Estrogenní léčba a činnost jater

Souhrn

Estrogeny jsou klíčové hormony, které hrají zásadní roli ve fyziologii reprodukčního systému u žen. Jejich terapeutické využití v hormonální léčbě, antikoncepci a léčbě hormonálně závislých onemocnění však může být spojeno s řadou nežádoucích účinků, zejména na játra. Tento článek se zaměřuje na mechanizmy působení estrogenů a jejich potenciální hepatotoxické účinky, stejně jako na rizikové faktory a možné rozdíly mezi jednotlivými představiteli.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – estradiol – bezpečnost – játra – estetrol – estrogeny – ethinylestradiol

Úvod

Játra jsou největší žlázou lidského těla. Jako taková zastávají celou řadu úloh. Ponejvíce je akcentována jejich role v metabolizmu tuků (zejména vznik cholesterolu, triacylglycerolů či fosfolipidů a samozřejmě betaoxidace mastných kyselin), sacharidů (zejména syntéza glykogenu či glukoneogeneze) i bílkovin (vznik a zánik většiny plazmatických bílkovin), avšak neméně důležitá je syntéza žluči. Dále je zřejmá funkce termoregulační, skladovací či detoxikační (léky/xenobiotika) a nelze opomenout ani skutečnost, že játra zastávají významnou roli v obranyschopnosti organizmu (vedle přítomných fagocytujících Kupfferových buněk zde probíhá syntéza celé plejády látek uplatňujících se v imunitních reakcích, včetně např. C-reaktivního proteinu, komplementu a mnoha jiných). V raných fázích života zde probíhá rovněž krvetvorba.

Mezi celosvětově nejvýznamnější onemocnění vedoucí k závažnému poškození jater patří přirozeně vedle alkoholizmu a infekčních onemocnění (dominantně virové hepatitidy B a C) aktuálně stále častější MASH – steatohepatitida asociovaná s metabolickou dysfunkcí (metabolic-associated steatohepatitis). Zahrnuje pacienty, kteří mají steatózu jater, jeden z pěti kardiometabolických rizikových faktorů a prakticky nepijí alkohol. V současné době postihuje přibližně každého třetího z nás. Důvodem je nedodržování zásad zdravého životního stylu, přejídání se, konzumace průmyslově vysoce upravených potravin. Zdraví jater jistě neprospívají ani mnohá – byť v dobré víře užívaná – léčiva. U žen středního věku se jistě bude jednat o nesteroidní antiflogistika (léčba cefaley, dysmenorey atp.) či např. hormonální kontraceptiva. Naprostá většina těchto látek je přitom metabolizována v játrech, a svým způsobem tak pro ně představuje větší či menší zátěž.

V dnešní době existuje celá řada diskutovaných možností sloužících k podpoře či dokonce zlepšení činnosti jater. U mnohých se však setkáváme s nedostatečnou evidencí účinnosti. Přesto ze základních doporučovaných opatření, která bychom mohli označit jako klíčová, uveďme:

1. zdravou a vyváženou stravu (dostatek ovoce, zeleniny, celozrnných potravin, omezení jednoduchých sacharidů a alkoholu a především průmyslově vysoce zpracovaných potravin);

2. pravidelnou tělesnou aktivitu vedoucí k optimalizaci tělesné hmotnosti;

3. dostatečný spánek;

4. adekvátní hydrataci;

5. prevenci infekcí (odpovídající hygienická opatření, vakcinace proti hepatitidám);

6. užívání vhodné suplementace podporující činnost hepatocytů, resp. jater jako celku.

Kinetika vybraných estrogenů

Estrogeny kromě své esenciální role jako pohlavní hormony zasahují do řady fyziologických procesů na úrovni prakticky všech orgánových soustav. Jejich metabolizmus probíhá především v játrech, třebaže mezi jednotlivými zástupci jsou patrné rozdíly. Jsou známy dvě hlavní cesty, kterými jsou estrogeny metabolizovány. První je s pomocí cytochromu P450 (izoformy 1A2, 2B6, 2C19, 2C9 či 3A4), ve druhé dominují konjugační reakce s kyselinou glukuronovou pomocí UDP-glukuronosyltransferázy (glukuronidace), kyselinou sírovou pomocí sulfotransferázy (sulfatace), případně dochází i k metylaci pomocí katechol-O-metyltransferázy (COMT). Při metabolizaci navíc mohou vznikat potenciálně škodlivé reaktivní metabolity působící oxidační poškození hepatocytů [1].

Estradiol (E2) je přirozený estrogen, který je metabolizován na různé hydroxylované metabolity, jako je 2-hydroxyestradiol a 4-hydroxyestradiol, které mají odlišné biologické aktivity a potenciální karcinogenní vlastnosti. Estradiol valerát (E2V), ester estradiolu, je štěpen na valerát a estradiol, jenž je dále metabolizován jako přirozený estrogen E2.

Naproti tomu v hormonálních kontraceptivech velmi bohatě zastoupený syntetický estrogen ethinylestradiol (EE) je biotransformován hydroxylací aromatického jádra (prostřednictvím cytochromu P-450). Hlavním metabolitem je 2-hydroxy-EE, který je metabolizován na další metabolity a konjugáty.

V hormonálních kontraceptivech nejnověji dostupnou estrogenní komponentou je estetrol (E4), jenž se nachází přirozeně v těle těhotných žen. Do jejich krevního oběhu se dostává skrze placentu, neboť je tvořen játry vyvíjejícího se plodu. Není známo, že by byl E4 jakkoli metabolizován mikrosomálním systémem prostřednictvím cytochromu P450. Byly popsány pouze konjugáty s kyselinou glukuronovou na D-kruhu a konjugáty s kyselinou sírovou. Estetrol není nikterak dále metabolizován na žádný z možných přirozených estrogenů, tj. estriol (E3), estradiol (E2) ani estron (E1).

Metabolity estrogenových molekul jsou schopny, stejně jako původní estrogeny, interakce s estrogenovými receptory, a tedy indukují odpovídající biologické účinky. To má významné důsledky nejen pro farmakoterapii, nýbrž také stran hodnocení potenciálu možných nezamýšlených vedlejších reakcí.

Z výše uvedeného je patrné, že EE je jako jediný z uvedeného výčtu estrogenů jedinou látkou disponující potenciálem pro možné lékové interakce na úrovni cytochromu P450, ať již s inhibitory (např. azolová antimykotika, citrusy, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – SSRI – a mnohé další), nebo induktory (např. starší antiepileptika, třezalka, některé komponenty cigaretového kouře aj.). Důsledkem takových interakcí pak na straně jedné může být např. vyšší riziko trombotických příhod, anebo naopak nižší kontracepční účinnost z důvodu facilitované degradace [2,3]. Některé starší studie navíc referují o možném negativním vlivu některých typů vlákniny na vstřebávání estrogenů ze střeva, což ostatně rovněž může modifikovat rozsah jejich finálního účinku [4].

Ovlivnění globulinu vázajícího pohlavní hormony

Vedle možného rizika interakcí je v souvislosti s estrogenní medikací často poukazováno na zvýšení tvorby globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG – sex hormone-binding globulin) v závislosti na velikosti podané dávky (pozn. progestiny mají na SHBG opačný účinek, přičemž ten se odvíjí od typu zvoleného gestagenu a jeho dávky). Jeho vyšší plazmatická hladina je spojována s nižší volnou frakcí estrogenu či testosteronu, a tedy nezřídka i nižší sexuální apetencí uživatelek. Zjišťování jeho hladiny je využíváno jako zástupný ukazatel vlivu steroidní medikace na činnost jater, respektive možného rizika žilního tromboembolizmu [5,6].

Podobně jako v případě farmakokinetiky jsou i zde mezi různými estrogeny zřejmé rozdíly. Kupříkladu E4 má minimální vliv na produkci SHBG, zatímco podávání kombinace EE s drospirenonem (DRSP) bylo provázeno jeho výrazným nárůstem [7].

Klipping et al. prokazují, že kombinace E4 15 mg/DRSP 3 mg způsobila zvýšení hladin SHBG o 55 % v průběhu šestého cyklu užívání, což však bylo stále výrazně méně než u kombinací EE/LNG (74 %) a EE/DRSP (251 %) [8]. Rovněž i další studie potvrdily pouze minimální vliv kombinace E4/DRSP na produkci SHBG [9,10].

Byly studovány i další jaterní proteiny. Změny angiotenzinogenu vykazovaly podobný profil jako SHBG, což je nepochybně velmi významné i z pohledu patofyziologie v populaci vysoce prevalentní esenciální arteriální hypertenze [11–13]. C-reaktivní protein, globulin vázající kortizol, globulin vázající tyroxin a ceruloplasmin vykazovaly pouze mírné změny při užívání kombinace E4/DRSP, což potvrzuje omezený estrogenní účinek E4 na játra také v kombinaci s antiandrogenními progestiny. Mimoto E4 nikterak významně negativně neovlivňuje ani množství a spektrum lipidů obsažených v krvi či homeostázu glukózy [7,8].

Závěr

Estrogeny jsou účinné a široce používané v mnoha terapeutických oblastech, avšak jejich potenciální jaterní nežádoucí účinky nelze podceňovat. Důležité je, aby klinici byli obeznámeni s těmito riziky a aby se zaměřili na individuální přístup k pacientkám. Studie o estetrolu poskytují nadějný pohled na jeho potenciál nejen jako efektivního estrogenu, ale také jako ochranného agens pro játra.