Heparínom indukovaná trombocytopénia a aktuálne možnosti liečby – prehľad literatúry

Souhrn

Heparínom indukovaná trombocytopénia (HIT) je nebezpečná, potenciálne smrteľná, imunologicky sprostredkovaná nežiaduca reakcia na nefrakcionovaný heparín, resp. menej často, na heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. U časti pacientov s HIT pozorujeme rozvoj závažných trombotických komplikácií, ako je ischémia končatín a gangréna, zatiaľ čo u iných sa takéto komplikácie nerozvinú. Súčasné laboratórne diagnostické nástroje majú značné časové oneskorenie; teda pri klinickom podozrení na HIT by sa malo s liečbou začať okamžite. V tomto článku sa autori zameriavajú na rizikové faktory rozvoja HIT, klinickú prezentáciu, patofyziológiu, diagnostické princípy a liečbu.

Klíčová slova:

trombocytopénia – autoimunita – liečba – priame perorálne antikoagulanciá.

Úvod

Heparín je dlhoročným osvedčeným antikoagulačným liekom. Napriek tomu, že znižuje mortalitu a morbiditu pri trombotických stavoch, jeho použitie je spojené aj so značnými problémami. Heparínom indukovaná trombocytopénia (HIT) je jedným z najbežnejších smrteľných nežiaducich účinkov liečby heparínmi (1). HIT je teda závažným protrombotickým stavom, ktorý sa vyskytuje pri nefrakciovaných heparínoch (UFH), ale aj pri terapii heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). Spojený je s 50% rizikom rozvoja trombózy. Miera úmrtnosti je približne 20 % a približne 10 % pacientov má závažné pridružené následky, ako je napr. amputácia (1–3).

Klasifikácia

Existujú 2 typy HIT. Typ 1 je neimunologického pôvodu. Je spôsobený priamym vplyvom heparínu na trombocyty, ktoré aktivuje. Prvé klinické príznaky je možné pozorovať do 2 dní od prvej expozície heparínom. Počet trombocytov sa normalizuje bez potreby ukončenia liečby heparínom. Typ 2 je imunitného pôvodu. Typicky sa vyskytuje do 4–10 dní od aplikácie heparínu. Pozoruje sa rozvoj protilátok. Zároveň sa významne zvyšuje riziko rozvoja trombotickej udalosti (1, 4, 5).

Incidencia, epidemiológia a rizikové faktory

Štúdie ukázali, že prevalencia HIT sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 % do 5 % u pacientov, ktorí dostávajú heparín (6–9). Z týchto pacientov približne 25–50 % prekoná trombózu (10, 11). K parametrom, ktoré sú asociované z rozvojom HIT patrí:

• trvanie liečby heparínom,
• typ a podávaná dávka heparínu, 
• indikácia terapie, 
• pohlavie.

Trvanie liečby heparínom

Predĺžená expozícia heparínom (> 5 dní) je častým rizikovým faktorom rozvoja trombocytopénia, ako aj neskoršieho rozvoja HIT (12–14).

Typ a podávaná dávka heparínu

Podávanie UFH je spojené z 10-násobne vyšším rizikom rozvoja HIT v porovnaní s LMWH (15–19). Na druhej strane je fondapainux, ktorého podávanie je spojené len zriedkavo s rozvojom HIT (20). Navyše aj pôvod heparínu je asociovaný s rizikom rozvoja HIT. UFH hovädzieho pôvodu je spojený s vyšším rizikom rozvoja HIT v porovnaní s UHF pôvodom z ošípaných (12, 21). Terapeutická antikoagulačná dávka je spájaná s väčším rizikom rozvoja trombocytopénie a HIT. Avšak aj nízka dávka heparínu môže viesť k tvorbe protilátok spájaných s HIT.

Indikácia terapie

Chirurgickí pacienti (obzvlášť ortopedickí a kardiochirurgickí), ako aj pacienti po traume majú vyššie riziko rozvoja HIT (1–5 %) ako pacienti hospitalizovaní na interných oddeleniach (< 1 %) (22, 23).

Pohlavie

Ženy majú asi 2× vyššie riziko rozvoja HIT v porovnaní s mužmi (24, 25).

Patofyziológia: antigén, protilátky a mechanizmus trombózy

HIT je spôsobená protilátkami, ktoré rozpoznávajú komplex doštičkového faktora 4 (PF4) a heparínu (26).

Komplex PF4/heparín

PF4 je pozitívne nabitý proteín, ktorý je uskladnený v α‑granulách trombocytov. Tento proteín je uvoľňovaní vo veľkých množstvách v mieste aktivácie trombocytov. Uvoľnení PF4 sa viaže na negatívne nabité glykosaminoglykány (GAGs), ktoré sú súčasťou najbližšej endotelovej bunky. PF4 tak vytesňuje viazaný antitrombín a spôsobuje vznik lokálneho protrombotického prostredia. PF4 má voči heparínu vyššiu afinitu v porovnaní s inými GAGs (heparín > heparan sulfát > dermatán sulfát > chondroitín 6-sulfát > chondroitín 4-sulfát) (26).

Heparín je schopný aktivovať trombocyty priamo prostredníctvom väzby na integrínoch. V tomto prípade integríny slúžia ako receptory pre heparín. Najmä integrín βIII. Táto interakcia zvýši adhézne vlastnosti trombocytov a zároveň dochádza ku uvoľneniu PF4. PF4 sa viaže na cirkulujúci heparín, ale aj na heparan sufát, ktorý sa nachádza na endotelových bunkách. Vzniká teda komplex, ktorý spúšťa tvorbu protilátok prevažne typu IgG (9–11).

Protilátky

Dôležité si je hlavne uvedomiť, že ku tvorbe protilátok voči komplexu PF4/heparín dochádza oveľa častejšie ako ku klinickej manifestácii trombocytopénie alebo trombózy. Incidencia tvorby protilátok je pri podávaní UFH 8–17 % (27) a pri LMWH 2–8 % (28).

Voľné IgG protilátky sa špecificky viažu na doštičkový receptor Fc (FcγIIA). To vedie ku doštičkovej aktivácii.

Mechanizmus trombózy

Hlavným bunkovým cieľom protilátok sú trombocyty, ktoré exprimujú vyššie spomenutý receptor FcγIIA. Väzba protilátok na FcγIIA receptor vyvolá aktiváciu trombocytov prostredníctvom intracelulárnej signalizácie cez tyrozínkinázu Syk a uvoľnenie prokoagulačných mikročastíc. Čím viac väzieb protilátok na FcγIIA receptor existuje, tým je intenzívnejšia aktivácia trombocytov (26).

Protilátky naviazané na endotel sú rovnako schopné interagovať s FcγIIA receptorom na trombocytoch. Dochádza tak ku agregácii trombocytov priamo na endotelových bunkách (26).

Zjednodušený model HIT je na Obr. 1 (6).

Klinická prezentácia

Hlavným klinickým prejavom HIT je trombocytopénia. Po expozícii heparínom počet trombocytov rýchlo klesá, niekedy o 50 a viac percent oproti východiskovej hodnote. Počet trombocytov teda klesne pod 150 × 109 /l; medián počtu trombocytov u pacientov s HIT je 55 × 109 /l (29). Z hľadiska rýchlosti nástupu trombocytopénie rozlišujeme 3 vzory HIT, a to rýchly, typický a oneskorený. Skoro 60 % pacientov má typický nástup; počet trombocytov klesne do 5–10 dní od expozície heparínom. V 30 % je nástup rýchly, teda okamžite po expozícii heparínom (29, 30). Táto rýchla reakcia je výsledkom už predchádzajúcej expozície heparínom (< 100 dní od posledného podania). Prítomné sú teda už pre‑existujúce protilátky (29). Ostatní pacienti vykazujú oneskorený nástup. V priemere sa HIT rozvinie do 9,2 dní. Avšak príznaky HIT sa môžu objaviť aj po 3 týždňoch od prvej expozície heparínom (6, 29).

Osobitnú pozornosť si vyžadujú pacienti, ktorí absolvovali chirurgický zákrok. Títo vykazujú bimodálny profil poklesu trombocytov. Prvý pokles trombocytov sa zvyčajne objaví do 5–6 dní od operácie (6, 29). Druhé zníženie počtu trombocytov je obyčajne spojené s rozvojom HIT (31–36). Dôležité je si však uvedomiť, že ošetrujúci lekár musí vychádzať z pooperačného počtu trombocytov.

Pre HIT je teda typická trombocytopénia. Je preto paradoxné, že toto ochorenie je zároveň spojené s protrombotickou poruchou (6). Môže to viesť k devastujúcim arteriovým a venóznym trombózam, vrátane pľúcnej embólie, mezenteriálnej ischémie, ischémii končatín, akútneho infarktu a náhlej cievnej mozgovej príhody (6, 8, 37). Venózne príhody sú častejšie ako arteriové u pacientov s HIT. Výnimku tvoria pacienti s HIT po cievnych a kardiochirurgických zákrokoch. U týchto pacientov sa arteriové a venózne trombózy vyskytujú s rovnakou frekvenciou (38).

Klinické skórovacie systémy

Nakoľko diagnostika HIT je časovo veľmi náročná boli vypracované skórovacie systémy na predpovedanie pravdepodobnosti prítomnosti HIT. K týmto skórovacím systémom patrí:

• HIT Expert Probability Score (HEP), ktorý bol vypracovaný Cukerom (31), 
• post‑CPB skórovací systém vypracovaný Lillo‑Le Louëtom (34), 
• 4 T skórovací systém vypracovaný Warkentinom (39, 40).

HEP systém bol vypracovaný na základe odporúčania 26 expertov. Má vysokú senzitivitu (100 %) a špecificitu (60 %). Problémom je, že premenné požadované týmto systémom nemusia byť vždy ľahko dostupné. Druhý skórovací systém bol vypracovaný pre pacientov po kardiopulmonálnom bypasse (CPB), pozri Tab. 1.

Široko používaným skórovacím systémom je, tzv. 4 T klinický systém, pozri Tab. 2. 4 T skórovací systém má vysokú negatívnu prediktívnu schopnosť. Je preto preferovanou metódou vylúčenia diagnózy HIT. Pozitívna prediktívna schopnosť je veľmi variabilná (10–20 % pre strednú pravdepodobnosť rozvoja HIT a 40–60 % pre vysokú pravdepodobnosť rozvoja HIT). Preto v prípade strednej a vysokej pravdepodobnosti by mali pacienti absolvovať laboratórne vyšetrenia (6).

Zároveň si treba pamätať, že pri podozrení na HIT je pravdepodobnosť tejto diagnózy po použití UFH väčšia ako LMWH (až 10×), viac po intravenóznom ako subkutánnom podaní, pri dlhšom trvaní heparinoterapie, viac u chirurgických ako ostatných pacientov (najmä kardiochirurgia a ortopédia), skôr u žien ako u mužov (41).

Laboratórna diagnostika

Laboratórne testy je potrebné vykonať v prípade podozrenia na HIT. V súčasnosti máme k dispozícii 2 triedy testov, a to imunologické (antigénne) a funkčné (doštičková aktivácia). Vo všeobecnosti sa dá povedať, že tieto testy identifikujú rôzne kroky v patofyziologickom rozvoji HIT. Imunologické testy detegujú iniciálnu imunitnú odpoveď. Funkčné testy sa zameriavajú na detekciu aktivácie trombocytov (6).

Imunologické testy

Sú založené na princípe ELISA (enzyme‑linked imunosorbent assay) alebo na aglutinácii gélových častíc PaGIA (particle gel assay). Používané sú tiež testy s bočným tokom LFIA (lateral flow immunoassays), chemiluminiscenčné testy a testy latexovej aglutinácie LAA (latex agglutination assays) (41, 42). Potenciálnou nevýhodou týchto testov môže byť detekcia prítomnosti klinicky nevýznamných protilátok (neaktivujú krvné doštičky). Preto ďalším krokom v diagnostike HIT je realizácia funkčných testov (1).

Funkčné testy

K štandardným funkčným testom patrí:

• agregácia trombocytov indukovaná heparínom (heparin induced platelet activation assays – HIPA), 
• test uvoľňovania sérotonínu z trombocytov (serotonin release assays – SRA), 
• test za použitia prietokovej cytometrie, HIT Alert“

Test HIPA je rýchly (2–3 hod), jednoduchý a lacný, ale je menej senzitívny ako SRA (len 30–50 %). SRA predstavuje zlatý štandard pre laboratórne potvrdenie diagnózy, je však dostupný len v centrách zaoberajúcich sa výskumom HIT. Princíp testu je veľmi jednoduchý. Sérum pacienta sa inkubuje s darcovskými trombocytmi, ktoré obsahujú radioaktívny 14C. Inkubácia prebieha pri rôznych koncentráciách heparínu. Protilátky prítomné v sére pacienta sa viažu a aktivujú darcovské trombocyty. Následne dochádza k uvoľneniu rádioaktívne značeného serotonínu z granúl trombocytov. Očakáva sa, že pozitívny SRA test uvoľní > 20 % 14C‑serotonínu, v prípade zmiešania pacientského séra a nízkej dávky heparínu. Navyše testom sa musí preukázať závislosť uvoľ‑ ňovania 14C‑serotonínu od dávky heparínu. Jeho senzitivita je 90-98 %, špecificita 95 % (3). Na Slovensku je z funkčných testov dostupný test s použitím prietokovej cytometrie, tzv. „HIT Alert“ (Klinika hematológie a transfuziológie v Martine) (1,41,43).

Diagnostický algoritmus HIT je znázornený na Obr. 2 (44).

Liečba

V prípade, že 4 T skórovací systém preukáže strednú alebo vysokú pravdepodobnosť HIT, musíme okamžite ukončiť liečbu heparínmi a odstrániť katétre preplachnuté heparínom. Zároveň je potrebné zahájiť neheparínovú antikoagulačnú terapiu v rámci prevencie rozvoja trombózy.

Všetky liečebné možnosti sú zhrnuté v Tab. 3 (44).

Existujú dve skupiny neheparínových antikoagulancií: priame inhibítory trombínu a nepriame inhibítory F Xa. K priamym inhibítorom trombínu patrí argatroban a bivalirudín. Podávajú sa intravenóznou infúziou, vyžadujú monitorovanie APTT, nie sú registrované v Slovenskej republike. K nepriamym inhibítorom F Xa patrí danaparoid a fondaparinux. Danaparoid nie je registrovaný v SR. V našich podmienkach je teda dostupný len fondaparinux. Podáva sa subkutánne raz denne, dávka sa upravuje podľa hmotnosti (< 50 kg = 5 mg; 50–100 kg = 7,5 mg; > 100 kg = 10 mg). Hoci nie je schválený na liečbu HIT, je široko používaný, nevyžaduje monitorovanie. Štúdie potvrdzujú, že je rovnako účinný ako lieky schválené na liečbu HIT (41, 45–47). Je kontraindikovaný prizávažnom renálnom poškodení. Možno ho použiť aj u tehotných, neprechádza placentou (41).

Liečba priamymi perorálnymi antikoagulanciami (DOAK) je atraktívnou liečebnou možnosťou liečby HIT z viacerých príčin (48, 49). Po prvé, neexistuje tu potenciálna imunologická interakcia medzi DOAK‑mi a protilátkami, ktoré sú produkované pri HIT (50, 51). Po druhé, DOAK majú rýchly nástup účinku a nespôsobujú redukciu aktivity proteínu C. Znamená to, že liečba DOAK‑mi je veľmi užitočná hlavne v akútnej fáze HIT (52). Po tretie, liečba DOAK‑mi by mala byť po obnove počtu trombocytou účinnou terapiou aj pri potrebe dlhodobej antikoagulačnej liečby. Z toho vyplýva, že odpadá nutnosť prechodu na vitamín K dependentného antagonistu (VKA) (53). V súčasnosti existuje len jedna prospektívna štúdia, do ktorej boli zaradení pacienti so sérologicky verifikovanou HIT. Ako antikoagulačný liek bol podávaný rivaroxaban (54). Táto štúdia bola však predčasne ukončená pre pomalý nábor pacientov. Avšak v roku 2017 boli publikované postštúdiové výsledky, do ktorých bolo zaradených väčšie množstvo pacientov. Pacienti s HIT bolizaradení do 2 skupín. Skupinu A tvorili pacienti (n = 25) s HIT, ktorí dostávali rivaroxaban v čase stanovenia diagnózy (primárna liečba). Skupinu B tvorili pacienti (n = 21) s HIT, ktorí dostávali rivaroxaban až po predchádzajúcej terapii non‑DOAK/non‑heparínovým antikoagulačným liekom. Trombóza sa vyskytla u 1 zo 46 pacientov (2,2 %; 95% CI 0,4–11,3 %). Išlo o pacienta zo skupiny A. Veľké krvácanie nebolo počas štúdie pozorované (55). V Tab. 4 je zoznam publikovaných kazuistík pacientov s HIT, ktorí boli liečení DOAK‑mi (54, 56–65). Celkovo ide o 54 pacientov (priemerný vek 68,4 rokov; 68 % muži), pričom 94 % z nich malo laboratórne potvrdenú HIT. Najčastejšie používaný DOAK‑om bol rivaroxaban (59 %), ďalej nasleduje apixaban (28 %) a dabigatran (13 %). Celkovo 78 % pacientov dostávalo v čase stanovenia diagnózy HIT non‑heparínový liek, a to argatroban, bivalrudín alebo fondaparinux. 22 % pacientov dostávalo v čase stanovenia diagnózy hneď DOAK. Z celkového počtu pacientov (n = 54) sa pozorovala progresia trombózy v čase podávania DOAK len u jedného pacienta (trombóza asociovaná s centrálnym venóznym katétrom). Klinicky signifikantné krvácanie bolo hlásené u 3 pacientov. Nebolo hlásené žiadne úmrtie v dôsledku krvácavých komplikácií.

Diferenciálna diagnostika trombocytopénie

Nepravá trombocytopénia

Pseudotrombocytopénia – agregácia trombocytov in vitro vo vzorke krvi odobratej do EDTA. Je spôsobená väzbou prirodzenej protilátky (aglutinínu) na epitop integrínu GPIIb/IIIa, exponovaného v prítomnosti EDTA, ktorá z integrínu odstraňuje íony vápnika. Protilátka sa na druhej strane nešpecificky viaže na FcRγII receptor trombocytov. V tomto prípade je potrebné zopakovať odber krvi do iného antikoagulačného roztoku, napr. citrátu (66).

Hemodilúcia – zvýšenie objemu plazmy pri normálnom objeme cirkulujúcich trombocytov (napr. pri hyperhydratácii, hyperproteinémii, retencii tekutín a pod.). Vzniká aj po veľkom krvácaní s masívnou náhradou objemu krvnými derivátmi neobsahujúcimi trombocyty (trauma, operácia). Naopak, hemokoncentrácia pri dehydratácii, hypoproteinémii a pri forsírovanej diuréze môže prítomnú trombocytopéniu maskovať (66).

Výrazná splenomegália – niektoré trombocytopénie pri splenomegálii sú vlastne tiež nepravými (zvýšený lienálny pool trombocytov a hemodilúcia) (66).

Mikroangiopatické hemolytické anémie

Inou skupinou ochorení, kde sa môže vyskytovať trombocytopénia pri súčasne fyziologických hodnotách ostatných parametrov hemogramu, sú mikroangiopatické hemolytické anémie (TTP a HUS). Typickým nálezom je prítomnosť schistocytov v nátere periférnej krvi (66).

Vrodená trombocytopénia

V prípade izolovanej trombocytopénie pri normálnych ostatných parametroch hemogramu je nutné vylúčiť aj vrodenú trombocytopéniu (66).

Sekundárna trombocytopénia

Ochorenia krvotvorného systému – aplastická anémia, deficitné anémie (vitamín B12, kyselina listová, železo), dyserytropoetické anémie, myelodysplastický syndróm (MDS), hemolytické anémie, leukémie, myeloproliferatívne ochorenia, lymfómy a myelómy, infiltrácia kostnej drene nádorovým procesom (66).

Poškodenie fyzikálne, chemické, radiačné (66).

Ochorenia sleziny – kongestívne, infekčné, neoplázie (66).

Rôzne príčiny

Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIK), urémia, aloimunizácia, alergia a iné.

V tab. 5 sa nachádza prehľadné rozdelenie trombocytopénií z hľadiska etiopatogenézy (66).

Záver

HIT je zriedkavou, ale závažnou komplikáciou liečby heparínom. Z dôvodu vysokej morbidity a mortality je dôležite na túto komplikáciu myslieť. Trombocytopénia môže teda predstavovať včasné varovanie, ktoré si vyžaduje ďalšie sledovanie od lekára. Zvýšená obozretnosť môže diagnózu potvrdiť už v skorej fáze. Následne začatá alternatívna antikoagulačná terapia vedie k zníženiu morbidity a mortality na toto ochorenie (67–69).

Táto práca bola podporená grantami VEGA 1/0187/17 a APVV-17-0054

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Juraj Sokol, PhD.,

juraj.sokol@me.com

Klinika hematológia a transfuziológie JLF UK a UN,

Kollárova 2,

036 59 Martin,

Slovenská republika

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(8): e39–e46

Článek přijat redakcí: 16. 10. 2020

Článek přijat po recenzích k publikaci: 22. 3. 2020