Postižení ledvin při monoklonálních gamapatiích a mnohočetném myelomu

Souhrn

Výskyt monoklonální gamapatie (MG) stoupá s věkem. U jedinců starších 80 let můžeme diagnostikovat přítomnost monoklonálního imunoglobulinu až v 10 % případů. Nejen maligní onemocnění typu mnohočetného myelomu, ale i benigní formy jako MGUS (monoklonální gamapatie nejistého významu) mohou vést k postižení ledvin. Nejvíce ledviny poškozují lehké řetězce imunoglobulinů, protože ty se v důsledku své molekulové hmotnosti volně filtrují do moči.

Detekce přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu se opírá zejména o kombinaci imunofixační elektroforézy séra (IELFO) a moči a o stanovení volných lehkých řetězců kappa a lambda a jejich poměru (κ/λ) v séru. Kombinace těchto testů s 99% senzitivitou odhalí přítomnost monoklonálního imunoglobulinu. Poškození ledvin u MG může být způsobeno přímou depozicí monoklonálního imunoglobulinu v glomerulech (např. AL amyloidóza, nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinů) či tubulech (v distálním tubulu jako myelomová ledvina nebo v proximálním tubulu jako Fanconiho syndrom či proximální tubulopatie). Typickým močovým nálezem u těchto chorob bývá velká proteinurie až nefrotický syndrom. Akutní poškození ledvin (AKI) lze očekávat zejména při zvýšení koncentrace volných lehkých řetězců v séru nad 500 mg/l. Pro stanovení přesné diagnózy, a tím i zahájení správné léčby, je klíčové provedení renální biopsie. Léčba těchto typů poškození ledvin zahrnuje stejné léčebné režimy, které se používají v léčbě mnohočetného myelomu, včetně inhibitorů proteasomu či daratumumabu.

Klíčová slova:

monoklonální imunoglobulin, MGUS. mnohočetný myelom, AL amyloidóza, akutní poškození ledvin, chronické poškození ledvin

   

ÚVOD

Poškození ledvin monoklonálními imunoglobuliny (MIg) se dnes rozděluje na 2 kategorie – poškození ledvin MIg při maligních onemocněních, jako je symptomatický mnohočetný myelom (MM) či některé lymfomy, a poškození ledvin MIg při onemocněních, která nesplňují kritéria pro maligní chorobu, např. monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS – monoclonal gammopathy of undetermined significance). Přestože tato druhá skupina onemocnění nemá (alespoň zpočátku) maligní charakter, ukládání MIg do různých tkání vede k jejich poškození a selhávání, a proto vyžaduje léčbu. V případě poškození ledvin mluvíme o monoklonální gamapatii s renálním významem (MGRS – monoclonal gammopathy with renal significance) (1). Přehled onemocnění, která patří do této druhé kategorie, je uveden v tab.1. Základní podmínkou pro všechny formy poškození ledvin monoklonální gamapatií MG (jak u MM, tak u MGRS) je to, že MIg deponovaný v ledvinách musí být identického typu s tím, který prokážeme v séru.

 

Tab. 1  Možné typy poškození ledvin při monoklonálních gamapatiích s renálním významem (MGRS) (1)

Depozita MIg prokázaná v RB (a současně restrikce ostatních)	organizovaná	fibrilární	AL amyloidóza
			fibrilární GN s MIg
		mikrotubulární	imunotaktoidní GN
			kryoglobulinemická GN typ I či II
		inkluze či krystalická depozita	proximální tubulopatie s LC (LCPT)
			histiocytóza s ukládáním krystalů (CSH)
			GN s tvorbou krystalů
	neorganizovaná	nemoc z ukládání MIg (MIDD) – zahrnuje LCDD, LHCDD, HCDD
		proliferativní GN s monoklonálními depozity (PGNMID)
		jiné
Bez depozit MIg v RB	C3 nefropatie s MIg v séru
	trombotická mikroangiopatie s MIg v séru

 

 

LEHKÉ ŘETĚZCE IMUNOGLOBULINŮ A LEDVINY

Ledviny jsou ústředním orgánem odpovědným za metabolismus lehkých řetězců imunoglobulinů (LC). Tyto řetězce cirkulují v krvi ve formě monomerů (LC κ, m. h. 22,5 kDa) či dimerů (LC λ, m. h. 45 kDa) a jejich filtrace glomeruly závisí právě na jejich molekulové hmotnosti (40 % v případě LC κ, 20 % v případě LC λ) (2). Za normálních okolností je 99 % profiltrovaných LC reabsorbováno (po vazbě na megalin/kubilinový receptorový systém) a hydrolyzováno epitelem proximálních tubulů (prostřednictvím klathrin-dependentního endosomo-lyzosomového systému) na aminokyseliny a peptidy.

Jakákoliv forma tubulárního poškození snižuje reabsorpci a degradaci LC, a tím zvyšuje jejich exkreci. Při vzniku myelomové ledviny hraje i přes možnou účast dalších patogenetických mechanismů ústřední roli zvýšená koncentrace LC v moči (mechanismem zvýšené filtrace z krve, ale i poruchou zpětné resorpce). Při těžším poškození tubulů dochází po reabsorpci k intracelulární precipitaci LC, ruptuře lyzosomů a buněčné smrti. Volné lehké řetězce (FLC) aktivují kaspázu 3 a 9 v buňkách proximálního tubulu a vedou k jejich apoptóze prostřednictvím kinázy 1 regulující apoptózový signál (ASK1 – apoptosis signal-regulating kinase 1) (3). Příčina rozdílného působení MIg u jednotlivých onemocnění zůstává stále neobjasněna, je však zřejmé, že závisí (alespoň zčásti) na fyzikálních a chemických vlastnostech MIg.

 

MNOHOČETNÝ MYELOM A POŠKOZENÍ LEDVIN

Mnohočetný myelom (MM), jinak také plazmocytom či Kahlerova choroba, je maligní onemocnění z plazmatických buněk s infiltrací kostní dřeně. Tvoří asi 1 % všech malignit a až 10 % všech zhoubných hematologických onemocnění (4). Skoro polovina nemocných s nově diagnostikovaným MM má nějakou formu poškození ledvin, přičemž závažnou renální insuficienci (koncentrace sérového kreatininu > 170 µmol/l) má 20 % z nich a léčbu akutní dialýzou vyžaduje 2–4 % nemocných (4–6). Podle International Myeloma Working Group (IMWG) se aktuálně renální postižení u nemocných s MM definuje jako hodnota sérového kreatininu > 170 µmol/l nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 40 ml/min (7). Mnohočetný myelom je nejčastější malignitou způsobující poškození ledvin a až 2 % nemocných v pravidelném dialyzačním léčení má chronické selhání ledvin právě v souvislosti s MM (8). Pacienti s MM a ireverzibilním selháním ledvin mají prokazatelně kratší dobu přežití než ti s MM bez selhání ledvin, ale včas zahájená adekvátní chemoterapie může vést k odpojení od dialýzy až u poloviny pacientů (4, 5). Pacienti v chronickém dialyzačním programu s MM mají 2,77× vyšší riziko úmrtí než nemocní se selháním ledvin jiné etiologie (9).

Vedle kompletních imunoglobulinů (nejčastěji IgG – kolem 50 % všech MM, dále IgA – 20 %) se u MM často secernují ve velkém množství monoklonální LC (κ či λ), jejichž volnou frakci můžeme detekovat v séru jako FLC (10). Izolovaná produkce LC se vyskytuje asi u 16–20 % všech MM. U řady nemocných s MM dochází k rozvoji Bence Jonesovy proteinurie (BJP), stavu, kdy LC či jejich fragmenty přecházejí do moči pacientů. Přítomnost MIg v séru a moči přináší řadu klinických problémů včetně poškození ledvin, a jejich význam stoupá s prodlužující se dobou přežití pacientů s MM.

Všechny typy imunoglobulinů, a zejména pak FLC mohou způsobovat renální poškození (11). Jejich jak přímý, tak nepřímý (toxický, komplementem zprostředkovaný) účinek může vést ke glomerulární i tubulární dysfunkci. Volné lehké řetězce nebo jejich fragmenty mohou tvořit intratubulární depozita ve formě válců (dříve myelomová ledvina, dnes LCCN – light chain cast nephropathy), mohou precipitovat jako krystaly v tubulárních buňkách (při proximální tubulopatii (LCPT – light chain proximal tubulopathy), často doprovázené Fanconiho syndromem), mohou se deponovat v tubulární a glomerulární bazální membráně a mezangiu ve formě granulárních depozit (nemoc z ukládání lehkých řetězců (LCDD – light chain deposition disease) nebo kondenzovat jako amyloidové fibrily ve stěně cév a glomerulů (AL amyloidóza). Méně často se můžeme setkat s poškozením ledvin, které má charakter proliferativní glomerulonefritidy s monoklonálními depozity (PGNMID – proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits) či s ukládáním MIg charakteru kryoglobulinu. Velmi častým nálezem je i neinfekční tubulointersticiální nefritida. Vzhledem ke klíčovému významu funkce ledvin pro průběh MM má včasná, účinná a specifická léčba selhání ledvin velmi podstatný význam.

 

MYELOMOVÁ LEDVINA (LCCN)

Myelomová ledvina je nejčastějším typem poškození ledvin u MM (tvoří více než 30 % všech případů), ale současně způsobuje až 90 % všech akutních poškození ledvin u nemocných s MM. Příliš velké množství FLC filtrujících se z krve do moči nestačí renální proximální tubuly zpětně resorbovat a FLC se hromadí v distálních tubulech, kde se vážou přes specifickou, aminokyseliny vážící doménu (CDR3 – complementarity-determining region) na uromodulin (Tammův–Horsfallův protein). Zde pak tvoří shluky (válce) v luminu kanálků s následným rozvojem obstrukce, retrográdní dilatace a nekrózy tubulů a celého nefronu. Tyto změny jsou doprovázeny vznikem tubulointersticiálního zánětu (aktivace nukleárního faktoru kappa B [NF-κB] a mitogen-aktivujících proteinkináz s následným uvolněním cytokinů a chemokinů atrahujících zánětlivými elementy) a produkcí profibrogenních faktorů jako je transformující růstový faktor beta (TGF-β) a některých matrixových proteináz, výsledkem čehož je vznik intersticiální fibrózy (12). Obstrukce tubulů je principiálně vratná, avšak pokud trvá po delší dobu, následuje atrofie tubulů a intersticiální fibróza. Akutní poškození ledvin tak přejde do nevratného terminálního selhání ledvin. Jako horní hranice FLC v séru (sFLC), která je již velmi riziková pro rozvoj myelomové ledviny, se uvádí 500–800 mg/l. Proto je u všech nemocných s nejasným AKI a koncentrací FLC nad uvedenou hranicí nutné tento typ poškození ledvin zvažovat (13).

V histologickém obrazu je tato forma charakterizovaná nálezem velkých, laminovaných válců v distálních a sběrných kanálcích, které jsou tvořeny hlavně monoklonálními LC, dále pak fibrinogenem, albuminem, uromodulinem a polyklonálními LC (14). Válce bývají obklopeny mnohojadernými buňkami, které vznikají nejspíše z makrofágů migrujících z intersticia. Často v ledvinách nacházíme různý rozsah poškození i proximálního tubulárního epitelu, manifestující se zejména akutní tubulární nekrózou. Spolu s těmito změnami mohou být přítomny i známky intersticiální nefritidy. Imunofluorescenčním vyšetřením lze prokázat depozita monoklonálního LC v buňkách proximálních tubulů, podél bazálních membrán tubulů i v intersticiu. Depozice druhého LC je v renální tkáni potlačena (restrikce), stejně tak jako ostatních imunoglobulinů. Rozsah změn koreluje s počtem válců, ale nikoliv s hladinou LC či sérovou koncentrací kreatininu. U jedinců, kde se detekuje v jednom zorném poli > 5 tubulárních válců a větší rozsah tubulointersticiální fibrózy, je zvýšená pravděpodobnost ireverzibilního poškození ledvin než u těch, kde je válců ≤ 2 a menší stupeň fibrózy (15).

 

AL AMYLOIDÓZA

Pro postižení ledvin u AL amyloidózy je typické extracelulární ukládání LC (dominantně λ) v glomerulech či cévní stěně glomerulárních kapilár. Tato depozita se barví pozitivně konžskou červení a vykazují žlutozelené zbarvení při pozorování v polarizačním mikroskopu. Incidence AL amyloidózy se pohybuje kolem 10 případů na milion obyvatel. Mnohočetný myelom komplikuje v 10–15 % případů a dominantně postiženým orgánem jsou ledviny, což se projevuje těžkým nefrotickým syndromem. Pokud jsou depozity dominantně postiženy cévy, pak bývá proteinurie malá a nemocní mají spíše známky pokročilé renální insuficience (16).

 

NEMOC Z UKLÁDÁNÍ LEHKÝCH ŘETĚZCŮ (LCDD)

Nemoc z ukládání lehkých řetězců je onemocnění s dominantní depozicí LC κ (typ I a IV) především v ledvinách, ale i v jiných orgánech. Tato depozita se nebarví konžskou červení, mají většinou granulární vzhled a predominantně se ukládají ve formě lineárních depozit LC v bazálních membránách glomerulů či tubulů. Depozita LC v ledvinách mohou vést k transformaci mezangiálních buněk do myofibroblastů, které jsou zdrojem TGF-β, jenž je zodpovědný za zvýšenou produkci extracelulární matrix (17). U nemocných s LCDD se MM vyskytuje až v 65 %, přičemž postižení ledvin se může manifestovat jak nefrotickým syndromem, tak rychlým zhoršováním renální funkce s malými močovými nálezy (typický rozdíl oproti AL amyloidóze).

 

DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ RENÁLNÍ FUNKCI U MM

Na rozvoji renální insuficience až selhání se u nemocných s MG a MM uplatňuje řada různých patogenních mechanismů (11). Nejčastější je hyperkalcémie, dehydratace a infekce. Uvedené mechanismy se mnohdy potencují. Hyperkalcémie se vyskytuje až u 25 % pacientů s MM. Je důsledkem zvýšené kostní reabsorpce způsobené lokální aktivací osteoklastů, které jsou stimulovány celou řadou cytokinů (např. interleukinu 1β). Dalším faktorem může být zvýšená viskozita krve při vysokých koncentracích MIg z celých imunoglobulinových molekul. Vyskytuje se hlavně u MIg typu IgM a je spojena s neurologickými příznaky a krvácivými komplikacemi.

Významným faktorem může být i podávání léků s nefrotoxickým účinkem – nejčastěji aminoglykosidových antibiotik a nesteroidních antirevmatik (NSA), často užívaných k léčbě algického syndromu u pacientů s osteolytickými lézemi skeletu. Zvláště nebezpečné je jejich podávání u pacientů s preexistujícím renálním onemocněním, kardiálním selháváním nebo při současné léčbě diuretiky. Aplikace radiodiagnostických látek je dnes mezi faktory přispívajícími ke vzniku renálního selhání uváděna spíše historicky. Dostatečná prevence dehydratace v období přípravy před vyšetřením a použití hypoosmolárních či izoosmolárních kontrastních látek riziko renálního poškození minimalizuje. Nebezpečné mohou být i některé bisfosfonáty podávané u hyperkalcémie a osteolytických lézí, které se mohou kumulovat u renálního selhání (např. zoledronát). Nezanedbatelným rizikovým faktorem usnadňujícím precipitaci LC v tubulech může být i hyperurikémie, které je u řady nemocných s MM přítomna.

 

KLINICKÁ MANIFESTACE A LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA POSTIŽENÍ LEDVIN U MM

U MM se můžeme setkat se širokým spektrem poruch renálních funkcí. Funkční tubulární poruchy jsou výrazem mírnějšího poškození renálního parenchymu. Mohou předcházet dlouhou dobu klinickým projevům základního onemocnění a jsou zřejmě relativně častou komplikací, zřídka se však porucha proximálního tubulu manifestuje jako kompletní získaný Fanconiho syndrom. Ten, pokud k jeho plné manifestaci dojde, byl popsán takřka výlučně u BJP typu LC κ. Proximální funkční syndromy nedosahují klinicky významné úrovně, stejně jako porucha acidifikační a koncentrační schopnosti v případě postižení distálního tubulu. Nefrotický syndrom není pro nemocné s MM typický (v některých souborech je udáván jen u 13 % nemocných), pokud není renální postižení komplikováno současnou přítomností AL amyloidózy. Rozvoj akutního renálního selhání je častěji popisován u pacientů s MIg typu IgD či u nemocných s denní produkcí FLC > 10 g (5).

K tomu, aby se zabránilo ireverzibilnímu renálnímu poškození, je nutná rychlá diagnostika, a především zahájení účinné léčby (obr. 1). Nejméně u poloviny pacientů vede adekvátní léčebný postup ke zlepšení či plné restituci renálních funkcí. Proces reparace renálních funkcí může být dlouhodobý, průměrně více než 100 dní. Kritéria renální odpovědi na léčbu u nemocných s poškozením ledvin u MM ukazuje tab. 2.

   

Tab. 2  Kritéria renální odpovědi na antimyelomovou terapii (8)

Odpověď	Vstupní eGFR (ml/min/1,73 m2)	Nejlepší dosažení clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)
Kompletní	< 50	> 60
Parciální	< 15	30–59
Malá (minoritní)	< 15 15–29	15–29 30–59

 

 

Ke standardní detekci MIg v séru (ale i moči) slouží elektroforéza bílkovin (ELFO), která je ale schopna detekovat jen přítomnost MIg produkovaného ve větším množství (senzitivita metody se pohybuje na dolní hranice kolem 500–2000 mg/l). Metoda ale selhává v případě detekce FLC, jejichž koncentrace se pohybují kolem 10–20 mg/l. Zde je nutné použít citlivější metody detekce, jako například Freelite. Imunofixační elektroforéza je metoda senzitivnější než ELFO (spodní limit detekce má senzitivitu kolem 150–500 mg/l), ale neumožňuje kvantifikovat množství produkovaného MIg. Jako optimální pro záchyt MIg se proto jeví kombinace vyšetření IELFO séra a koncentrace FLC s poměrem κ/λ v séru, která je schopna odhalit 91–98 % všech MIg (18, 19). Monitorování sFLC je dnes již rutinním vyšetřením. Koncentrace sFLC je závislá na renální funkci (exkrece ledvinami) a proto s klesající glomerulární filtrací stoupá koncentrace sFLC, ale jejich vzájemný poměr (rFLC) se mění jen málo (18, 20). Výrazně patologický poměr mezi LC pak vypovídá o závažnosti klonální produkce. Ukazuje se například, že rFLC < 0,125 a > 8 je u nemocných s asymptomatickým MM spojen s poloviční délkou přežívání v porovnání s těmi, kde je rFLC v referenčním rozmezí. Podobné rozdíly v přežívání pak byly zaznamenány i u nemocných se symptomatickým MM, kde špatná prognóza byla spojena s rFLC < 0,03 či > 32 (21).

Stanovení koncentrace FLC v moči je možné, nicméně v rutinní diagnostice se neprovádí. Důvodem je skutečnost, že kvantitativní posouzení množství LC v moči je ovlivněno renální funkcí a dále i závažností proteinurie (při větší proteinurii interferuje zejména albumin se zpětným vstřebáváním FLC přes megalin/kubilinový systém, a tudíž vylučování FLC do moči je zvýšené). Oba tyto faktory mohou ovlivnit interpretaci nálezů. Navíc stanovení močových FLC nezvýší již tak vysokou senzitivitu kombinace testů IELFO séra a sFLC.

Metodou umožňující přesnou detekci typu MIg obsahujícího celé řetězce imunoglobulinů i jejich kvantifikaci je metoda Hevylite. Je schopna detekovat tyto typy MIg i v malém množství, čehož se využívá nejen pro diagnostiku, ale i pro detekci tzv. zbytkové choroby. Výhodou metody je to, že při stanovení některých typů MIg nedochází k interferenci s ostatními proteiny (např. s transferinem u IgA paraproteinémie), tak jak tomu může být u běžné elektroforézy séra. Metoda je schopna odlišit produkci MIg od fyziologické polyklonální produkce a výsledky nejsou ovlivněny úrovní renální funkce (na rozdíl třeba od koncentrace β₂-mikroglobulinu).

 

LÉČBA RENÁLNÍHO SELHÁNÍ U MM

Při léčbě akutního renálního selhání u MM je třeba dodržovat některé zásady, které mohou urychlit reparaci renální funkce.

Vyloučení precipitujících faktorů

Vyloučení precipitujících faktorů včetně ukončení podávání možných nefrotoxických léků (antibiotika, NSA, diuretika). Rychlá úprava dehydratace je prvním, často rozhodujícím terapeutickým zásahem. Cílem je zajistit denní diurézu kolem 3 litrů. Zásadní je také rychlá úprava hyperkalcémie. Podávání furosemidu může být v některých případech nebezpečné, zejména je-li nemocný současně dehydratovaný. Volíme proto i další postupy, mezi které patří intravenózně podané kortikoidy (dexamethason v dávce 40 mg/den 4 dny po sobě), intravenózní kalcitonin či bisfosfonáty (klodronát či pamidronát). Klodronát se u renálního selhání doporučuje redukovat na 50 % dávky, pamidronát není doporučován pro léčbu nemocných s eGFR < 0,5 ml/s. Výjimečně lze podat 1 dávku pamidronátu ke zvládnutí těžké hyperkalcémie, ale dále by se s léčbou nemělo pokračovat, dokud se eGFR nezlepší. Zoledronát je nejméně vhodnou alternativou léčby. Velmi omezená data máme ohledně denosumabu, který je sice u renálního selhání bezpečný, ale problémem může být protrahovaná hypokalcémie (a někdy i hypofosfatémie) poté, co začne fungovat chemoterapie a stabilizující se osteolytické léze ve skeletu (6). V extrémních případech (koncentrace sérového kalcia > 4 mmol/l, event. i nižší koncentrace spojené s klinickými projevy) je na místě akutní hemodialýza. Nutná je i korekce hyperurikémie, která se často zlepší adekvátní hydratací a podáváním vyšších dávek alopurinolu či rasburikázou.

Alkalizace moči

Zajištění vylučování alkalické moči významným způsobem sníží tendenci LC k precipitaci a tvorbě válců v tubulech. Podle závažnosti stavu volíme buď intravenózní podávání natrium hydrogenkarbonátu či perorální substituci (Vitarsoda). Alkalizaci moči zajistí i přípravek Uralyt či magistraliter připravené kalium citricum (cave – riziko hyperkalémie).

Redukce sérových a močových koncentrací paraproteinu

Při znalosti diagnózy základního onemocnění zahajujeme urychleně cytostatickou terapii. Na rychlosti poklesu koncentrace MIg závisí případné obnovení renální funkce. Rozhodující jsou zejména první 3 týdny od vzniku onemocnění. Zlatým standardem léčby MM dnes jsou režimy založené na inhibitorech proteasomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib) v kombinaci s vysokodávkovaným dexamethasonem, doplněné o cyklofosfamid či doxorubicin anebo thalidomid a jeho deriváty, tzn. IMIDs (např. lenalidomid či pomalidomid) (22, 23). Tyto léky velmi rychle a účinně sníží produkci MIg inhibicí NF-κB stimulací apoptózy plazmatických buněk a blokádou některých cytokinů, zejména vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF).

Z novějších léků, které se většinou používají jako 2. linie terapie, je třeba zmínit monoklonální protilátky proti epitopu CD38 (daratumumab, isatuximab), které prokazují velmi slibný účinek léčby. Jejich výhodou je i fakt, že nevyžadují redukci dávky u jedinců s renálním selháním (24). Venetoklax je vysoce selektivní inhibitor BCL-2 (B-cell lymphoma 2), který díky své rychlé metabolizaci není závislý na renálním vylučování, čehož opět lze využít u jedinců s poškozenou funkcí ledvin. Jeho podání ale často bývá spojeno s rychlým rozpadem nádorových buněk (TLS) a vzniklá hyperurikémie může ohrozit reparaci renální funkce. Proto je nutné nemocné pečlivě monitorovat a hydratovat.

Plazmaferéza (PF)

U pacientů s primomanifestací onemocnění či relapsem a vysokými koncentracemi MIg (IgG či IgA) hrozí vznik hyperviskózního syndromu (obvykle při koncentraci celkové bílkoviny > 100 g/l). Při této komplikaci je jednoznačně indikováno provedení PF, která rychle sníží vysoké koncentrace bílkovin v séru. Použití této metody i v léčbě akutního renálního selhání způsobeného depozicí LC zůstává nadále kontroverzní, přestože se tento postup jeví jako patofyziologicky smysluplný. Největší kontrolovaná studie s 97 pacienty neukázala žádný klinický přínos této metody v léčbě selhání ledvin (25). Důvodem nedostatečné účinnosti je pravděpodobně skutečnost, že intravaskulární kompartment obsahuje pouze 20–30 % celkového objemu FLC v organizmu (ostatní jsou deponovány extracelulárně, zejména v intersticiu) a navíc se během PF odstraní jen asi 65 % intravaskulárních FLC. To do značné míry vysvětluje, proč má PF jen omezený účinek.

Symptomatická terapie renálního selhání

Tato terapie včetně metod extrakorporální očisty krve je někdy nezbytnou součástí komplexní léčby. Akutní hemodialýza (HD) je nutná zejména u anurických nemocných, kde hrozí hyperhydratace a v případě těžké hyperkalémie či hyperkalcémie.

Dialýza s HCO (high cut-off) membránou

Při použití standardních high-flux dialyzátorů (HF-HD; velikost pórů umožňuje prostup molekul o velikosti 10–12 kDa) FLC těmito póry neprocházejí, jelikož jejich molekulová hmotnost je větší (κ 22,5 kDa, λ 45 kDa). Proto byla vyvinuta dialýza s vysokopropustnou dialyzační membránou (HCO-HD). Uspořádání této membrány a velikost jejích pórů umožňuje prostup molekul o hmotnosti až 45 kDa, čímž se daří dosahovat podstatně efektivnějšího odstraňování FLC v porovnání s jinými dialyzátory. Navíc při správném rozložení dialyzačního schématu lze odstraňovat velká množství FLC, aniž by docházelo k výskytu jinak obvyklých nevýhod plazmaferézy (ztráta bílkovin včetně koagulačních faktorů). Proteiny s molekulovou hmotností > 60 kDa jsou v krevním řečišti velmi efektivně zadržovány.

Původní klinické použití HCO-HD ukazovalo velmi pozitivní výsledky. Následně proběhly dvě větší randomizované studie s použitím těchto kapilár u jedinců s renálním selháním, jejichž výsledky ale byly kontroverzní, s nejistým přínosem na reparaci renální funkce. Studie MYRE prokázala lepší efekt HCO-HD na výslednou renální funkci po 6 měsících (26), ale stejně jako studie EuLITE (27) neukázala, že by léčba s HCO kapilárou byla výrazně lepší než HF-HD po 30 dnech od zahájení léčby. Srovnání obou studií přináší tab. 3.

 

Tab. 3  Charakteristika největších studií s high cut-off dialýzou u nemocných s mnohočetným myelomem a selháním ledvin (31).

Studie	EuLITE	MYRE
Počet pacientů	90	98
Studijní populace	nově diagnostikovaný MM biopticky potvrzená myelomová ledvina koncentrace sFLC > 500 mg/l vyžadující akutní HD	nový či dosud neléčený MM biopticky potvrzená myelomová ledvina vyžadující akutní HD
Chemoterapie	bortezomib doxorubicin dexamethason	bortezomib dexamethason cyklofosfamid (přidán po 3 cyklech dvojkombinace při nedostatečné hematologické odezvě)
HF-HD protokol	nejméně 4hodinová HD 3× týdně	5hodinová HD 8 procedur v prvních 10 dnech následně HD 3× týdně
HCO-HD protokol	dva 1,1m2 dialyzátory v sérii 6hodinová HD v den 0 8hodinová HD ve dny 2, 3 ,5–7, 9, 10 8hodinová HD obden po 12. dni léčby	jeden 2,1m2 dialyzátor 5hodinová HD 8 HD v prvních 10 dnech HD 3× týdně po 10. dnu léčby
Primární cíl Dosažené výsledky	nezávislost na HD ve 30. dni léčby 51,5 % HF-HD vs. 55,8 % HCO-HD (p = NS)	nezávislost na HD ve 30. dnu léčby 33 % HF-HD vs. 41 % HCO-HD (p = NS)
Sekundární cíl Dosažené výsledky	Návrat renální funkce během celého sledování 66 % HF-HD vs. 58,1 % HCO-HD (p = NS)	nezávislost na HD po 6 měsících 35 % HF-HD vs. 57 % HCO-HD (p = 0,04)

 

 

LÉČBA AL AMYLOIDÓZY

Zlatým standardem léčby až do roku 2020 byly dvoj či trojkombinace léků založené na proteasomových inhibitorech spolu s alkylačním cytostatikem a/nebo kortikoidy. K nejčastěji používaným léčebným režimům patřily kombinace cyklofosfamid/bortezomib/dexamethason (CyBorD), bortezomib/melfalan/dexamethason (VMDex), bortezomib/thalidomid/dexamethason (VTD), ve 2. linii pak karfilzomib/dexamethason či ixazomib/dexamethason. U relabujících forem onemocnění se většinou volily režimy obsahující imunomodulační látky, jako například lenalidomid či pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem (± cyklofosfamidem) (28, 29).

V roce 2021 byla publikována velká randomizovaná studie s daratumumabem, která ukázala významný potenciál této biologické léčby (30). Čtyřkombinace daratumumab/cyklofosfamid/bortezomib/dexamethason (Dara-CyBorD) je také první a jedinou léčebnou kombinací, která byla americkým Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) v roce 2021 schválena jako první linie terapie u nemocných s AL amyloidózou.

Z dalších molekul, které se v léčbě AL amyloidózy již používají, jmenujme např. isatuximab, venetoklax či elotuzumab, který se podává v kombinaci s imunomodulačními preparáty (lenalidomid, pomalidomid), jejichž efekt zvyšuje.

Mezi další slibné molekuly, které nyní procházejí klinickými studiemi, patří např. birtamimab, který se cíleně váže na kryptický epitop amyloidových AL fibril, který se odhaluje u špatně prostorově uspořádaných či agregovaných FLC. Po vazbě s birtamimabem jsou jak solubilní, tak nesolubilní agregáty FLC následně odstraňovány fagocytózou. Další zkoušenou protilátkou je CAEL-101, chimérická protilátka IgG1 reagující s chybně prostorově uspořádanými AL fibrilami, kdy po vazbě CAEL-101 na fibrilu dojde k usnadnění opsonizace a proteolýzy vzniklé fibrily.

 

ZÁVĚR

Na poškození ledvin při MG je potřeba myslet u všech nemocných, především pak u jedinců nad 50 let věku. Čím dříve ho odhalíme, tím větší je šance na reparaci renální funkce. Vyšetření IELFO séra a moči a stanovení koncentrace sFLC by tak mělo patřit do spektra laboratorních testů prováděných u jedinců s AKI, ale i nejasným chronickým onemocněním ledvin.

 

Poděkování

 

Čestné prohlášení

 

Seznam použitých zkratek

 

Adresa pro korespondenci:
prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 2, 128 08  Praha 2
Tel: 224 962 587
e: mail: romana.rysava@vfn.cz