Nové směry farmakoterapie syndromu demence a poruch kognitivních funkcí

Souhrn

Demence představují závažný problém jak z hlediska zátěže onemocnění, tak subjektivních obav zejména starších lidí a ekonomických nákladů. I proto se stala Alzheimerova choroba a jiná onemocnění způsobující demenci prioritním zdravotnickým problémem Evropské unie. Farmakoterapie demence je dosud pouze symptomatická. V článku se zabýváme jak možnostmi současné farmakoterapie, tak směry, kterými se v současné době ubírá výzkum léků, které by byly schopny významněji oddálit rozvoj tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
demence – kognitivní funkce – Alzheimerova choroba – farmakoterapie

Úvod

Syndrom demence představuje komplexní zdravotnický, sociální i ekonomický problém. Jedná se o stav, který s sebou nese dlouhodobé zhoršení kvality života nemocného i o něj pečující rodiny a přináší nesmírnou a dosud nedoceněnou zátěž pro systémy zdravotní, sociální i dlouhodobé péče. V rozvinutých zemích jsou Alzheimerova choroba či jiná onemocnění způsobující demenci dokonce 4. nejzávažnějším problémem z hlediska zátěže onemocnění měřené dle DALY (Disability Adjusted Life Years). Tento pojem zahrnuje léta života ztracená v důsledku předčasné mortality (YLL – Years of Life Lost), což je dáno faktem, že většina onemocnění způsobujících syndrom demence, zejména pak jeho nejčastější příčina – Alzheimerova choroba, jsou onemocnění progresivní a ve své povaze terminální, vedoucí k postupné deterioraci stavu a k předčasné smrti. Jedná se zpravidla o onemocnění, která progredují pomalu, ale výrazně zhoršují kvalitu života pacienta, což je vyjádřeno druhou komponentou měřítka DALY, tedy léty života s disabilitou (YLD – Years Lived with Disability) [1]. Alzhei­merova choroba a další onemocnění způsobující demenci představují také jeden z největších subjektivně vnímaných problémů, největší obavu, která bezprostředně následuje obavu z onkologických onemocnění a je zpravidla větší než obava z onemocnění jiných, např. kardiovaskulárních [2]. Významné jsou také ekonomické dopady demence, které jsou známy např. ze studie uskutečněné v rámci evropského projektu EuroCoDe (European Collaboration on Dementia). Tento projekt přinesl významné socioekonomické a epidemiologické údaje, které se staly podkladem pro další jednání o problematice Alzheimerovy choroby a jiných demencí v Evropě. Projekt EuroCoDe, jejž koordinovala evropská asociace alzheimerovských společností Alzheimer Europe, prokázal, že počet lidí postižených demencí v Evropě představoval již v době trvání projektu, v roce 2007, asi 7 milionů lidí v zemích Evropské unie a 8,5 milionu ve všech evropských zemích. Tento počet nadále velmi rychle stoupá. Celkové náklady byly jen v zemích evropské sedmadvacítky odhadnuty na 130 miliard eur. Z toho představovala více než polovinu (56 %) neformální, nejčastěji rodinná péče. Studie také prokázala, že se jedná o jedno z nejnákladnějších onemocnění. V zemích Evropské unie bylo v roce 2007 na léčbu jednoho průměrného pacienta s demencí a péči o něj vynaloženo v průměru 21 000 eur za rok. Vzhledem k tomu, že tyto náklady vyjadřují zejména poskytování péče, byly nejvyšší v zemích „staré“ EU a poněkud nižší v nových zemích Unie [3]. Pro výše uvedené a další souvislosti byla Alzheimerova choroba za francouzského předsednictví Evropské unie (EU) deklarována jako významný společný problém a priorita EU [4,5]. V současné době řeší EU prostřednictvím svých institucí a orgánů, jakož i ve spolupráci s jednotlivými členskými zeměmi, tento problém v oblasti výzkumu [6], výměny zkušeností a excelence ve zdravotní, sociální i dlouhodobé péči [7,8] a v dalších oblastech. Jedním z významných závěrů této iniciativy Evropského parlamentu je doporučení jednotlivým členským zemím EU, aby realizovaly své Plány Alzheimer po vzoru Francie (která na řešení této problematiky alokovala 1,6 miliardy eur), Anglie, Skotska, Walesu a jiných zemí, které již své plány realizují. V České republice žije v současné době asi 130 000 lidí s demencí a do poloviny století se jejich počet zdvojnásobí. O tom, že bude realizován Plán Alzheimer i v České republice, rozhodla vláda ČR v říjnu roku 2010 [9].

Syndrom demence

Syndrom demence charakterizuje postupná deteriorace kognitivních funkcí. Pouze tento pohled však nezahrnuje celou komplexnost syndromu, který postihuje další významné oblasti, a to zejména oblast chování a dalších psychických příznaků (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD) a dále zhoršování soběstačnosti jak v tzv. instrumentálních aktivitách (IADL – Instrumental Activities of Daily Living), které vyjadřují schopnost člověka žít obvyklým samostatným životem, tak posléze i v základních sebe­obslužných aktivitách (ADL – Activities of Daily Living), což vede k závislosti na péči [10]. Terapeutické snahy se zaměřují na celé spektrum symptomů, které spolu souvisejí, takže např. zpomalením deteriorace kognitivních funkcí je možné do určité míry zabránit rozvoji některých poruch chování či zhoršení soběstačnosti. Naopak některé psychosociální intervence zaměřené zejména na chování pacienta a jeho soběstačnost mohou přinést určité zlepšení i v oblasti kognitivních funkcí. Kromě výše uvedeného pohledu na jednotlivé okruhy symptomů demence je důležitý také pohled longitudinální, zabývající se celou trajektorií průběhu onemocnění [11]. Zde hovoříme o příkladu Alzheimerovy choroby, která je nejčastější neurodegenerativní příčinou syndromu demence. Toto onemocnění je předcházeno specifickým prodromálním stadiem, mírnou kognitivní poruchou (Mild Cognitive Impairment – MCI) [12], a to zpravidla její amnestickou formou, ale vlastní etiopatogenetický proces začíná pravděpodobně 10 či více let před prvními příznaky či pozitivitou biomarkerů (jedná se o preklinické stadium Alzheimerovy choroby) [13]. Vlastní syndrom demence postupně progreduje stadii mírné, rozvinuté a těžké demence, kdy se rozvíjejí různé behaviorální a psychické symptomy za postupné deteriorace kognitivních funkcí a soběstačnosti [14]. Průběh (pokud není narušen jiným onemocněním či událostí) je ukončen terminálním stavem, kdy pacienti potřebují zejména paliativní péči [15] a kdy by měla být pozornost věnována komfortu a zvládání bolesti [16]. Hovořit o farmakoterapii všech těchto stavů a situací v jednom článku není prakticky možné, proto se soustředíme zejména na některé nové směry ve výzkumu farmakoterapie Alz­heimerovy choroby, která je zodpovědná za většinu případů demence a je jí věnována také většina výzkumného úsilí v této oblasti. Možnosti managementu BPSD přesahují možnosti a rozsah tohoto článku, proto jim bude věnována jen stručná zmínka.

Symptomatická terapie

Jak bylo již výše uvedeno, v současné době je v klinické praxi dostupná pouze symptomatická léčba Alzheimerovy choroby. Nejúčinnějšími a v praxi nejvíce používanými léčivy tak stále zůstávají inhibitory acetylcholinesterázy a memantin. Dále existuje spektrum léků užívaných při farmakoterapii poruch chování, významné místo zde mají kromě kognitiv zejména antidepresiva (z nich pak zejména s ohledem na efekt a snášenlivost [17] sertralin, citalopram a escitalopram), a to jak v léčbě deprese, tak některých jiných poruch chování [18]. Mírný efekt těchto léků se popisuje také u některých jiných typů demence, zejména některých forem frontotemporální lobární degenerace. Od užívání neuroleptik se v současné době ustupuje, neboť stále se množící důkazy dokládají, že přinášejí více nežádoucích než žádoucích efektů, a to zejména při dlouhodobém užívání [19].

Inhibitory acetylcholinesterázy (kognitiva) a memantin jsou nejvýznamnější skupinou léků užívaných v klinické praxi léčby Alzheimerovy choroby. Rivastigmin je doporučován i u demence při Parkinsonově chorobě a demence s Lewyho tělísky. Pro účinnost této skupiny léků hovoří dosud nejvíce vědeckých důkazů. Nicméně další výzkum této lékové skupiny je ve srovnání s ostatními skupinami v podstatě minimální. Zkoumán byl (–)enantiomer phenserinu, derivátu fyzostigminu, což je inhibitor acetylcholinesterázy, který pravděpodobně může snížit množství A β proteinu prostřednictvím působení na mRNA. Tento lék byl dobře tolerován, měl některé pozitivní efekty na kognitivní funkce u počínající a mírné Alz­heimerovy choroby, nicméně klinické výsledky nebyly významné, a tak se další studie neprováděly. Studie s talsaclidinem, M1 muskarinovým agonistou, byla přerušena pro nežádoucí cholinergní vedlejší účinky. Byly také zkoumány možné efekty agonistů nikotinových receptorů, z nichž měl např. ispronicline pozitivní efekt na kognitivní funkce zdravých lidí a starších lidí s mírnou kognitivní poruchou (MCI). Efekt této látky byl v jedné studii srovnatelný s donepezilem [20]. Zkoumá se ještě několik málo molekul z této skupiny, nezdá se však zatím, že by měly nějakou výhodu oproti již používaným preparátům, kterými jsou v podstatě většinou jen donepezil a rivastigmin, neboť ani galanthamin nemá žádné významnější výhody oproti předchozím.

Neurotrofiny

Neuronální růstový faktor (Neuronal Growth Factor – NGF) je faktorem umožňujícím přežití a obnovu neuronů. Studie prokázaly efekt infuzní léčby NGF u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Problematická je však aplikace dostatečné dávky účinné látky a její transport přes mozkomíšní bariéru. Intracerebrální infuze měly závažné nežádoucí efekty. V současné době se zvažují možnosti genové terapie s cílem zvýšit NFG v mozku. Zkoušejí se také jiné způsoby přivedení NGF do mozku (stereotaktický implantát buněk produkujících NFG v semipermeabilním pouzdře), stejně tak jako intranazální aplikace roztoku NGF [20]. Prostřednictvím zvýšení NGF lze vysvětlit také efekt některých nefarmakologických intervencí, zejména fyzické aktivity.

Imunoterapie Alzheimerovy choroby

Jedná se o strategii, která je pravděpodobně z budoucích směrů léčby již nejdále ve vývoji i v klinickém zkoušení, a to i přes počáteční problémy. Snaha o aktivní imunizaci s použitím A β peptidu vedla k rozvoji meningoencefalitid, takže byla studie přerušena. Nicméně nadále pokračuje jak snaha o nalezení účinné metody cestou pasivní, tak i aktivní imunizace. Od prvního výzkumu aktivní imunoterapie Alzheimerovy choroby proběhlo či probíhá více než 10 dalších studií, a to jak s protilátkami, tak částmi molekul β amyloidu (A β). Přestože je již několik látek určených k aktivní imunizaci ve III. fázi klinických studií, nebude zřejmě jejich uvedení do klinické praxe příliš rychlé. V pasivní imunoterapii Alzheimerovy choroby se jedná o několik monoklonálních protilátek, které jsou v současné době v klinickém zkoušení. Jde o bapineuzumab, monoklonální protilátku zvyšující clearance A β, která je v současné době již ve III. fá­­zi klinického zkoušení. Solanezumab je monoklonální protilátka, která váže rozpustný A β a zvyšuje jeho clearance z mozku do cévního řečiště. Kromě výše uvedených nejznámějších představitelů této skupiny existuje ještě několik typů monoklonálních protilátek, které se nyní klinicky zkoušejí. Kromě monoklonálních protilátek se zkoumají také polyklonální protilátky aplikované jako infuze imunoglobulinů zdravých dárců, kde se přirozeně vyskytují protilátky proti β amyloidu. Tyto preparáty jsou běžně schváleny k použití u imunodeficitů. Dvě předběžné studie prokázaly pozitivní efekt na kognici, v současné době probíhá další klinický výzkum  [20].

Důležitá je úvaha o tom, jaké jsou výhody a nevýhody aktivní a pasivní imunizace. Aktivní imunizace garantuje dlouhodobé a vysoké hladiny protilátek, což zaručuje relativně nižší náklady na léčbu. Pasivní imunizace prostřednictvím monoklonálních protilátek může být cílenější na jednotlivé epitopy A β, je možná lepší kontrola hladiny protilátek. Pasivní imunizace může být také efektivní u starších lidí, protože jejich schopnost vytvořit vlastní protilátky je do značné míry omezená. Aplikace pasivní imunoterapie je nákladnější, vyžaduje více návštěv a dále hrozí riziko vazogenního edému a cerebrální amyloidové angiopatie s mikrohemoragiemi, které jsou pravděpodobně u pasivní imunizace častější [20].

Nabízí se také mnoho praktických a etických otázek souvisejících s imunoterapií Alzheimerovy choroby. Brodaty uvádí některé z nich a lze doložit mnohé další: ekonomické překážky (Budou farmaceutické firmy ochotny dále investovat do tohoto velmi nákladného výzkumu?), politické (Bude léčba dostupná jen pro některé, nebo pro všechny pacienty? nebo Pro které pacienty bude léčba dostupná?), právní (Budou někteří lidé z výzkumu či léčby vyloučeni pro nemožnost posoudit situaci?) i celospolečenské (Do jaké míry bude společnost nakloněna léčbě lidí s demencí či v jak pokročilé fázi demence bude společnost této léčbě nakloněna?) [21].

Další možnosti ovlivnění amyloidu

Jedním z důležitých směrů výzkumu je ovlivnění tvorby β amyloidu. Jedná se zejména o léky působící na sekretázy, enzymy, které štěpí amyloid prekurzorový protein (Amyloid Precursor Protein – APP). Jde o transmembranózní glykoprotein. Pokud je tento glykoprotein štěpen γ sekretázou a β sekretázou (zvanou také β-amyloid cleavage enzyme 1 – BACE 1), vzniká fragment, β amyloid, který má 42 aminokyselin (A β). Tento A β 1-42 má výraznou tendenci k agregaci a tvorbě amyloidových plaků. Kromě amyloidových plaků se však, zejména v poslední době, zdůrazňuje význam oligomerů β amyloidu, které snáze pronikají extracelulárním prostorem mozku a negativně ovlivňují synaptické funkce. Pokud je APP štěpen α sekretázou, vznikají solubilní fragmenty, které nemají tendenci agregovat. β sekretáza je enzymem, který má mnoho substrátů, ovlivňuje např. i myelinizaci. Látka, která by tento enzym mohla ovlivnit, musí přestupovat mozkomíšní bariéru. Tyto a další skutečnosti zdůvodňují, proč jsou studie s těmito látkami relativně málo časté a jen málo z nich je ve III. fázi klinického zkoušení. Thiazolidindiony rosiglitazon a pioglitazon jsou perorální antidiabetika působící jak prostřednictvím stimulace PPAR γ (nukleární peroxisome proliferator-activated receptor γ) inhibici β sekretázy, tak posilováním APP degradace zvýšením její ubiquitinace. Pioglitazon přestupuje prokazatelně mozkomíšní bariéru, zatímco není dosud příliš jasné, zda tuto vlastnost má i rosiglitazon. Je také možné, že efekt PPAR γ agonistů u Alzheimerovy choroby může být způsoben vlivem na působení inzulinu, lipidový a sacharidový metabolizmus či na zánětlivé procesy. Je pravděpodobné, že inzulinová rezistence a periferní hyperinzulinemie vedou k progresi Alzheimerovy choroby, takže látky, které zvyšují periferní inzulinovou senzitivitu a redukují koncentraci inzulinu, mohou způsobovat zvýšenou degradaci A β [20]. Efekt rosiglitazonu na kognitivní funkce pacientů s mírnou kognitivní poruchou byl studován rozsáhlou randomizovanou kontrolovanou studií (III. fáze klinického zkoušení), a to s ohledem na APO E 4 fenotyp. Nepodařilo se prokázat významný efekt a vzhledem k oznámenému kar­diálnímu riziku rosiglitazonu byla studie ukončena.

γ sekretáza je jedním z významných intramembranózních komplexů, které štěpí různé proteiny včetně β amyloidu, a proto má ovlivnění tohoto enzymu mnohé další efekty (hematologické, gastrointestinální či kožní efekty, změny barvy vlasů apod.). Do klinického zkoušení se dostalo několik preparátů s účinkem na tento enzym, z nichž např. semagacestat snižuje koncentraci A β v plazmě a produkci A β v mozku. V roce 2008 byly zahájeny 2 významné randomizované kontrolované studie III. fáze klinického výzkumu u pacientů s počínající a mírnou demencí. Výsledky těchto studií budou publikovány pravděpodobně v příštím roce. Begacestat by měl být preparát modifikující γ sekretázu s omezením některých vedlejších účinků, zatím probíhá II. fáze klinického zkoušení. Do této skupiny lze také zařadit skupinu nesteroidních antirevmatik (včetně ibuprofenu, indometacinu atd.), která také působí jako modulátory γ sekretázy. Jim podobné jsou SALAs (Selective β Amyloid Lowering Agents). Tarenflurbil (R-enantiomer či flurbiprofen) byl testován již ve III. fázi klinického výzkumu u pacientů s mírnou Alzheimerovou chorobou, ale ani ten neprokázal významný efekt, a to zřejmě pro malou schopnost modifikovat γ sekretázu i pro špatný průnik mozkomíšní bariérou [20].

Aktivátory α sekretázy jsou další možnou cestou vývoje nového léku. Tento enzym vede ke štěpení APP na solubilní částice, které působí neuroprotektivně. Předpokládá se, že několik skupin léků může vést ke stimulaci tohoto enzymu. Jedná se např. o agonisty muskarinových, glutamátových a serotoninových receptorů, statiny, estrogeny, testosteron, aktivátory proteinkinázy C a další. Přestože tyto látky byly již klinicky testovány, u žádné z nich se neprokázal klinicky významný efekt. Do této skupiny patří také několik dalších látek, které jsou v počátečních fázích zkoušení [20].

Další vývoj léčiv se zabývá látkami ovlivňujícími agregaci amyloidu. Důvodem pro zkoumání těchto látek byla představa, že právě agregace β amyloidu a vytvoření nerozpustných komplexů a plaků je faktorem, který nejvíce poškozuje neurony a synapse. Tato hypo­téza je poněkud problematická, protože se ukazuje, že naopak právě rozpustné oligomery snadno pronikají mozkovou tkání a poškozují synapse. Potenciální efekt tedy záleží na tom, do jaké míry by tyto látky mohly limitovat tvorbu oligomerů. Tento předpoklad nesplnila první generace těchto látek, takže např. tamiprosat (homotaurin, Alzhemed), který se dostal až do III. fáze klinického zkoušení, a to ve velké studii Alphase study v USA, neprokázal významné klinické efekty. Zajímavé je, že firma Bellus Health uvedla na trh (za vcelku silné kritiky vědců) tamiprosat jako potravinový doplněk pod názvem Vivimind. Dalším preparátem z této skupiny je clioquinol, látka ovlivňující také hladiny zinku a mědi. Dalším preparátem je scyllo-ino­sitol (scyllo-hexanhexenol), stereoizomer inositolu, který prochází mozkomíšní bariérou. V II. fázi klinického výzkumu se objevily závažné nežádoucí účinky, včetně několika úmrtí. Epigallokatechin-3-gallát také patří do této skupiny, jedná se o polyfenol obsažený v zeleném čaji. Tato látka je testována jak u Alzheimerovy choroby, tak u roztroušené sklerózy. Pro příznivý efekt zeleného čaje hovoří také epidemiologické studie [22].

Ovlivnění τ proteinu, mitochondriální dysfunkce a apoptózy

Jedna z hypotéz vzniku Alzheimerovy choroby předpokládá, že patologie τ proteinu je základním etiopatogenetickým mechanizmem Alzheimerovy choroby. τ protein je cytoplazmatický protein, který se váže na tubulin a stabilizuje mikrotubuly. U Alzheimerovy choroby dochází k patologické fosforylaci τ proteinu, což vede k vytvoření neurofibrilárních klubíček. Z této hypotézy vychází další směr vývoje. Pouze jedna z látek působících na τ protein dosáhla III. fáze klinického zkoušení, její efekt na kognitivní funkce nebyl prokázán. Existují 2 experimentální přístupy k ovlivnění τ proteinu: jeden je zaměřen na fosforylaci a zabývá se inhibicí tau fosforylujících kináz, druhý na agregaci τ proteinu, respektive možnosti její inhibice. První přístup je založen na pozorování, že hyperfosforylace τ proteinu a tvorba neurofibrilárních klubíček může být způsobena nevyrovnanou aktivitou protein kináz (glykogen-syntáza-kináza 3 – GSK 3) a fosfatázy PP2A. Deregulace GSK 3 by tak mohla hrát roli v patogenezi Alzheimerovy choroby, protože tento enzym se podílí na metabolizmu jak τ proteinu, tak amyloidu a dalších důležitých procesech. Jak lithium, tak valproát, léky běžně v neuropsychiatrii používané, pravděpodobně inhibuji GSK 3, a mohou tak snížit fosforylaci τ proteinu. Několik dalších inhibitorů GSK 3 se v současné době vyvíjí. Methylthioni­nium chlorid (metylénová modř, Rember) je široce užívaným histologickým barvivem, které působí jako inhibitor agregace τ proteinu. Tato látka má také antioxidační vlastnosti, zlepšuje mitochondriální funkci, její efekt byl prokázán u poškození mozku při agresivní cytostatické léčbě. V klinických studiích Alzheimerovy choroby se však její účinnost neprokázala. V současné době se zkouší příbuzná molekula leuko-methyl-thioninium, která má větší biologickou dostupnost, je ale zapotřebí dalšího klinického výzkumu této látky. Davunetid je oligopeptid z 8 aminokyselin, aplikuje se intranazálně, předpokládá se efekt na regulaci mikrotubulů, inhibici hyperfosforylace τ a ochranu proti A β toxicitě. V současné době probíhá III. fáze klinického zkoušení. Nikotinamid měl pozitivní efekt v pokusech na zvířatech, předpokládá se také inhibice hyperfosforylace τ proteinu a stabilizace mikrotubulů [20].

Ovlivnění apoptózy je dalším hypotetickým přístupem, neboť se ukazuje, že za úbytek neuronů v důsledku Alz­heimerovy choroby je zodpovědná akcelerovaná a nekompenzovaná apoptóza [23]. Výše uvedené léky mohou také posílit anti-apoptotický faktor BCL2, indukovat neurotrofické faktory a snižovat toxicitu A β. Byl také zkoumán efekt valproátu s ohledem na zpomalení nástupu kognitivních změn. Tento efekt se nepotvrdil, pozorována byla pouze snížená incidence neklidu a poruch chování. Latredipin byl v Rusku zkoušen jako dimebon (dimebolin). Jde o neselektivní antihistaminikum. Předpokládal se efekt na mitochondriální permeabilitu a možnost zabránit apoptóze. Ani tento lék neprokázal klinický efekt ve III. fázi klinického zkoušení. Přesto existuje mezi některými experty názor, že léčebný potenciál tohoto léku nebyl dosud ještě správně prokázán a že je zapotřebí dalšího zkoumání, zejména v preklinické fázi onemocnění. Výzkum se zaměřuje také na receptor pro pokročilé produkty glykace (Receptor of Advanced Glycation Endproducts – RAGE). Jakožto multiligandový receptor přítomný na membránách neuronů, glie i endotelu se RAGE váže také na A β a zvětšuje jeho přísun do mozku přes mozkomíšní bariéru. Podílí se také na patogenezi AD prostřednictvím zánětlivé a prokoagulační aktivity endotelu, produkci volných radikálů (Reactive Oxygen Species – RAS) a indukci apoptózy. Je jakousi možnou spojnicí patogeneze Alzheimerovy choroby a diabetu. Zkoumají se také další souvislosti s poruchami imunity a vaskulárními faktory [23].

Polynesaturované ω 3 mastné kyseliny (dokosahexaenová kyselina) a antioxidanty (např. vitamin E) byly opakovaně klinicky testovány. Některé studie prokázaly příznivý efekt dokosahexaenové kyseliny u starších lidí s kognitivní poruchou či Alzheimerovou chorobou, další studie to však nepotvrdily, takže výsledky jsou dosud rozporuplné. Ani suplementace antioxidanty neprokázala příznivý efekt v klinických studiích. Tato situace je stále předmětem diskuze, protože vyšší dávky jednoho antioxidantu (vitamin E) byly dokonce spojeny s vyšší mortalitou a u Alzheimerovy choroby neměly efekt [22], zatímco se stále předpokládá, že vhodná kombinace mikronutrientů by mohla mít příznivý vliv. Stejná situace je u statinů, kde se také neprokázal efekt v experimentu. Statiny redukují hladinu cholesterolu a mají další pleiotropní efekty, a to včetně schopnosti redukovat produkci A β a redukovat A β neurotoxicinu. Mají také antioxidační a protizánětlivý efekt. Nedávno bylo prokázáno nevýznamné zlepšení kognice při atorvastatinu. V současné době probíhají studie s dalšími statiny. Serotoninergní léky jsou další možnou skupinou, která je předmětem výzkumu. Další skupinou jsou léky ovlivňující fosfodiesterázu, skupinu enzymů, které jsou v mozku bohatě zastoupeny. Předpokládá se, že fosfodiesteráza 9A, respektive její inhibitory, regulují cGMP signalizační cesty ovlivňující synaptickou plasticitu.

Poznatky z epidemiologických studií naznačily některé možné preventivní postupy a léky, intervenční studie však jejich účinnost velmi často neprokázaly (HRT, NSAID, statiny atd.) [22]. Přesvědčivěji hovoří pouze vědecké důkazy ze studie SYST EUR, kdy příznivý, a zdá se, že primárně preventivní, efekt (nikoli tedy jen ovlivněním hypertenze jako jednoho z rizikových faktorů) v prevenci demence prokázal nitrendipin (u léčených hypertoniků bez kognitivní poruchy) [24]. Dále existují důkazy o tom, že u lidí s mírnou kognitivní poruchou působí příznivě standardizovaný preparát ginkgo biloba [25] (Egb 761).

Závěr

V současné době je k dispozici pouze symptomatická léčba Alzheimerovy choroby, která může modifikovat progresi kognitivních symptomů (kognitiva a memantin) i dalších komponent syndromu demence, zejména poruch soběstačnosti a psychických symptomů (antidepresiva). Výzkum Alzheimerovy choroby se donedávna soustředil zejména na problematiku β amyloidu (A β), mechanizmů jeho vzniku, degradace či agregace. Přes pokroky v této oblasti není jisté, zda tato cesta povede k objevení potřebného léku: tedy takového, který by byl dostupný a který by významně zpomalil progresi onemocnění, zejména v jeho preklinické asymptomatické fázi. Proto zatím na významu nabývají preventivní strategie, kromě léků (nitrendipin, Egb 761) se jedná zejména o komplexní přístup a ovlivnění rizikových faktorů demence. Stále zde tedy platí, že přiměřená životospráva, zdravá a čerstvá dieta obohacená mikronutrienty a flavonoidy v přirozené podobě, zejména pak přiměřená duševní a fyzická aktivita a bohaté sociální vztahy, jsou významnými preventivními faktory demence [25].

Článek vznikl v rámci řešení projektu NT11325 IGA MZ ČR „Dlouhodobá péče pro seniory: problematika kvality péče v institucích, kultury organizace a podpory důstojnosti starých křehkých pacientů.“

doc. MUDr. Iva Holmerová, Ph.D.

www.gerontocentrum.cz

e-mail: Iva.Holmerova@gerontocentrum.cz

Doručeno do redakce: 12. 9. 2011