Vzpomínka na MUDr. Vladimíra Brodana, CSc.

V červnu minulého roku by se dožil 80 let MUDr. Vladimír Brodan, CSc., někdejší vědecký pracovník pražského Ústavu pro výzkum výživy lidu a Institutu klinické a experimentální medicíny, a pozdější přednosta Laboratoře klinické biochemie a fyziologie Ústavu národního zdraví pro vrcholový sport v Praze. V letošním roce si připomínáme 30. výročí jeho úmrtí.Vladimír Brodan se narodil 28. června 1934 v Praze jako syn známého lékaře. Fakultu všeobecného lékařství Univerzity Karlovy v Praze absolvoval v roce 1958, po promoci působil 4 roky v nemocnici v Příbrami. V roce 1962 byl na základě úspěšného konkursu přijat na místo vědeckého aspiranta v tehdejším Ústavu pro výzkum výživy lidu (ÚVVL), který patřil od padesátých let 20. století k několika samostatným výzkumným ústavům ministerstva zdravotnictví, lokalizovaným v areálu v Praze-Krči.

Byl vzděláním a zaměřením internista, avšak jeho zájmy směřovaly i mimo vnitřní lékařství – zejména směrem ke klinické biochemii a fyziologii, k problematice metabolismu a jeho reakcím na zátěžové stavy, a konečně i k matematickému modelování s využitím první generace výpočetní techniky. Když v roce 1971 vznikl integrací těchto ústavů Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM), působil jako samostatný vědecký pracovník i v jeho rámci.V Ústavu pro výzkum výživy lidu, který vedl prof. MUDr. J. Mašek, DrSc., působil ve skupině výzkumu energetického metabolismu vedené prof. MUDr. E. Kuhnem, DrSc. a úzce spolupracoval i s dalšími výzkumnými skupinami, zejména endokrinologickou, biochemickou a lipidologickou. K jeho spolupracovníkům patřili i J. Válek, J. Pechar, Z. Placer, D. Tomková, Z. Slabochová, M. Brodanová a další.Klinické a experimentální zaměření ústavu se postupněorientovalo stále více na výzkum metabolických onemocnění a vlivu zátěžových stavů na lidský organismus. Již tehdy se podařilo prokázat, že určité zátěžové stavy ovlivňují riziko a zejména průběh ischemické choroby srdeční. V experimentech na dobrovolnících v podmínkách různých typů zátěže, včetně psychické, byla u osob s ischemickou chorobou srdeční zjištěna odlišná odpověď v lipidovém metabolismu a glykémii. Pokusy na dobrovolnících s různě dávkovanou tělesnou zátěží potvrdily, že při této zátěži jsou z tukové tkáně mobilizovány zejména nenasycené mastné kyseliny. A protože vedle lipidů a glycidů sehrávají v metabolismu významnou roli i dusíkaté látky, byla pozornost věnována i jim.

V. Brodan v Kuhnově skupině, která začala studovat metabolické regulace při hladovění a spánkové deprivaci a metabolický odraz zátěžových stavů na aterogenezi, aplikoval moderní klinicko-fyziologické přístupy spolu s modelovou matematickou analýzou. Byl autorem či spoluautorem řady prací publikovaných doma i v zahraničí, věnujících se mj. vlivu spánkové deprivace na glykemickou křivku, koncentraci laktátu a pyruvátu v séru, metabolismu aminokyselin a amoniaku během tělesné zátěže, mikrocyklům koncentrace glukózy v plazmě, vlivu podání glutamátu sodného na metabolismus při intenzivním tělesném zatížení, vlivu fyzického zatížení na volné aminokyseliny v plazmě u zdravých osob, patologickým stavům provázeným změněnou inzulinémií a dalším tématům.Bohužel rok 1968 a de facto i vznik IKEM se podepsaly i na dalším osudu dr. Brodana. Nejprve byl převeden na Pracoviště lékařské elektroniky IKEM, kde se zabýval mj. fourierovskými transformacemi a nadále i otázkami stresu a hormonálních regulací zátěže, metabolismu a acidobazické rovnováhy. V té době také začal spolupracovat s doc. O. Schückem, s nímž v roce 1974 společně vydal ve Středisku vědeckotechnických informací IKEM publikaci „Vybrané nomogramy umožňující posoudit metabolismus vody a elektrolytů v klinické a ambulantní praxi“. (Nomogramy jsou spe-ciální grafy, které umožňují provádění výpočtů pomocí jednoduchých geometrických konstrukcí a odečítáním hodnot přímo v grafech. Tento způsob konstrukce výpočtů měl význam před zavedením výpočetní techniky, v mnohém však ukázal cestu do budoucna.)

Postupně se však pro něj situace v Krči stávala natolik neúnosnou, že v podstatě ztrácel podmínky pro jakoukoliv práci. Když vzniklo nad ragbyovým hřištěm na Císařce specializované výzkumné pracoviště pro vrcholový sport, našel zde své nové působiště i dr. Brodan. Stal se zde přednostou Laboratoře klinické biochemie a fyziologie Ústavu národního zdraví pro vrcholový sport, získal rozsáhlé možnosti uplatnit své široké odborné znalosti, obklopil se vynikajícími spolupracovníky a měl naplánovány experimenty, které by zátěžovou medicínu posunuly hodně daleko. Zabýval se energetickým metabolismem u sportovců, poruchami metabolismu vápníku, intravenózní nutricí, biologickými složkami výživy ve vztahu k výkonnosti, katecholaminy a jejich vztahem k vrcholovému sportu i čistou fyziologickou biochemií.Svou práci však nedokončil. Zemřel náhle a tragicky 11. září 1985 během přednášky v Olomouci, v důsledku disekce aorty. Pro všechny jeho přátele a spolupracovníky bylo Brodanovo náhlé úmrtí šokem; o to smutnější bylo, že jeho smrt posloužila těm, kterým se velmi hodilo hovořit o dopingu v souvislosti s jeho jménem. Jeho nejbližší však dobře věděli, jak to vše tenkrát bylo a jak vysoký byl jeho morální kredit. Dodejme ještě, že Medline sumárně uvádí 203 publikací, ve kterých byl Vladimír Brodan prvním autorem nebo spoluautorem, přičemž podle tematiky je jasné, že i zde byl prvním autorem právě on. De iure ovšem musel jeho práci podepsat jako první jeho kolega, aby vůbec mohla vyjít tiskem. Práce byly přitom publikovány v tak významných titulech, jako byly Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol; Endocrinol Exp; Eur J Appl Physiol Occup Physiol; Z Arztl Fortbild; Horm Metab Res; Nutr Metab; Basic Res Cardiol; Comput Biol Med, Digestion; Klin Wochenschr; J Sports Med Phys Fitness; Int Z Klin Pharmakol Ther Toxicol a další. Lze se jen dohadovat, kolik dalších objevných prací by byl ještě publikoval, kdyby jeho život a kariéru předčasně nepřerušilo náhlé úmrtí.Čest jeho památce.

Mgr. Jaroslav Hořejší

Ing. Jiří Potůček, CSc.

S dr. Brodanem z Krče do celého světa

Měl jsem tu čest spolupracovat s MUDr. Vladimírem Brodanem, CSc. po několik let – nejprve na 1. IVZ, později na Pracovišti lékařské elektroniky pražského Institutu klinické a experimentální medicíny, později i v Ústavu národního zdraví pro vrcholový sport v Praze. A musím říci, že to byla spolupráce více než inspirující – což lze ostatně přesvědčivě dokumentovat. Dr. Brodan byl na Pracoviště lékařské elektroniky IKEM převeden z dřívějšího Ústavu pro výzkum výživy lidu po vzniku IKEM víceméně z politických důvodů, nicméně velmi rychle zde jako odborník schopný integrovat své široké znalosti lékaře – internisty s problematikou matematického modelování získal velmi dobrou pozici. Naše spolupráce začala někdy v polovině sedmdesátých let 20. století, a to v souvislosti s rozvojem transplantační problematiky v IKEM.

Nezbytnou a nedílnou součástí péče o nemocné po transplantacích solidních orgánů (ledvin, pankreatu, jater, srdce a plic) je imunosupresivní terapie; ta brání rejekci (odhojení) transplantovaného orgánu v důsledku imunitní reakce, ale bohužel současně také snižuje obranyschopnost organismu proti infekcím. Proto se v historii transplantací současně se zdokonalováním taktiky a techniky vlastních transplantačních výkonů hledala postupně i stále účinnější a bezpečnější imunosupresiva. První „chemická“ imunosupresiva – azathioprin a prednison – sice již v šedesátých letech 20. století umožnila transplantace zahájit, byla však spojena s celou řadou problémů. Zásadním přelomem se tak stalo až zavedení imunosupresiva cyklosporinu A, který byl objeven jako výsledek výzkumu firmy Sandoz v roce 1970.

I s cyklosporinem však byly pro nás spojeny dva problémy. Tím prvním byla dostupnost embargovaného léku vyvinutého ve Švýcarsku, což se později podařilo překonat vývojem původního cyklosporinu českého. Na samém začátku stál profesor Jaroslav Weiser, insektolog z Entomologického ústavu ČSAV v Českých Budějovicích, který zkoumal, jak by se daly produkty vláknitých hub využít jakožto insekticidy. V roce 1985 předal svému postgraduálnímu studentovi Vladimíru Maťhovi zbytky houby Tolypocladium inflatum a ten zjistil, že její produkt vyvolává stejné změny hmyzího organismu, jaké byly popsány po podání cyklosporinu nemocným po orgánových transplantacích. Chemik Alexandr Jegorov pak potvrdil, že chemická struktura českobudějovického extraktu je stejná jako švýcarský cyklosporin. Později Vladimír Maťha přešel do farmaceutické firmy Galena v Komárově a tam se podílel na zahájení průmyslové výroby českého cyklosporinu. Mezitím tým pod vedením imunologa Ivo Matla zahájil v IKEM klinické zkoušení českého cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledviny či srdce. Prokázal, že výsledky léčby obou preparátů jsou stejné. Český cyklosporin byl dále zdokonalován a později zaregistrován v evropských zemích i v USA a dostal se na jejich trhy. Druhým světovým výrobcem cyklosporinu a prvním generickým producentem tekuté lékové formy se tak stala firma Galena, která je dnes začleněna do společnosti IVAX Pharmaceuticals s.r.o.

Druhým problémem byla skutečnost, že i když cyklosporin neměl nežádoucí účinky na krvetvorbu jako dříve užívaná imunosupresiva, při nesprávném dávkování mohl mít toxické účinky na ledviny a játra. Proto bylo nutné zajistit jeho dávkování tak, aby se dosáhlo žádoucího účinku imunosupresivního, ale přitom nedocházelo k nežádoucím účinkům nefrotoxickým a hepatotoxickým. A právě k tomu mělo složit monitorování krevních koncentrací léku a optimalizace farmakoterapie na základě sledování farmakokinetiky cyklosporinu, u něhož jsem se sešel s dr. Brodanem a které se stalo východiskem mé celé další odborné kariéry.

Dr. Brodan vstoupil do mé pracovny s výzvou vymyslet a vyvinout systém této monitorace někdy na přelomu sedmdesátých a osmdesátých let a naše spolupráce byla natolik plodná a úspěšná, že se problém podařilo brzy vyřešit a výsledky byly publikovány a předneseny na 10. IMACS kongresu zaměřeném na simulace a vědecké výpočty v Montrealu v roce 1982. Navíc jsme si porozuměli natolik, že když pak dr. Brodan odešel na jiné pracoviště, rozhodl jsem se ho následovat.

Po jeho náhlém skonu jsem po delší dobu působil na zahraničních pracovištích, nicméně když jsem se po roce 1989 vrátil, na společně vyvíjený projekt monitorace koncentrací léků jsem navázal. Založili jsme nejprve společnost Medisoft International, s.r.o., která působila na českém trhu v oblasti soukromých lékařských praxí. Klientelu jejího informačního systému pro lékaře MEDICUS tvořilo cca 4000 lékařských praxí a soukromých zdravotnických zařízení po dobu 15 let. V roce 2006 jsme firmu prodali nadnárodnímu holdingu CompuGroup, a za získané prostředky zakoupili aktiva nizozemské firmy MEDIWARE b.v. (spin-off firma University v Gröningen), kde prof. D. K. F. Meijer a jeho spolupracovníci vyvíjeli inspirováni naší publikací z 10. IMACS kongresu metodiku optimální farmakoterapie, založenou na výzkumných pracích prováděných mimo jiné i námi v Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze. Tak v roce 2006 vznikla česká akciová společnost Mediware, a.s., která je v současnosti spin-off firmou 3. LF UK v Praze a CIIRC ČVUT v Praze.

Hlavním produktem firmy Mediware, a.s. je systém terapeutického monitorování léků (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) MWPharm, který slouží pro rozhodování lékaře v klinické praxi zejména při určování dávky nejběžněji podávaných farmak pro nemocné s ledvinným a jaterním selháním. Je to jeden z prvních originálních nástrojů pro terapeutické monitorování léků a individuální úpravu jejich dávkování. Vedle monitorování léků (MWPharm ++) je jeho jednodušší verze určena jako součást preskripčního modulu pro praktické lékaře a lékárníky pro optimalizaci dávky pro pacienty, informuje o možných interakcích léků, umožňuje vybírat vhodný lék i s ohledem na jeho cenu, diagnózu a stav pacienta. Pro zdravotní pojišťovny byl pak vyvinut revizní systém MWPharm, který umožní pojišťovně (plátci) lepší kontrolu na základě statistického zpracování získaných informací o dávkování léčiv.Z původního prototypu se stal produkt, který patří v koncepci systému eHealth do tzv. nástrojů pro personalizovanou medicínu. Vychází ze spolupráce společnosti Mediware zejména s Institutem klinické a experimentální medicíny v Praze, s Department of Pharmacokinetics and Drug Delivery, Gröningen University a s Department of Clinical Pharmacology, University of Ulm (SRN). Jde o klinický farmakokinetický program sloužící především ke stanovení správného dávkovacího režimu za pomoci modelování časového vývoje koncentrace léku v plazmě, a to na základě farmakokinetických parametrů z široké databáze léčiv, která je součástí systému, a na základě individuálních fyziologických parametrů zjištěných zejména ze zpětných měření plazmatických koncentrací léku pacienta. Program obsahuje databázi více než 250 léčiv spolu s jejich kinetickými parametry, přičemž data existujících léčiv mohou být upravována a nová léčiva mohou být velmi jednoduše přidávána. Dnes už zdaleka nejde jen o imunosupresiva, ale i antibiotika, cytostatika, antikoagulancia, antikonvulziva, antiepileptika, antiarytmika, antidepresiva, digoxin, teofylin, fenytoin a řadu dalších. Hlavní úlohou programu MwPharm je asistovat lékařům při stanovování vhodného dávkovacího režimu léčiva. Program je schopen simulovat a optimalizovat hodnoty parametrů fitováním křivky do naměřených dat, což umožňuje další zpřesnění dávkovacího režimu. MwPharm umožňuje přehledné zpracování farmakokinetických dat, jejich snadnou vizualizaci a generování komplexních a přehledných výstupů do přenosného formátu dokumentů (PDF). Cílem programu je zkvalitnit preskripci, bránit intoxikaci pacientů příliš vysokými dávkami či naopak poddávkování, redukovat počet měření koncentrace léčiv v plazmě, zkrátit dobu hospitalizací a snížit jejich počet. Monitorování je vhodné především v následujících případech:

• Léčiva jsou podávána profylakticky (antiepileptika, antiarytmika).
• Léčiva mají úzké terapeutické rozmezí (digoxin, cytostatika).
• Léčiva mají úzké „terapeutické okno“, jsou účinné jen v určitém rozmezí, koncentrace nad i pod jsou neúčinné (antidepresiva).
• Léčiva mají velké interindividuální rozdíly koncentrace po téže dávce (teofylin).
• Léčiva mají abnormální vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací (fenytoin).
• Léčiva při obvyklém dávkování nevyvolají očekávaný účinek – stanovení koncentrace má odlišit sníženou vnímavost pacienta od non-compliance.
• U léčiva je nutné vyloučit toxicitu (např. nefrotoxicita a ototoxicita gentamicinu).
• Závažná somatická onemocnění mohou změnit eliminační funkce nemocného.
• Ve vyšším či nižším věku může při snížené biotransformaci hladina léčiva stoupat.

Program MwPharm jako představitel terapeutického monitorování léků tak slouží k optimalizaci léčby prostřednictvím individualizovaných dávkovacích režimů léků založených na klinických charakteristikách konkrétního pacienta (věk, pohlaví, tělesná hmotnost, stav a funkce ledvin, lékové interakce), měření koncentrace příslušného léku v krvi a udržování této koncentrace v předem stanoveném rozmezí. Jako nástroj klinického rozhodování umožňuje snadno a rychle stanovit optimální dávky léku, dosáhnout co nejlepšího terapeutického výsledku, zabránit nežádoucím účinkům, zkrátit nezbytně nutnou hospitalizaci, šetřit čas ošetřujícího personálu atd. A tak tedy moje více než 35 let stará debata s dr. Brodanem nad problematikou dávkování cyklosporinu stála u zrodu tohoto celosvětově známého, prodávaného a užívaného produktu. Jistě i jeho by potěšilo, že právě v loňském roce byl program MwPharm vyhlášen jako nejlepší na světě, a to v hodnocení z hlediska přesnosti výpočtu, jednoduchosti a rychlosti použití, uživatelské přívětivosti, schopnosti uchovávat důležitá klinická data pacientů ve strukturované databázi a komunikovat s nemocničním a laboratorním informačním systémem, počtu léčivých přípravků, jejichž dávkování dovoluje stanovit atd. V přehledu publikovaném v prestižním časopisu Clinical Pharmacokinetics nakladatelství Adis získal MwPharm v globálním hodnocení všech výše uvedených parametrů nejvíce bodů. Do budoucna se předpokládá další zdokonalování programu směrem k ještě větší preciznosti, rychlosti a jednoduchosti použití, flexibilnosti a mobilitě, s možností užívání přímo u lůžka nemocného; navíc se do analýz kromě farmakokinetických údajů a začínají zadávat i data z vyšetření genotypu pacienta ve spolupráci s prof. MUDr. Ondřejem Slanařem, Ph.D. z Farmakologického ústavu 1. LF UK.

Ing. Jiří Potůček, CSc.