Autoimunitní hepatitida indukovaná při léčbě anti-TNF preparátem – kazuistika a přehled literatury

Souhrn

Autoři prezentují případ 43leté pacientky s entezitickou formou psoriatické artritidy, HLA B 27 pozitivní. Po selhání konvenční léčby byla zahájena léčba subkutánním infliximabem (Remsima v dávce 120 mg s.c. á 14 dní). Klinický efekt u nemocné byl výborný a již po několika týdnech léčby se její základní onemocnění dostalo do remise. Po 6 měsících léčby došlo k vzestupu jaterních testů, které dosáhly až na hodnoty AST 4,53 µkat/l, ALT 7,89 µkat/l. V té době také pozitivní antinukleární protilátky (ANA)
1 : 160. Bylo pojato podezření na vznik autoimunitní hepatitidy (AIH). Při urgentně provedené biopsii byla tato hypotéza potvrzena. Byla zjištěna akutní hepatitida s četnými plazmocyty a eozinofily se středně intenzivní portální/interface a významnou lobulární aktivitou a přemosťujícími nekrózami (centro-centrální, centro-portální), fokálně s krvácením, se známkami regenerace jaterního parenchymu.

V další části publikace autoři podávají přehled o AIH, která může patřit mezi autoimunitní onemocnění indukovaná biologickou léčbou. Jsou prezentována zjednodušená kritéria pro autoimunitní hepatitidu a algoritmus vyšetření při podezření na AIH. Dále je diskutována strategie léčby, která je rozdělena na fázi indukční a udržovací. Lékem první volby v indukční fázi jsou glukokortikoidy většinou podávané v dávce 0,5 mg/kg/den. Lékem první volby v udržovací fázi je azathioprin. Cílem léčby je navození biochemické remise do 6 měsíců od zahájení léčby. Dlouhodobá prognóza AIH je
nejistá a u části pacientů je nutné počítat s dlouhodobou léčbou někdy i celoživotní. Nutnost transplantace jater je ale vzácná.

Klíčová slova:

psoriatická artritida – autoimunitní hepatitida – anti-TNF léčba

ÚVOD

Biologická léčba anti-TNF preparáty přinesla na přelomu století doslova revoluci do léčby autoimunitních revmatických onemocnění. Prvních schválenou indikací anti-TNF léčby byla revmatoidní artritida (RA), následovaly axiální spondyloartritidy (SpA) a psoriatická artritida (PsA). Anti-TNF léčba splňuje všechna aktuálně požadovaná kritéria na tzv. chorobu modifikující lék (DMARD): účinkuje rychle a klinicky mohutně snižuje aktivitu nemoci, potlačuje reaktanty akutní fáze a projevy zánětu, zlepšuje funkci pacienta, kvalitu života, práceschopnost a zároveň zpomaluje rentgenovou progresi onemocnění (1). U SpA a PsA je také důležité, že anti-TNF léčba ovlivňuje všechny domény nemoci, jako jsou entezitida, daktylitida, ale i extraskelektální projevy, jako jsou psoriáza, uveitida a idiopatické střevní záněty (2).

Po 20 letech klinické praxe je možné prohlásit, že anti-TNF léčba je relativně bezpečná. Nicméně se zvyšujícím se počtem pacientů v klinické praxi se zvyšuje počet referovaných autoimunitně vyvolaných nežádoucích účinků vyvolaných anti-TNF léčbou, které ale jinak patří mezi nežádoucí účinky spíše vzácnější (3). Ačkoliv až 40 % pacientů s RA má pozitivní antinukleární protilátky (ANA), jejich pozitivita se s aplikací anti-TNF zvyšuje. Výskyt protilátek proti ds-DNA se také zvyšuje na 5–10 %, ale pouze 0,2–0,4 % vyvine symptomy konzistentní s diagnózou anti-TNF léky indukovaného systémového lupus erythematodes (4). Nicméně v přehledné práci uvádí Ramos-Casals et al. i další, vzácné projevy autoimunity při léčbě anti-TNF (5): systémový lupus erythematodes (SLE), vaskulitidy, sarkoidózu, antifosfolipidový syndrom, demyelinizační onemocnění (periferní i centrální), intersticiální plicní onemocnění, oční zánětlivá onemocnění, psoriázu, autoimunitní hepatitidu a některá další vzácnější onemocnění.

Autoimunitní hepatitida (AIH) je vzácné imunně zprostředkované zánětlivé onemocnění jater charakterizované cirkulujícími protilátkami, zvýšenou koncentrací IgG a specifickým histologickým obrazem (6). Jako mechanismus vzniku AIH se předpokládá ztráta imunologické tolerance proti hepatocytům indukované zevními faktory u geneticky predisponovaných jedinců mechanismem molekulárních mimiker. Diagnóza AIH (dříve nazývané lupoidní hepatitida) se považovala za onemocnění mladých žen, dnes ale víme, že postihuje obě pohlaví ve všech věkových kategoriích celosvětově. Složitost diagnózy spočívá také v tom, že průběh je nesmírně variabilní od asymptomatického průběhu až po fulminantní jaterní selhání (7). Světová incidence se odhaduje na 1,37/100 000 obyvatel a prevalence na 17,44/100 000 obyvatel. Některé zdroje uvádějí zvýšenou incidenci AIH, např. v Dánsku z 1,37 v roce 1994 na 2,33 v roce 2014 (8). Patogeneze AIH není přesně známa, ale některé možné mechanismy jsou stále intenzivně studovány, jako např. genetika, epigenetika, abnormální autoimunitní mechanismy a některé zevní faktory. Mezi zevní faktory patří virové infekce, různé toxiny, kouření, neimunogenní léky (nitrofurantoin, minocyklin, hydralazin, methyldopa), ale i biologické léky. V oblasti léčby autoimunitních onemocnění je nejvíce zpráv o anti-TNF lécích.

POPIS PŘÍPADU

Jedná se o 43letou pacientku, povoláním zdravotní sestra. Rodinná anamnéza je z hlediska revmatických onemocnění negativní, v osobní anamnéze neshledáno žádné závažnější onemocnění, prodělala pouze sportovní úraz (parciální rupturu hamstringů) v roce 2011, řešeno konzervativně. Pacientka prodělala dva porody, má normální cyklus. Pravidelně cvičí každý den, je instruktorka jógy.

Od začátku roku 2022 udává obtíže v oblasti kyčelních kloubů. Bolesti lokalizuje na trochantery, do třísel, ale někdy i do bederní páteře. Bolesti nemají radikulární charakter, jsou vázané na určité polohy (delší sezení). Později dominují i bolesti noční. Rehabilitační vyšetření přineslo závěr: hypermobilní syndrom, funkční lumboischiadický syndrom. Doporučena specializovaná rehabilitace a fyzikální léčba, která ale byla zcela bez efektu, naopak se stav spíše zhoršuje. Dne 11. května 2022 byla provedena magnetická rezonance (MR) s nálezem bilaterální trochanterické burzitidy, synovitidy v kyčelních kloubech menšího rozsahu, entezitida v proximálním úponu m. rectus femoris l.dx.

V květnu 2022 byla vyšetřena v Revmatologickém ústavu v Praze. Subjektivní obtíže přetrvávají, objektivně je bez synovitidy, s palpační bolestivostí na trochanterech, bolesti v kyčlích v krajních polohách (rotace, abdukce), rozvíjení páteře je normální, jsou patrné známky hypermobility, ložisko psoriázy ve kštici. Laboratorně zjišťujeme CRP 7,2 mg/l, biochemická vyšetření jsou v normě, HLA B27 je pozitivní, vyšetření revmatoidních faktorů a autoprotilátek je negativní. Na RTG kyčlí a SI kloubů je popsán normální nález, avšak sonograficky byla na kyčlích detekována výrazná bilatelární trochanterická burzitida a drobný výpotek v obou kyčelních kloubech. Byla stanovena diagnóza entezitické formy psoriatické artritidy, HLA B27 pozitivní. Byla zahájena léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA) (Diclofenac 150 mg denně), která byla pro nedostatečný efekt změněna na Nimesulid, dále byla indikována fyzikální léčba (laser, cvičení), to vše s nedostatečným efektem (selhání léčby).

V červnu 2022 byla zahájena léčba inxliximabem (Remsima 120 mg s.c. à 2 týdny). Vstupní laboratorní vyšetření byla s výjimkou hraničního zvýšení CRP (6,8 mg/l) v normě, včetně ALT 0,36 µkat/l, AST 0,45 µkat/l, sérologie hepatitidy byla negativní, stejně tak test Quantiferron. Autoprotilátky (ANA, anti-dsDNA) byly negativní, RTG plic byl normální. Při kontrole po 1 měsíci léčby byl pozorován výborný efekt, pacientky byla téměř bez bolestí, hladina CRP se normalizovala (< 0,6 mg/l); hodnoty aminotransferáz byly rovněž v normě (AST 0,34 µkat/l, ALT 0,24 µkat/l). Pacientka přestala potřebovat NSA. Při kontrole 27. prosince 2022 bylo pozorováno mírné zvýšení jaterních enzymů (AST 1,02 µkat/l, ALT 1,46 µkat/l, ALP 0,8 µkat/l, GGT 0,40 µkat/l). Při plánované kontrole v březnu došlo k progresi hepatální léze (AST 4,53 µkat/l, ALT 7,89 µkat/l, ALP 1,2 µkat/l, GGT 0,97 µkat/l, bilirubin 13 mmol/l). Vzhledem k významnému vzestupu jaterních enzymů byla indikována jaterní biopsie, v den provedení biopsie přetrvávala elevace ALT 7,89 µkat/l, nově byly jištěny pozitivní 1 : 160. Nebyla přítomna hypergamaglobulinemie (laboratorně pozdní příznak AIH). Histologicky byla zjištěna akutní hepatitida s četnými plazmocyty a eozinofily se středně intenzivní portální/interface a významnou lobulární aktivitou a přemosťujícími nekrózami (centro-centrální, centro-portální), fokálně s krvácením, současně byly zastiženy známky regenerace jaterního parenchymu, bez fibrózy (obr. 1, 2). Dle závěru interpretace patologa je nález při odpovídajících klinických a laboratorních parametrech (včetně vyloučení infekce) dobře kompatibilní s autoimunitní etiologií (morfologie typická pro AIH, dle simplifikovaných kritérií AIH) (7). Na základě histologického obrazu nebylo možné spolehlivě rozlišit AIH indukovanou anti-TNF terapií od zánětu s rysy AIH. Závěr histologického vyšetření byl – AIH pravděpodobně vyvolaná anti-TNF léčbou.

Léčba infliximabem byla ihned ukončena a nemocná neužívala žádné jiné léky. Na specializovaném gastroenterologickém oddělení byla zahájena léčba AIH, konkrétně podáním Prednisonu iniciálně v dávce 40 mg denně, přičemž již po týdnu klesly hodnoty ALT na 3,4 µkat/l. Dávka Prednisonu byla snížena na 20 mg denně. K úplnému vysazení kortikoidů došlo po 3 měsících. Šest měsíců po ukončení léčby byla nemocná bez relapsu AIH.

DISKUZE

AIH je nesmírně heterogenní onemocnění, ale dají se odlišit tři typy začátku:

• akutní začátek (jako jiná akutní hepatitida, obvykle s ikterem)
• plíživý začátek (náhodný záchyt elevace jaterních testů)
• komplikace jaterní cirhózy (otoky, ascites, jiné známky portální hypertenze)

Nejčastější je akutní začátek, který byl popsán u dospělých i dětí (9). Typické je zvýšení transamináz 5–10krát nad horní limit normy, žloutenka a prolongovaný návrat k normálu. Malá část pacientů s akutním začátkem vyvine fulminantní hepatitidu, která progreduje do jaterního selhání (10). V této fázi je nutné rychle vyloučit jiné příčiny jaterního poškození. Pozvolný začátek je charakterizován nespecifickými příznaky. jako jsou únavnost, artralgie, nevolnost, amenorea a v menšině případů příznaky jaterní cirhózy.

Asymptomatický začátek je charakterizován absencí klinických příznaků jaterního onemocnění a nemocný má pouze zvýšené jaterní testy. Což byl i případ námi sledované pacientky. V rámci komplexity diferenciální diagnózy je také nutné uvést, že klinické symptomy a příznaky mohou být ovlivňovány přítomností autoimunitního onemocnění, pro které byl nemocný anti-TNF preparátem léčen. Velmi malá část pacientů s AIH má také cholestatické příznaky, které budí podezření na současně přítomné jiné onemocnění jater, jako jsou primární biliární cholangoitida a primární sklerotizující cholangoitida.

Diagnóza AIH může být obtížná, protože žádný klinický příznak či symptom ani žádný jednotlivý biochemický či histologický nález není zcela patognomický pro onemocnění. AIH má být zvažována v diferenciální diagnóze u každého pacienta s elevací jaterních testů a/nebo s jaterní cirhózou nejasné etiologie. Je nutné vyloučit všechny další známé příčiny jaterního postižení. Situace je mírně ulehčena faktem, že v rámci screeningu bezpečnosti před zahájením biologické léčby jsou prováděny jaterní testy včetně vyloučení virových hepatitid.

Diagnóza AIH je založena na kombinaci klinických, sérologických a histologických kritérií, jako jsou vysoké koncentrace aminotransferáz, polyklonální hypergamaglobulinemie, vysoké IgG, cirkulující protilátky a periportální nekróza na histologickém vyšetření. Autoprotilátky jsou základním příznakem AIH a jsou součástí všech skórovacích systémů pro AIH, přestože většina z nich není pro chorobu specifická (7). Základem je průkaz ANA protilátek při použití testu nepřímé imunofluorescence na HEP2 buňkách a protilátek proti hladkým svalům metodou ELISA. Dále to jsou to mikrozomální protilátky proti játrům a ledvinám (anti-LMK 1), protilátky proti jaternímu cytosolu (anti-LC1) a protilátky proti játrům a pankreatu (SLA/LP). Tyto protilátky, vysoké IgG, jaterní biopsie a absence virové hepatitidy jsou zapracovány do současně nejvíce používaného skórovacího systému (7) (tab. 1).

Jaterní biopsie je mandatorní pro diagnózu AIH. Žádný jednotlivý histologický nález však není pro AIH patognomický. Pro definici AIH navrhla skupina odborníků sdružených v International Autoimmune Hepatitis Group zjednodušená kritéria, která vyžadují splnění dvou ze tří následujících kritérií: interface lymfocytární hepatitida, emperiopolesis a hepatocelulární rosety (11). Interface hepatitida je typickým nálezem pro AIH. Je charakterizována portálním zánětem s hustým a bohatým infiltrátem plazmatických buněk, který přesahuje prostor. Interface hepatitida je přítomna u 98 % pacientů s AIH a je obvykle závažnější než u virové hepatitidy.

Lékové poškození jater (drug induced liver injury – DILI) je klasifikováni jako intrinzické nebo idiosynkratické. Intrinzické poškození se objevuje u většího počtu pacientů, je závislé na dávce a vzniká s menším zpožděním po zahájení léčby. Idiosynkratické DILI je vzácnější, není závislé na dávce a vzniká většinou s větším intervalem od zahájení léčby. AIH vzniklé při léčbě anti-TNF preparáty patří do skupiny druhé. AIH vzniklé při anti-TNF léčbě jsou vzácnější a většinou se v literatuře objevují jednotlivé kazuistiky. Nicméně byla publikována i studie 34 pacientů z USA ze skupiny spolupracujících klinik (12). Největší soubor AIH pak publikoval Vollmer, který shromáždil údaje o 389 pacientech v databázi WHO pro farmakovigilanci Vigibase. (13) (tab. 2, 3, 4). Medián věku vzniku AIH indukované TNF byl 44 let, v 78,8 % byly ženy. Medián času do vzniku AIH byl 4,9 měsíce od zahájení léčby anti-TNF, přičemž, medián času byl delší u etanerceptu – 12,3 měsíce. Nejčastější indikací, pro kterou byl anti-TNF lék podáván, byla revmatoidní artritida (31,9 %), Crohnova nemoc (8,3 %), psoriatická artritida (13,6 %), psoriáza (12,9 %), ulcerózní kolitida (7,9 %), juvenilní idiopatická artritida (2,5 %) a další nespecifikované (2,5 %). Nejčastěji použitým lékem byl infliximab (50,1 %) a dále etanercept (23,4 %), adalimumab (23,1 %), certolizumab (1,8 %) a golimumab (1,5 %). Co se týče závažnosti AIH, byl vznik AIH hlášen jako závažný nežádoucí účinek v 91 %, život ohrožující 7,1 %, vyvolávající disabilitu v 1,1 % a úmrtí v 2,9 % případů. Negativními prognostickými faktory autoimunitní hepatitidy jsou cirhóza při začátku, mladý věk při začátku, opakované relapsy aktivní nemoci při vysazení léků, různé jiné syndromy od začátku (autoimunitní hepatitida – primární sklerotizující cholangoitida, autoimunitní hepatitida – primární biliární cholangoitida), současná onemocnění jater (nealkoholická steatohepatitida a steatóza jater), některá etnika a deficience vitaminu D.

Řádná terapie AIH je důležitá, protože neléčená AIH vede k jaternímu selhání a úmrtí u většiny pacientů do 5 let, ale správně léčená AIH má excelentní prognózu a dobrou kvalitu života. Cílem léčby je dosažení a udržení remise, která znamená odstranění symptomů, normalizaci jaterních testů a zastavení nebo dokonce zotavení poškození jater a jaterní fibrózy.

Prvním opatřením je vysazení anti-TNF léku. Terapii lze rozdělit na fázi indukční a udržovací. Prvním cílem indukční fáze léčby je normalizace obou transamináz a IgG koncentrace. Lékem volby v indukční fázi léčby jsou glukokortikoidy. Nedávná retrospektivní studie na 451 pacientech v Evropě prokázala, že iniciální dávka 0,5 mg prednisolonu/kg váhy byla stejně účinná jako 1 mg/kg váhy, při menší frekvenci výskytu nežádoucích účinků (14). Pouze velmi malá část pacientů s velmi závažným až fulminantním průběhem AIH vyžaduje dávky prednisolonu vyšší než 0,5 mg/kg váhy. U většiny pacientů nastupuje efekt rychle a aminotransferázy začínají klesat již po 1 týdnu. Jakmile je docíleno odpovědi, dávky prednisolonu je možné redukovat o 5 mg za týden. AIH je onemocnění velmi heterogenní, takže u části pacientů není docíleno dostatečné odpovědi. Jako nedostatečná odpověď je možné označit stav, kdy není dosaženo snížení aminotransferáz o 50 % během 4 týdnů. Zatímco glukokortikoidy jsou lékem volby v indukční fázi, azathioprin je lékem volby ve fázi udržovací. Některá doporučení uvádějí jako vhodné použití azathioprinu časně po iniciální odpovědi na glukokortikoidy již po 2 týdnech, jiná pak použití azathioprinu doporučují až později, zvláště při nekompletní remisi. Azathioprin v dávce 1–2 mg/kg váhy denně může také pomoci snížit kumulativní dávku glukokortikoidů. Jako imunosupresiva 2. a 3. linie se uvádějí 6-merkaptopurin a mykofenolát mofetil. Délka léčby AIH je nejistá, protože je to idiopatické onemocnění vzniklé na podkladě genetické vnímavosti. Většina pacientů vyžaduje dlouhodobou léčbu nebo dokonce celoživotní, pouze asi 20 % pacientů zůstává v remisi i po vysazení imunosupresivní léčby. Část pacientů má těžký průběh, který vede k rychlému jaternímu selhání. Počet pacientů s AIH, kteří vyžadují transplantaci jater, je v USA a UK relativně stabilní a činí 0,5 a 0,8 na milion populace (15). U menší části pacientů může vzniknout hepatocelulární karcinom.

Role TNF v patogeneze AIH zůstává nejasná. TH1 cytokiny, jako je TNF-α, byly nacházeny v játrech pacientů s AIH jako predominantní (16). TNF-α alfa může aktivovat cytotoxické T- lymfocyty a makrofágy a tato buněčná autoimunita posléze vyústí v hepatocelulární poškození.

Závěrem je možno uvést, že jde o vzácný případ vzniku AIH při léčbě psoriatické artritidy subkutánním infliximabem. Ukončení léčby infliximabem a aplikace glukokortikoidů v monoterapii vedla k biochemické i klinické remisi po 6 měsících léčby. Pacientka je dále sledována.