius WT, Neumann E, Kato A, Nyilas R, Lele Z, Katona I, Zeilhofer HU. Acetaminophen Relieves Inflammatory Pain through CB1 Cannabinoid Receptors in the Rostral Ventromedial Medulla. J Neurosci. 2018; 38(2): 322–334. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1945-17.2017 [Epub 2017 Nov 22]. PMID: 29167401; PMCID: PMC6596108.

49. Cox ML, Haller VL, Welch SP. The antinociceptive effect of Delta9-tetrahydrocannabinol in the arthritic rat involves the CB(2) cannabinoid receptor. Eur J Pharmacol. 2007; 570(1–3): 50–56. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.05.024 [Epub 2007 Jun 5]. PMID: 17588560.

50. Petrovszki Z, Kovacs G, Tömböly C, Benedek G, Horvath G. The effects of peptide and lipid endocannabinoids on arthritic pain at the spinal level. Anesth Analg. 2012; 114(6): 1346–1352. doi: 10.1213/ANE.0b013e31824c4eeb [Epub 2012 Mar 26]. PMID: 22451592.

51. Nugent SM, Morasco BJ, O’Neil ME, Freeman M, Low A, Kondo K, Elven C, Zakher B, Motu’apuaka M, Paynter R, Kansagara D. The Effects of Cannabis Among Adults With Chronic Pain and an Overview of General Harms: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017; 167(5): 319–331. doi: 10.7326/M17-0155 [Epub 2017 Aug 15]. PMID: 28806817.

52. Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(1): 50–52. doi: 10.1093/rheumatology/kei183 [Epub 2005 Nov 9]. PMID: 16282192.

53. Caporali R, Taylor PC, Aletaha D, Sanmartí R, Takeuchi T, Mo D, Haladyj E, Bello N, Zaremba-Pechmann L, Fang Y, Dougados M. Efficacy Of Baricitinib in Patients With Moderate-To-Severe Rheumatoid Arthritis Up to 6.5 Years Of Treatment: Results Of A Long-Term Study. Rheumatology (Oxford) 2024; keae012. doi: 10.1093/rheumatology/keae012 [Epub ahead of print]. PMID: 38258434.

54. Doležal T, Hakl M, Kozák J, et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické nenádorové bolesti. Bolest (Supll). 2016; 19: 19–21. (https://www.tigis.cz/images/stories/Bolest/2016/012016_suppl/BOLEST_06_MF_nenadorova.pdf)