Inkretinová strategie léčby diabetes mellitus 2. typu - inhibitor DPP-IV sitagliptin

Souhrn

Sitagliptin, pod obchodním názvem Januvia, byl jako první a zatím jediný ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidáz IV (DPP-IV) uveden do klinické praxe. Výsledky publikovaných klinických studií jednoznačně dokumentují jeho účinnost i bezpečnost jako perorálního antidiabetika. Sitagliptin kromě zvýšení hladin inzulinu současně snižuje hladiny glukagonu. Z klinického hlediska jsou nejdůležitějšími výhodami sitagliptinu: a) snižuje glykemie nalačno i po jídle a zlepšuje hodnoty HbA_1c, b) nevede ke zvyšování hmotnosti, c) má významně nižší riziko hypoglykemií ve srovnání s deriváty sulfonylurey, d) nemocnými je dobře tolerován.

Klíčová slova:
DPP-IV - sitagliptin - diabetes mellitus 2. typu

Sitagliptin

Ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidáz IV (DPP-IV) byl jako první a zatím jediný uveden do klinické praxe vysoce selektivní a potentní inhibitor DPP-IV sitagliptin. Pod názvem Januvia je tento inkretinový zvyšovač schválen a doporučen k užívání u diabetiků 2. typu od roku 2006. Jako ostatní inhibitory DPP-IV je jeho působení zprostředkované zvýšením hladin glukagonu-like peptidu 1 (GLP-1) a gastrického inhibičního polypeptidu (GIP), což jsou endogenní inkretinové hormony. Výsledky publikovaných klinických studií jednoznačně dokumentují jeho účinnost i bezpečnost.

Sitagliptin

• a) snižuje glykemie nalačno i po jídle, pokud jsou tyto hladiny zvýšené (s následnými zlepšenými hodnotami HbA_1c),
• b) nevede ke zvyšování hmotnosti,
• c) je dobře nemocnými tolerován.

Sitagliptin se podává perorálně a je vyráběn v tabletové formě (100 mg). Jeho efekt je závislý na dávce. Primární cestou eliminace sitagliptinu z organizmu jsou ledviny (87 %) a částečně stolicí (13 %) [22].

DPP-IV a sitagliptin v experimentálních studiích

Autoři experimentální studie [15] vycházeli z prokázané skutečnosti, že DPP-IV je klíčový regulátor působení inkretinových hormonů, které mají prokázaný antihyperglykemický vliv u nemocných s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Hledali však odpověď na jinou, dosud nezodpovězenou otázku: jaká je potenciální schopnost dlouhodobé DPP-IV inhibice udržet si pozitivní vliv na postupnou ztrátu funkce B-buněk a pokles jejich počtu u manifestního DM2T?

Pro svoji studii si kolektiv autorů vytvořil myší model s defektem v inzulinové citlivosti a sekreci inzulinu (indukovaný diabetes u myší pomocí vysokotukové diety a streptozotocinu). Po 2-3 měsících chronického podávání sitagliptinu došlo u experimentálních zvířat ke:

1. korekci sledovaných metabolických parametrů:

• postprandiální hyperglykemie
• glykemie nalačno
• hladin volných mastných kyselin

2. zlepšení masy B-buněk:

• zvýšení počtu inzulin-obsahujících B-buněk
• zvýšení poměru B-buněk : A-buňkám
• zvýšení obsahu inzulinu v ostrůvcích
• zvýšení glukózou stimulované sekrece inzulinu

Jiní autoři se rozhodli otestovat hypotézu, že DPP-IV se podílejí na vzniku DM2T [23]. Vybrali si obdobně pokusné krysy, které rozdělili do 3 skupin a sledovali jejich hladiny DPP-IV. První skupina experimentálních zvířat dostávala normální dietu, a tak sloužila jako kontrolní skupina. Druhá skupina dostávala vysoce tukovou dietu a třetí skupině byl k vysokotukové dietě přidáván streptozotocin (vyvolávající inzulinovou deficienci). V porovnání s kontrolní skupinou byla u druhé skupiny (s vysokotukovou dietou) zvýšena exprese a aktivita enzymu DPP-IV o 142-152 % ve střevě a 153-240 % v ledvinách (statisticky významné). Ve 3. skupině, v níž byl podáván streptozotocin došlo k insuficientní inzulinové sekreci a zvýšení glykemií během glukózo-inzulinového tolerančního testu a současně se zvýšila exprese DPP-IV a jejich aktivita o 188-242 % ve střevě, o 191-225 % v játrech a o 211-321 % v ledvinách. Výsledky této studie jako první ukázaly, že zvýšení aktivity dipeptidyl peptidáz IV je spojené jak pouze s vysokotukovou dietou, tak i s kombinací této diety a přítomné inzulinové deficienci. To znamená, že DPP-IV jsou v úzké vazbě k oběma etiologickým podmínkám DM2T: k inzulinové rezistenci a inzulinové deficienci.

Zajímavé a pravděpodobně i pro klinickou praxi důležité zjištění odhalila skupina badatelů u „DPP-IV knockout“ myší. Tato zvířata získala zákrokem fenotyp, který je rezistentní k vývoji dietou indukované obezity, inzulinové rezistenci a DM2T [4].

DPP-IV a sitagliptin podávaný zdravým osobám

Chronická hyperglykemie zvyšuje aktivitu DPP-IV v endoteliálních buňkách v pokusech in vitro. Lze tedy vycházet z předpokladu, že porušená odpověď na jídlo se projevuje jako:

1. redukce postprandiálních cirkulujících hladin GLP-1 u diabetiků 2. typu, a ta může být následek chronické hyperglykemie
2. v hladinách GLP-1 se odráží původní porucha postprandiální časné fáze inzulinové sekrece, která je zodpovědná za hyperglykemie po jídle

Tuto skutečnost prokázal mimo jiné i Schirra [20], který podával zdravým osobám antagonisty GLP-1 receptorů. Ve výše uváděné klinické studii u nemocných cukrovkou se autoři přesvědčili na základě výsledků, že zvýšení aktivity DPP-IV je příčinou snížených hladin GLP-1, a ty pak vedou ke zvýšení postprandiálních hladin krevního cukru.

Ověřit bezpečnost, toleranci a farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti sitagliptinu (v dávkách 1,5-600 mg) se u mladých zdravých dobrovolníků pokusil Herman v roce 2005 [9]. Výsledky dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studii ukázaly, že sitagliptin je:

• bezpečný lék
• dobře absorbovaný (80 % je nezměněno vyloučeno ledvinami, poločas účinku je 8-14 hod)
• jedno podání léku (v závislosti na dávce) inhibuje aktivitu DPP-IV (80 % snížení trvalo 12 hod po dávce 50 mg a 24 hod po 100 mg)
• v porovnání s placebem zvýšil sitagliptin postprandiální hladiny aktivní formy GLP-1 2krát (bez projevů hypoglykemie)
• sitagliptin má vlastnosti, které jej předurčují k podávání 1krát denně

S podobnými závěry ukončil svoji randomizovanou, placebem kontrolovanou studii se sitagliptinem u mladých zdravých dobrovolníku i Bergman [2].

Sitagliptin podávaný nemocným s DM2T

O rok později tentýž autor [8] inicioval rozsáhlou studii, která jako první hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku včetně tolerability sitagliptinu u diabetiků 2. typu. Sledováno bylo 58 nemocných s DM2T (průměrného BMI 29,5), kteří nikdy před vstupem do studie neužívali žádné PAD ani inzulin. Tato placebem kontrolovaná studie probíhala ve 3 časových etapách. Ve studii byla sledována řada parametrů, z nichž pro klinické používání sitagliptinu byly nejdůležitější: měření plazmatické aktivity DPP-IV, glukózové exkurze při a po oGTT (orální glukozotoleranční test), aktivní i celkové hladiny inkretinu GLP-1, hladiny inzulinu, C-peptidu a glukagonu. Výsledky jednoznačně potvrdily, že sitagliptin podaný diabetiků 2. typu:

• vyvolává přibližně dvojnásobné zvýšení průměrných hladin aktivní formy GLP-1 i GIP za 2 hod po podání 75 g glukózy (oGTT)
• toto zvýšení přetrvávalo ještě za 24 hod po oGTT při dávce sitagliptinu 200 mg
• zvýšení inkretinových hladin je následek především inhibice degradace aktivního GLP-1 a nikoliv zvýšením jeho sekrece (poměr aktivního formy : celkové hladině GLP-1 i GIP byl významně zvýšen - zatímco celková hladina obou inkretinů byla mírně snížená)
• hypoglykemie se ve studii neobjevily
• výskyt vedlejších nežádoucích GIT účinků odpovídal mírnému výskytu všech ostatních studií
• po jednorázovém podání 200 mg sitagliptinu se snížila aktivita DPP-IV o více než 80 %, což korespondovalo s plazmatickou koncentrací sitaglipitnu 100 nmol/l.

521 diabetiků 2. typu neúspěšně kompenzovaných při dlouhodobé nefarmakologické léčbě (HbA_1c mezi 7-10 %) se účastnilo 18týdenního sledování skupiny lékařů vedené Razem [18]. Nemocní byli randomizováni do 2 skupin: s podáváním placeba a s podáváním sitagliptinu (100 nebo 200 mg).

Výsledky po 4 měsících léčby potvrdily významnou úlohu zvýšení aktivních forem GLP-1 při podání sitagliptinu. Hodnoty glykovaného hemoglobinu se statisticky významně snížily u skupiny se sitagliptinem v porovnání se skupinou na placebu, a to následovně:

• při podávání 100 mg sitagliptinu bylo snížení HbA_1c o 0,6 %,
• při podávání 200 mg denně o 0,48 %.

U nemocných, kteří vstupovali do studie s hladinami HbA_1c > 9 %, se tyto hodnoty snížily při sitagliptinu 100 mg o 1,2 % a při 200 mg o 1,04 %. Statisticky signifikantně se dále zlepšila citlivost na inzulin (tab. 1). Statisticky významně více nemocných dosáhlo hladin HbA_1c pod 7 % (mezi nemocnými na placebu - 15,5 %, při sitagliptinu v dávce 100 mg - 35,8 % a při dávce 200 mg - 28,6 %). Na všechny tyto výsledky neměly vliv: pohlaví , rasa, věk, BMI.

Incidence hypoglykemií a gastrointestinálních vedlejších účinků byla u skupiny léčené sitagliptinem obdobná jako u placebové skupiny.

Sitagliptin se ukázal být velmi účinným perorálním antidiabetikem při samostatném podávání také v klinickém sledování nemocných s DM2T, které systematicky provádí „studijní skupina 021“ [1].

Sitagliptin podávaný nemocným s DM2T léčeným jinými PAD (perorálními antidiabetiky)

Ze studií, které sledovaly vliv podávání sitagliptinu diabetikům 2. typu na kompenzaci diabetu v porovnání se sulfonylureovýni deriváty, bych ráda připomněla 2 z nich, počtem sledovaných nemocných nejrozsáhlejší studie.

První ze studií byla publikována pracovní skupinou vedenou Scottem [21] a trvala 12 týdnů. Účastnilo se jí 743 nemocných s DM2T do té doby neúspěšně léčených nefarmakologickými přístupy (dietou a pohybem). Průměrná hodnota vstupního HbA_1c sledované skupiny byla 7,9 % (dle DCCT). Nemocní byli rozděleni do 6 podskupin: 1. skupina s placebem, 2.-5. skupina se sitagliptinem (5, 12,5, 25 a 50 mg) a 6. skupina s glipizidem 5 mg. Po 3 měsících došlo u všech léčených skupin ke zlepšení HbA_1c ve srovnání se skupinou na placebu. U nemocných skupin 2.-5. (s podáváním sitagliptinu) navíc došlo k významnějšímu snížení jak glykemií nalačno, tak hodnoty průměrných glykemií měřených během dne. Významně rozdílný byl výskyt hypoglykemií: na placebu 2 %, při léčbě sitagliptinem 0-4 % a ve skupině s glipizidem 17 %. Sitagliptin by v této studii všemi účastníky dobře tolerován, nedošlo ke zvýšení hmotnosti a jako nejefektivnější dávka se ukázalo být podávání 2krát 50 mg.

Druhá studie trvala podstatně déle (52 týdnů) a sledovala celkem 1 172 diabetiků 2. typu, kteří neměli uspokojivou kompenzaci své cukrovky při monoterapii metforminem (HbA_1c vyšší než 6,5 %, ale nižší než 10 % - dle DCCT) [16]. Polovině nemocným byl k metforminu přidán sitagliptin a druhé polovině glipizid. Studie byla multicentrická a účastnilo se jí mnoho zemí celého světa (včetně ČR). Statisticky významný rozdíl v hladinách HbA_1c nebyl mezi kombinací metforminu s glipizidem a metforminu se sitagliptinem prokázán. Oba způsoby farmakologické léčby byly obdobně dobře všemi účastníky tolerovány.

V čem byly shledány rozdíly:

• a) ve výskytu hypoglykemií - 32 % ve skupině léčené glipizidem a 5 % ve skupině se sitagliptinem
• b) ve změně hmotnosti - zvýšení v průměru o 1,1 kg u léčených glipizidem a snížení o 2,5 kg při léčbě sitagliptinem (p < 0,001).

Účinek sitagliptinu oproti placebu sledoval Charbonnel [3] u 701 diabetiků 2. typu ve věku 19-78 let s HbA_1C 7-10 % (dle DCCT), kteří byli při vstupu do studie léčeni metforminem v dávce nejméně 1 500 mg na den. Nemocní byli randomizováni buď do skupiny s podáváním sitagliptinu (100 mg) nebo placeba. Studie byla velmi náročná, pokud jde o seznam sledovaných metabolických laboratorních parametrů. Po 24 týdnech léčby výsledky kompenzace diabetu ukázaly signifikantní snížení HbA_1c (o 0,65 %), glykemie nalačno i za 2 hod po jídle u nemocných, kteří dostávali sitagliptin v porovnáním s těmi, kterým bylo k metforminu přidáváno placebo. V porovnání s placebem zaznamenali autoři dále zlepšení sitagliptinem v následujících parametrech:

• inzulinemie nalačno i po jídle
• hladiny C-peptidu nalačno i po jídle
• HOMA index pro určení funkce B-buněk
• index inzulinové citlivosti

Ve skupině nemocných se sitagliptinem byla vyšší proporce nemocných, kteří dosáhli cílovou hodnotu HbA_1c pod 7 % (47 % diabetiků) proti placebu (18,5 % nemocných). Riziko hypoglykemie, změny v BMI i vedlejší gastrointestinální komplikace byly u obou skupin srovnatelné.

Jako výhodnou kombinaci pro zlepšení kompenzace diabetu potvrdil ve své studii současné podání sitagliptinu a pioglitazonu Rosenstock [19].

Na závěr ještě stručně výsledky studie, která testovala účinek sitagliptinu v trojkombinaci PAD. Hermanssen [10] si vybral pro své 24týdenní šetření 441 nemocných ve věku 18-75 let, kteří byli léčeni kombinací metforminu s glimepiridem nebo glipizidem a měli glykovaný hemoglobin v rozmezí 7,5-10,5 % dle DCCT. Po screeningovém období následovalo období, v němž byla nemocným vysazena PAD a všichni byli znovu edukováni k dodržování diety a přiměřené fyzické aktivity. Pak byli nemocní randomizováni pro léčbu glimepiridem v monoterapii nebo pro kombinaci glimepiridu s metforminem. Dávky PAD byly postupně titrovány tak, aby bylo dosaženo uspokojivé kompenzace diabetu. Poté byl ke stávající léčbě přidán buď sitagliptin nebo placebo. Z výsledků:

• ve skupině léčené glimepiridem znamenalo přidání sitagliptinu snížení HbA_1c po 24 týdnech proti placebu o 0,57 %
• ve skupině s kombinací glimepiridu s metforminem snížil sitagliptin HbA_1c oproti placebové skupině o 0,89 %
• statisticky významně snížil sitagliptin glykemie nalačno
• HOMA B (ukazatel B-buněčné funkce) byl u nemocných léčených sitagliptinem zvýšen o 12 %
• v podskupině 134 nemocných, kteří podstoupili test s jídlem, došlo při léčbě sitagliptinem ve srovnání s placebem k významnému snížení postprandiálních glykemií (o 36,1 %)
• sitagliptin byl velmi dobře tolerován. Hmotnost se jen mírně zvýšila u diabetiků se sitagliptinem (o 0,8 kg), na placebu se snížila (o 0,4 kg). Změna hmotnosti je autory vysvětlována jako důsledek vyšší incidence hypoglykemií díky současné léčbě sulfonylureovými deriváty (SU) se sitagliptinem.

Co můžeme (na základě současných znalostí a zkušeností) o sitagliptinu jako prvním inhibitoru DPP-IV na trhu říci závěrem?

1. Inhibitory dipeptidyl peptidáz IV

Stále ještě nemáme dostatek informací o tom, kdy začínají a jak dlouho probíhají patofyziologické procesy v organizmu budoucích diabetiků 2. typu ještě před chronickým zvýšením hladin glykemií do pásma hyperglykemií a následně manifestace DM2T. Předpokládáme, že řada různých změn (funkčních, ale pravděpodobně i organických) je přítomna již v časných fázích diabetu a prediabetu.

Přitom právě v časných fázích diabetu, kdy ještě nejsou metabolické změny takového stupně a nejsou zafixované, by měly být terapeuticky snadněji korigovatelné, a tak pomoci oddálit či zmírnit diabetické komplikace. Proto se v současné době celá léčebná strategie diabetu posouvá do stále časnějších fází této choroby. A zde, v těchto iniciálních fázích diabetu, se zdá být vhodné a výhodné místo pro inhibitory DPP-IV. Protože v klinické praxi odhalení diabetu nemusí korelovat s iniciální fází nemoci (DM může i řadu let být nerozpoznán), bude jistě místo inhibitorů DPP-IV při manifestaci DM.

Otázkou zůstává, zda se stanou tyto nové léky vhodné pro monoterapii místo derivátů SU, nebo budou výhodné pro kombinaci se sulfonylureovými deriváty (mají jistě potenciál, aby snížily potřebné dávky SU a snížily riziko hypoglykemií). Zatím se jako ideální jeví časná kombinace metforminu s DPP-IV inhibitory. I když zatím není prokázáno, že inhibitory DPP-IV významněji snižují glykemie než dosud užívaná PAD, mají několik výhodných účinků:

• působí v závislosti na hladinách glykemií (mají malé riziko hypoglykemií),
• nezvyšují BMI a kromě zlepšení citlivosti na inzulin, snížení hladin glukagonu a zvýšení inzulinemie,
• působí ochranně na B-buňky pankreatických ostrůvků.

Dysfunkce ostrůvkových buněk je centrální v patogenezi DM2T, a proto léčba založená na zvýšení inkretinového působení je velmi slibná. Zůstává potvrdit, zda ovlivnění kompenzace diabetu a zlepšení funkce i morfologie B-buněk je dlouhodobou záležitostí (trvající řadu let).

Nesmíme zapomínat, že inhibitory DPP-IV ovlivňují kompenzaci diabetu prostřednictvím zvýšení aktivní formy GLP-1, a proto i analoga glukagon-like peptidu 1 budou hrát svoji roli v léčbě diabetiků 2. typu.

Inhibitory DPP-IV (gliptiny) jsou slibnou novou třídou PAD, které se uplatní jako přídatný lék nebo v monoterapii při manifestaci diabetu 2. typu. Jejich váhově neutrální profil z nich činí atraktivní léčbu pro obézní diabetiky.

2. Sitagliptin

• Sitagliptin je první, pro klinickou praxi dostupný představitel třídy inhibitorů DPP-IV.
• Sitagliptin je lékem, který má povolení pro léčbu diabetiků 2. typu v monoterapii nebo kombinaci s metforminem či glitazony.
• Sitagliptin má dostatečné množství důkazů, že jde o kompetitivní a plně reverzibilní inhibitor DPP-IV, který významně zlepšuje hladiny glykemií nalačno i po jídle a hodnoty HbA_1c.
• Jako první PAD dokáže sitagliptin zlepšit „černý trojúhelník“ diabetiků 2. typu, tj. zvýší hladiny inzulinu + sníží hladiny glukagonu + sníží postprandiální hladiny glykemií.
• Sitagliptin má v klinických studiích ověřené všechny deklarované léčebné výhody inhibitorů DPP-IV: neutrální vliv na hmotnost, významně nižší riziko hypoglykemií ve srovnání s deriváty sulfonylurey (obdobné riziko jako u metforminu či placeba).
• Sitagliptin je určen pro perorální podání jednou denně, je velmi dobře tolerován s minimem vedlejších účinků, nemá zásadní kontraindikace (není doporučován u nemocných s těžkou formou renálního selhávání - podrobněji je uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku) [5,6,7,11-14,17].

prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc.

www.fnmotol.cz

e-mail: jindra.perusicova@lfmotol.cuni.cz

Doručeno do redakce: 20. 6. 2007

Přijato po recenzi: 17. 8. 2007