Riziko vzniku fibrilace síní u pacientek s karcinomem endometria

Souhrn

Cíl: Cílem studie bylo stanovit frekvenci výskytu fibrilace síní u pacientek s karcinomem endometria, identifikovat rizikové faktory a navrhnout preventivní opatření ve smyslu časného záchytu a léčby této arytmie vedoucí ke snížení kardiovaskulárního rizika. Dále pak formou systematické review upozornit na tuto problematiku. Metody: Jedná se o retrospektivní analýzu dat pacientek s karcinomem endometria léčených na Gynekologicko-porodnické klinice Fakultní nemocnice Brno v letech 2006–2023 doplněnou o přehled literatury. Výsledky: Z celkového počtu pacientek s karcinomem endometria (1 101) byla incidence fibrilace síní 10,4 %. V našem souboru mělo 27 % pacientek současně hypertenzi, diabetes mellitus a obezitu, 26 % obezitu a hypertenzi, 10 % diabetes a hypertenzi, přičemž četnost dalších rizikových faktorů a jejich kombinací byla < 10 %. Závěr: Pacientky s karcinomem endometria jsou ve zvýšeném riziku rozvoje fibrilace síní, zejména pokud trpí přidruženými onemocněními, jakými jsou hypertenze, diabetes mellitus nebo obezita, které jsou společnými rizikovými faktory jak pro rozvoj karcinomu endometria, tak fibrilace síní. Zejména by tyto pacientky mohly profitovat z preventivního kardiologického sledování, které by vedlo k časnému záchytu a léčbě fibrilace síní.

Klíčová slova:

obezita – karcinom endometria – hypertenze – diabetes mellitus – fibrilace síní – kardiovaskulární komplikace

Úvod

Karcinom endometria (EC) je nejčastější gynekologickou malignitou ve vyspělých zemích. V ČR byla incidence 34/100 000 žen v roce 2021 [1]. S rozvojem léčby časných stadií a s prodlužující se průměrnou dobou přežití vyvstává otázka pozdních komplikací a potřeba následné péče u pacientek s EC. Dle databáze SEER (the Surveillance, Epidemiology, and End Results) u pacientek s EC s excelentní prognózou převýšila mortalita kardiovaskulárních onemocnění mortalitu základního onemocnění [2]. Některé práce ukazují, že u pacientek s EC je mezi 1. a 5. rokem od stanovení diagnózy zvýšené riziko vzniku trombembolické nemoci a fibrilace síní (FiSi) [3]. Riziko úmrtí na infarkt myokardu je u pacientek s EC v anamnéze až 9krát vyšší než u běžné populace [2,4].

FiSi je hlavním rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulárních komplikací jako infarkt myokardu nebo srdeční selhání [5]. Pacientky s EC mají signifikantně vyšší riziko, že u nich dojde ke vzniku FiSi, která perzistuje i po ukončení léčby základního onemocnění [6]. Nejvyšší riziko vzniku FiSi je 90 dní po stanovení diagnózy EC, avšak signifikantně zvýšené riziko přetrvává i 5 let po stanovení diagnózy [7]. Časný záchyt a léčba FiSi u pacientek s EC by tak mohla vést ke snížení kardiovaskulárních komplikací, které jsou hlavní příčinou mortality v této skupině pacientek. Cílem práce je formou systematického review upozornit na problematiku rizika vzniku FiSi u pacientek s EC, předložit vlastní data z klinické praxe a zahájit debatu stran případného preventivního kardiologického vyšetření u pacientek s touto základní diagnózou.

 

Metodika

Jedná se o původní retrospektivní studii doplněnou o přehled odborné literatury. K vyhledání publikací byly použity databáze MEDLINE (PubMed) a EMBASE (ELSEVIER) za užití klíčových hesel pro vyhledávání: endometrial AND (cancer OR carcinoma OR malignity) AND (CVD OR „cardiovascular disease“). Použity byly jednak původní práce – retrospektivní a prospektivní studie – a také review a metaanalýzy.

Do vlastní observační studie byly retrospektivně zařazeny všechny pacientky, které byly léčeny v letech 2006–2023 na Gynekologicko-porodnické klinice FN Brno, u nichž byla v rámci nemocničního informačního systému zaznamenána informace o přítomnosti FiSi před nebo po stanovení diagnózy EC. Sledovali jsme věk v době diagnózy EC, přítomnost diabetes mellitus, hypertenze a případné kardiovaskulární komplikace. Dále byl také sledován způsob léčby FiSi.

Klinická data byla shrnuta a vyjádřena pomocí absolutních a relativních četností výskytu, v případě spojitých dat pomocí mediánu nebo průměru. Vzhledem k charakteru studie nebylo provedeno statistické srovnání. Studie byla schválena Etickou komisí FN Brno.

 

Výsledky

Přehled literatury

Fibrilace síní

Fibrilace síní je ektopická srdeční arytmie vznikající v síních, která je často charakterizována tachyarytmií a nepravidelným srdečním rytmem (obr. 1), který má za následek vznik turbulentního proudění v síních a potenciální vznik trombu [8].

Rizikovými faktory vzniku FiSi jsou např. obezita, diabetes mellitus, hypertenze nebo vyšší věk (obr. 2). FiSi může mít řadu klinických projevů, jako jsou bolesti na hrudi, palpitace, diaforéza, dušnost nebo nauzea [9]. Podle délky trvání rozlišujeme paroxysmální a perzistentní typ fibrilace. Základním principem léčby je kontrola srdeční frekvence nebo srdečního rytmu [10] a prevence trombembolie (obr. 3).

 

Rizikové faktory vzniku fibrilace síní v kontextu endometriálního karcinomu

Věk a pohlaví

Incidence FiSi stoupá s věkem [11]. I když muži mají větší riziko vzniku FiSi, je u žen prevalence FiSi po 75. roce věku vyšší a celkově je jejich prognóza horší [12,13]. Ženy mají také vyšší riziko trombembolických komplikací – dle Kassim et al. je jejich CHA₂DS₂-VASc skóre (škála pro hodnocení trombembolických komplikací u pacientů s FiSi) signifikantně vyšší než u mužů [14]. Souvislost mezi věkem menopauzy a rozvojem FiSi nebyla prokázána, ale užívání čistě estrogenní hormonální substituční terapie zvyšovala incidenci FiSi [15], což ukazuje na souvislost mezi vznikem FiSi při vlivu neoponovaných estrogenů. Incidence EC je nejvyšší v sedmé dekádě života [16], tudíž prevalence jak EC, tak FiSi korelují s rostoucím věkem.

 

Obezita

Obezita je hlavním rizikovým faktorem vzniku EC z důvodu produkce estrogenů tukovou tkání, a tedy podporou kancerogeneze nadbytkem neoponovaných estrogenů [17]. V tukové tkáni dochází k produkci aromatázy, která umožňuje nadměrnou konverzi androgenů na estrogeny, které podporují proliferaci endometria a aktivují transkripci proliferačních genů [17]. Chronický zánět spojený s viscerální obezitou je řízen prozánětlivými adipokiny, které vedou k hyperinzulinemii a hyperglykemii a rovněž podporují růst endometria [18]. U žen s normálním indexem tělesné hmotnosti (BMI – body mass index) se případný EC rozvíjí v průměru o 11 let později než u žen s BMI > 50 kg/m² [19]. Podle AICR (American Institute for Cancer Research) se zvýšením BMI o pět jednotek zvyšuje riziko rozvoje endometriálního karcinomu o 50 % [20]. Obezita vede k remodelaci srdečních síní, která je mechanizmem vzniku FiSi [21].

 

Diabetes

Pacientky s diabetes mellitus II. typu mají 2krát vyšší riziko vzniku EC i po korelaci s BMI, tudíž nezávisle na obezitě. Inzulinová rezistence vede k hyperinzulinemii, která následně způsobuje sníženou syntézu SHBG (sex hormone binding globuline), a tedy nadbytek volných estrogenů [16]. Samotná hyperglykemie způsobuje proliferaci endometriálních buněk a zvýšení jejich invazivity prostřednictvím snižování exprese E-kadherinů [22]. Mezi FiSi a diabetes mellitus byl popsán reciproční vztah – prevalence FiSi mezi diabetiky je 15 %, avšak 30 % pacientů trpících FiSi jsou diabetici [23]. Hyperglykemie, oxidační stres a zánětlivá reakce vedou k remodelaci levé síně prostřednictvím zvýšení syntézy kolagenu a následné fibrotizaci kardiomyocytů, což je podkladem FiSi [24].

 

Hyperlipidemie

Hirasawa et al. ukazují na signifikantně vyšší výskyt dyslipidemie u pacientek s EC. Pacientky s EC vykazují vyšší hladiny triglyceridů ve srovnání s kontrolní skupinou, bez ohledu na menopauzální status [25]. U postmenopauzálních pacientek s EC byl pozorován kromě hypertriglyceridemie i nárůst hladin LDL (low density lipoprotein) cholesterolu oproti kontrolní skupině [25]. Dyslipidemie je obecně rizikovým faktorem pro vznik aterosklerózy a ischemické choroby srdeční, které úzce souvisí se vznikem FiSi. U pacientů s fibrilací síní byla pozorována zvýšená hladina triglyceridů, avšak další studie neposkytují konzistentní výsledky ohledně jiných složek lipidového spektra [26,27].

 

Hypertenze

Metaanalýza z roku 2018 ukázala, že pacientky s EC mají častěji hypertenzi, která vede k hypertrofii levé komory a dilataci levé síně, což jsou další patofyziologické podklady vzniku FiSi [28]. Hypertenze se tak stává dalším rizikovým faktorem jak pro vznik FiSi, tak EC.

 

Fibrilace síní u jiných gynekologických malignit

Dle Han et al. mají pacientky s karcinomem prsu, endometria a ovaria zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, přičemž nejvýraznějším rizikovým faktorem u všech tří skupin byla dyslipidemie [22]. Ve skupině pacientek s EC byla prevalence dyslipidemie nejvyšší, zároveň tyto pacientky užívaly hypolipidemika v nejnižší míře ze všech tří skupin. Pacientky s karcinomem prsu mají 2% riziko vzniku FiSi, dle metaanalýzy Mauro et al. je incidence stejná bez ohledu na typ terapie či stadium onemocnění [29].

 

Vlastní data

Z klinické databáze pacientek s EC, kde je za období 2006–2023 celkem 1 101 pacientek, jsme identifikovali 115 (10,4 %) se zmínkou o FiSi v anamnéze. Průměrný věk pacientek v době diagnózy byl 74 let a průměrný BMI 33 kg/m² (graf 1).

Celkový výskyt komorbidit ukazuje graf 2, přičemž nejčastěji se vyskytovala kombinace tří největších rizikových faktorů jak pro rozvoj FiSi, tak pro rozvoj EC, a to kombinace hypertenze, diabetes mellitus a obezity (BMI > 30 kg/m²).

Nejčastější typ léčby FiSi v našem souboru byla prevence trombembolizmu (warfarin, direct oral anticoagulants – DOA), co se týče kontroly srdeční frekvence pak terapie digoxinem. U 18 % případů se vyskytly komplikace onemocnění nebo léčby. Nejčastěji se jednalo o srdeční selhání a trombembolické komplikace (plicní embolie, cévní mozková příhoda).

Diskuze

Karcinom endometria je nejčastější gynekologickou malignitou v ČR a ve vyspělých zemích. V našem souboru pacientek s EC mělo 10,4 % pacientek FiSi, což je srovnatelné s daty udávanými v publikované literatuře [6], nicméně vzhledem k retrospektivnímu sběru dat se zcela jistě jedná o podhodnocené číslo. Část pacientek se mohla léčit v rámci kardiologického centra mimo FN Brno a tuto skutečnost v anamnéze neuvedla, u některých žen mohlo dojít k diagnostice během doby, kdy již nebyly dispenzarizovány v rámci centra onkologické prevence.

U většiny pacientek v našem souboru byla diagnóza FiSi stanovena dříve než diagnóza EC, avšak dle literatury je nejvyšší riziko vzniku FiSi 90 dní od stanovení diagnózy EC [3,6]. V našem případě byla pouze jedné pacientce diagnostikována FiSi měsíc po diagnóze EC a u jedné se paroxysmální FiSi vyskytla během operačního výkonu pro tuto diagnózu. I přesto incidence FiSi u pacientek s EC několikanásobně přesahuje incidenci FiSi v běžné populaci, která se pohybuje v rozmezí 1,5–2 % [30].

Dle Nevadunsky et al. je věk v době diagnózy EC u žen s BMI > 50 kg/m² až o 10 let nižší než u pacientek s normálním BMI [19]. Průměrný věk diagnózy EC v našem souboru pacientek s FiSi byl 74 let, u pacientek s BMI > 40 kg/m² byl 68 let, což je v souladu s již publikovanou literaturou.

U pacientek z našeho souboru, kterým bylo v době diagnózy > 85 let (devět pacientek), se nevyskytoval hlavní rizikový faktor – obezita – samostatně, ani v kombinaci s diabetes mellitus. Dle Ziaei et al. prevalence FiSi roste s věkem, tudíž lze polemizovat o tom, zda má u těchto pacientek FiSi přímý vztah s EC, pokud zároveň nejsou přítomny další rizikové faktory (hypertenze, obezita) [11].

Druhou nejčastěji evidovanou komplikací v našem souboru pacientek byla cévní mozková příhoda (CMP), pro níž je FiSi významným nezávislým rizikovým faktorem. Vzhledem k této skutečnosti by pacienti s FiSi měli mít nastavenu farmakologickou prevenci trombembolizmu. Ve věku do 65 let a při absenci komorbidit je riziko CMP nízké a u paroxysmální fibrilace síní lze pacienta ponechat bez antikoagulace, pokud není chystán k nefarmakologickému řešení arytmie. V případě vyššího rizika (snížená funkce levé srdeční komory, hypertenze, věk > 65 let, diabetes mellitus, anamnéza předešlé mozkové příhody nebo vaskulární onemocnění) je indikována léčba perorálními antikoagulancii (NOAC – apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban) nebo u mechanických srdečních chlopní antagonisty vitaminu K [31–33]. V našem souboru se pouze u 50 % pacientek vyskytovala informace o užívání antikoagulační léčby.

Nejčastěji se u našich pacientek s karcinomem endometria a FiSi vyskytovala kombinace všech tří rizikových faktorů – hypertenze, obezity a diabetu. U těchto žen by byla vhodná edukace o změně životního stylu, zejména zanechání kouření, korekce hypertenze, snížení tělesné hmotnosti, omezení energetických nápojů, zvýšení fyzické aktivity a kompenzace spánkové deprivace [34]. Pacientky s touto rizikovou trojkombinací a EC by mohly také profitovat z kardiologického vyšetření, které by spočívalo např. v 24hod či smyčkovém monitorování EKG v intervalu jednou za 1–2 roky. Denní či vícedenní vyšetření Holterovým sledováním je z důvodu možnosti zachycení paroxysmální FiSi vhodnější než jednorázové provedení EKG např. v rámci péče praktického lékaře.

Naše studie má řadu limitací vyplývajících z retrospektivního sběru dat, nicméně hlavním cílem je upozornit na zvýšené riziko fibrilace síní u pacientek s karcinomem endometria, které několikanásobně převyšuje riziko u běžné populace. V našem souboru to bylo 10,4 %, ale reálné číslo může být mnohem vyšší.

 

Závěr

Riziko vzniku FiSi u pacientek s karcinomem endometria několikanásobně převyšuje riziko u běžné populace. Vzhledem ke sdíleným rizikovým faktorům je vhodné u pacientek s EC zajistit optimální kompenzaci dalších komorbidit (tj. diabetu, hypertenze, hyperlipidemie) a doporučit včasnou kardiologickou kontrolu.