Karcinom ledviny

Prognostické faktory pro karcinom z renálních buněk s metastázami do skeletu: kteří pacienti přežívají déle?

Prognostic factors for renal cell carcinoma with bone metastasis: who are the long-term survivors?

Kume H, Kakutani S, Yamada Y et al. Department of Urology, University of Tokyo Hospital, Tokyo, Japan. J Urol 2011; 185(5): 1611–1614.

U pacientů s karcinomem z renálních buněk (RCC) představuje skelet (hned po plicích) nejčastější lokalizaci pro šíření metastáz. K zasažení skeletu dochází přibližně u 5 % pacientů, tato skutečnost představuje nepříznivý prognostický faktor. Autoři této retrospektivní studie nashromáždili údaje ze tří různých institucí s cílem vytvořit model pro predikci přežití u pacientů s RCC a kostními metastázami.

V období 1990–2009 bylo hodnoceno celkem 94 pacientů s RCC a kostními metastázami, z nichž 64 pacientů jsou muži a 30 ženy, střední věk v době detekování kostních metastáz činil 63,9 let (rozmezí 25,6–90,8 let). Střední velikost primárního tumoru ledviny činila 7,0 cm (rozmezí 3,0–18,5 cm). 72 pacientů (76,6 %) podstoupilo nefrektomii. Histologické vyšetření prokázalo, že v 63 případech (67,0 %) se jednalo o RCC z jasných buněk. Zbývající tumory zahrnovaly papilární RCC u pěti pacientů, RCC sběrných kanálků u dvou pacientů, neklasifikovatelný RCC u šesti pacientů a tumor neznámé povahy u 18 pacientů. V 17 případech byla odhalena sarkomatoidní diferen­ciace. 38 pacientů mělo tumor ve stadiu T1, 20 pacientů ve stadiu T2, 24 pacientů ve stadiu T3b, čtyři pacienti ve stadiu T4, u osmi pacientů není stadium tumoru známo.

U 37 pacientů se vyskytovaly synchronní kostní metastázy, u 57 pacientů metachronní kostní metastázy. Střední interval mezi dia­gnostikováním primárního RCC a vznikem metastáz činil 33,1 měsíců (rozmezí 3,5–236,1 měsíců) (metachronní metastázy). K zasažení axiálního skeletu došlo u 85 pacientů, k zasažení obratlů u 59 pacientů. Střední délka (OS) celkové doby přežití činila 8,67 měsíců, OS po jednom roce 42,5 %, OS po pěti letech 8,5 %.

Pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik bylo identifikováno pět rizikových faktorů, které se ukázaly jako významné v univariační i multivariační analýze: sarkomatoidní diferenciace (p = 0,001), zasažení obratlů (p = 0,003), metastázy zasahující mimo skelet (p = 0,021), zvýšená hladina alkalické fosfatázy (p = 0,0003) a zvýšená hladina C-reaktivního proteinu (p = 0,018). Na základě těchto pěti rizikových faktorů autoři studie klasifikovali pacienty do následujících tří skupin: pacienti s nízkým rizikem s žádným nebo pouze jediným rizikovým faktorem (n = 28), pacienti se středním rizikem s dvěma rizikovými faktory (n = 26) a pacienti s vysokým rizikem s 3–5 rizikovými faktory (n = 40). Střední míra OS v těchto skupinách činila 33 měsíců (nízké riziko), 10,5 měsíců (střední riziko) a 3,8 měsíců (vysoké riziko).

Autoři závěrem uvádí, že tento klasifikační model umožňuje jasně rozlišit jednotlivá rizika a stanovit prognózu, doporučují však své výsledky ověřit ve větší studii.

Kinetika růstu tumorů ledviny: analýza prospektivní skupiny pacientů podstupujících aktivní sledování

Growth kinetics of renal masses: analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveillance

Mason RJ, Abdolell M, Trottier G et al. Department of Urology, Dalhousie University and Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada. Eur Urol 2011; 59(5): 863–867.

Role aktivního sledování (AS) v rámci léčby pacientů s renálními tumory je neustále předmětem debaty. Je známou skutečností, že vý­znamný podíl tumorů ledviny je benigních, s nízkým maligním potenciálem. Rozhodnutí, zda zahájit operační léčbu, často závisí na radio­logickém vyšetření (při absenci prokazatelné metody pro predikci dalšího růstu tumoru a potenciálu pro vznik metastáz). U pacientů s vysokým rizikem vzniku komplikací v důsledku dalších komorbidit by další důkazy pro podporu aktivního sledování byly nejen přínosné pro lékaře, ale rovněž uklidňující pro pacienta. Autoři této prospektivní studie zkoumali přirozený vývoj renálních tumorů s cílem posoudit, zda lze na základě parametrů týkajících se pacienta i tumoru predikovat rychlost růstu tumoru.

Do studie bylo zařazeno celkem 82 pacientů s tumory ledviny o velikosti ≤ 7 cm v průměru, kteří byli sledováni pomocí radiologic­kého vyšetření průměrně po dobu 36 měsíců. 62 pacientů z této skupiny (75,6 %) zůstalo v programu aktivního sledování, pouze tři podstoupili operaci z důvodu progrese onemocnění a 9 pacientů podstoupilo operaci z vlastního rozhodnutí nebo po optimalizaci komorbidit. Jeden pacient zemřel v důsledku metastazujícího onemocnění, sedm zemřelo na jiné příčiny. Průměrná rychlost růstu tumoru v celé skupině pacientů činila 0,25 cm/rok, u 13 pacientů nevykazoval tumor žádný růst. Nebyla zaznamenána žádná souvislost mezi rychlostí růstu tumoru a klinickými nebo radiologickými proměnnými. Údaje z této studie nasvědčují tomu, že renální tumory větší než 2,45 cm v průměru vykazují rychlejší růst než tumory < 2,45 cm (0,4 cm/rok vs 0,13 cm/rok), a tak mohou s vyšší pravděpodobností vyžadovat operační léčbu.

Tato studie má dva nedostatky v podobě velikosti vzorku a věku pacientů. Průměrný věk pacientů činil 74 let, a nelze tedy předpokládat stejnou rychlost růstu tumoru u mladších pacientů s potenciálně agresivnějšími tumory. Tato studie prokazuje, že většina tumorů ledviny roste pomalu a má nízký maligní potenciál a autoři závěrem doporučují aktivní sledování u pečlivě vybrané populace pacientů.

Prospektivní, randomizovaná EORTC studie 3. fáze srovnávající onkologické výsledky elektivní nefron šetřící operace a radikální nefrektomie při léčbě karcinomu ledviny

A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma

Van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W et al. Department of Urology, University Hospital Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium. Eur Urol 2011; 59(4): 543–552.

Nefron šetřící operace (NSS) představuje v současné době jednu ze standardních metod pro léčbu tumorů ve stadiu T1a a některých tumorů T1b. Benefity NSS byly v literatuře dostatečně popsány. Cílem této prospektivní, randomizované studie je zaznamenat onkologické výsledky (zejména celkovou míru přežití, míru přežití specifickou pro onemocnění a vedlejší účinky spojené s operační léčbou) u pacientů s malými karcinomy z renálních buněk (RCC) nízkého stadia, kteří podstoupili NSS.

V průběhu 11 let (počínaje rokem 1992) byl u 541 pacientů pomocí radiologického vyšetření diagnostikován tumor ledviny o velikosti < 5 cm v průměru, s podezřením na RCC. Pacienti byli randomizováni k NSS nebo radikální nefrektomii (RN). Po operaci byli do závěrečné analýzy zařazeni pouze pacienti s tumory T1 nebo T2 (< 5 cm v průměru s negativními okraji). Jednotlivé parametry všech kandidátů vhodných pro analýzu z RN skupiny (n = 196) i NSS skupiny (n = 195) si vzájemně odpovídaly.

U pacientů podstupujících NSS byla zaznamenána mírně zvýšená míra komplikací než u pacientů podstupujících RN, a to zejména krvácení (28,5 vs 8,6 %) a vzniku močové píštěle (4 vs 0 %). Analýza pacientů s klinicky i patologicky vhodnými parametry prokázala, že míra progrese po deseti letech (4,1 (NSS) vs 3,3 % (RN)), celková míra přežití po deseti letech (78,0 vs 79,6 %) ani riziko úmrtí na karcinom se mezi oběma skupinami významně nelišily.

Autorům se nepodařilo do studie zahrnout původně zamýšlený počet pacientů. Pakliže by se však tento trend opakoval i u většího vzorku pacientů, mohl by výsledek prokázat jistý benefit v době přežití u pacientů podstupujících RN. Tato studie neumožňuje prokázat, zda NSS i RN dosahují stejné onkologické účinnosti, NSS však při léčbě malých tumorů ledviny (podobně jako RN) dosahuje vynikajících onkologických výsledků. Autoři tedy doporučují indikaci NSS při léčbě malých tumorů ledviny, pakliže to okolnosti umožní.

Význam cytoredukční nefrektomie při léčbě metastazujícího karcinomu z renálních buněk v době aplikace cílených terapií

The value of cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma in the era of targeted therapy

You D, Jeong IG, Ahn JH et al. Department of Urology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea. J Urol 2011; 185(1): 54–59.

Role cytoredukční nefrektomie (CN) u pacientů s metastazujícím karcinomem z renálních buněk (RCC) byla z velké části definována ve studiích EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer and Southwest Oncology Group), které prokázaly příznivější dobu přežití u pacientů podstupujících CN a imunoterapii než u pacientů podstupujících samotnou imunoterapii. Zavedení inhibitorů o malé molekulární hmotnosti, jako jsou např. tyrozin kináza a inhibitory savčího receptoru pro rapamycin, spolu s důkazy prokazujícími další b­ene­fit v době přežití oproti samotné CN a imunoterapii zařadilo tyto preparáty do kategorie léčba volby u pacientů s mRCC. Vývoj a účinnost cílené terapie vyvolává otázky týkající se současné role CN v rámci léčby mRCC. Vzhledem k tomu, že moderní cílené terapie mají lepší účinek při léčbě primárního tumoru než imunoterapie, snižuje tato léčba benefit CN? A za druhé, lze obhájit prodlevu mezi medikamentózní terapií a CN, pakliže uvážíme dobu přežití zaznamenanou u pacientů podstupujících pouze medikamentózní terapii?

Autoři této retrospektivní studie se pokoušeli prokázat, zda pacienti užívající inhibitory tyrozin kinázy (sunitinib a sorafenib) pro léčbu mRCC mohou mít benefit z adjuvantní CN. U skupiny 84 pacientů, u nichž byl diagnostikován synchronní mRCC, kteří v minulosti nepodstoupili žádnou systémovou terapii, hodnotili autoři následující výsledné parametry: dobu přežití bez progrese (PFS) a celkovou dobu přežití (OS). Střední doba PFS činila 11,7 měsíců u pacientů, kteří podstoupili CN, a 9 měsíců ve druhé skupině. Střední doba OS činila 21,6 měsíců u pacientů, kteří podstoupili CN, a 13,9 měsíců ve druhé skupině. Nedošlo k žádnému úmrtí v důsledku operace. U pacientů podstupujících CN byl zaznamenán o něco lepší výsledek, rozdíl však nebyl statisticky významný. Tyto údaje jasně prokazují, že celkový stav pacienta, sarkomatoidní diferenciace a přítomnost metastáz do jater představují negativní prognostické faktory (v rámci uni­variační analýzy).

Velikost této studie neumožňuje vyvodit přesvědčivé důkazy podporující roli CN při léčbě mRCC. Autoři se domnívají, že CN může přinášet benefit u pečlivě zvolené skupiny pacientů. Kteří pacienti budou mít z CN benefit, je však nutné prokázat v randomizované kontrolované studii.

Vzdálené metastázy u karcinomu z renálních buněk o průměru ≤ 3 cm – kdy se jedná o agresivní karcinom?

Distant metastasis of renal cell carcinoma with a diameter of 3 cm or less-which is aggressive cancer?

Kume H, Suzuki M, Fujimura T et al. Department of Urology, Tokyo University Hospital, Tokyo, Japan. J Urol 2010; 184(1): 64–68.

Do této retrospektivní studie bylo zařazeno celkem 165 pacientů s tumorem ledviny o průměru ≤ 3 cm v průměru, kteří podstoupili léčbu tohoto onemocnění. Ze studie byli vyloučeni pacienti s bilaterálním onemocněním a onemocněním von Hippel-Lindau. Autoři se odka­zují na poslední důkazy prokazující přítomnost metastazujícího onemocnění u > 10 % pacientů (při pitvě), u nichž velikost primárního tumoru činila ≤ 20 mm (J Urol 1998; 159: 1465–1469).

Primárním cílem studie je identifikace rizikových faktorů pro vznik metastáz u pacientů s malými tumory ledviny.

162 pacientů podstoupilo radikální nefrektomii nebo parciální resekci, zbývající tři pacienti podstoupili z důvodu horšího zdravotního stavu embolizaci. Karcinom z renálních buněk (RCC) byl potvrzen u všech pacientů. Celkem u 6 % pacientů byly metastázy přítomny již při manifestaci tumoru nebo došlo k jejich vzniku během sledování. U pěti pacientů se vyvinuly synchronní a u pěti pacientů metachronní metastázy při střední době sledování 30,7 měsíců (rozmezí 0,4–270,4 měsíců). U všech pacientů se sarkomatoidním tumorem (čtyři z pěti případů synchronních metastáz) byly metastázy přítomny již při manifestaci onemocnění. Univariační analýza potvrdila, že věk > 60 let (p = 0,01) a mikrovaskulární invaze (p < 0,0001) představují rizikové faktory pro vznik metastazujícího RCC. Multivariační analýza identifikovala pouze mikrovaskulární invazi jako významný rizikový faktor. Tato studie byla provedena v terciárním referenčním centru, kam byli odeslání někteří pacienti s metastazujícím onemocněním neznámého primárního tumoru, což nasvěd­čuje tomu, že hodnota 6 % může podléhat referenční předpojaté chybě. Po vyloučení těchto případů by tato hodnota činila 3,1 %. Pacienti se synchronními metastázami měli horší výsledek a autoři studie uvádí, že tyto případy se liší od metachronních metastáz jak histologickými, tak klinickými parametry.

Závěrem autoři uvádí, že dokonce i malé renální tumory mají potenciál pro vznik metastáz, a vyžadují proto pečlivé sledování. Tato studie zdůrazňuje potenciální benefit molekulárních markerů při léčbě karcinomu ledviny. Další analýza rozdílů mezi metachronními a synchronními tumory by mohla poskytnout užitečné údaje pro účinnou léčbu malých renálních tumorů.

Systémová terapie a faktory ovlivňující dobu přežití u pacientů podstupujících cytoredukční nefrektomii

Use of systemic therapy and factors affecting survival for patients undergoing cytoreductive nephrectomy

Kutikov A, Uzzo RG, Caraway A et al. Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA. BJU Int 2010; 106(2): 218–223.

Primární cíl této retrospektivní studie spočíval v hodnocení využití systémové terapie u pacientů s metastazujícím karcinomem z renálních buněk (mRCC) po cytoredukční nefrektomii (CN). Celkem 141 pacientů z několika center podstoupilo v letech 1990–2008 CN. Pooperační systémová terapie byla zaznamenána a autoři srovnávali dobu přežití u pacientů, kteří podstoupili systémovou terapii a kteří nikoli.

Celkem 117 ze 141 pacientů bylo vhodnými kandidáty pro systémovou terapii, zbývající pacienti nemohli podstoupit tuto terapii z důvodu peroperační mortality nebo rychlé progrese onemocnění. Stěžejní informací této studie je skutečnost, že v průběhu střední doby 2,5 měsíce celkem 69,5 % pacientů podstoupilo systémovou terapii v podobě cílené terapie, imunoterapie nebo chemoterapie u jedinců, u nichž byly prokázány sarkomatoidní změny. Zbývajících 30,5 % pacientů nepodstoupilo systémovou terapii z následujících důvodů: 23 % pacientů na základě své volby, 18,6 % pacientů z důvodu úmrtí během výkonu (5,7 % ze všech pacientů), 30,2 % pacientů z důvodu rychlé progrese onemocnění a 21 % pacientů na základě společného rozhodnutí lékaře a pacienta pokračovat ve sledování onemocnění. Přítomnost sarkomatoidních znaků a bolest v boku souvisela s kratším intervalem mezi operací a zahájením systémové terapie a naopak resekce metastáz vedla k oddálení systémové terapie (p = 0,006).

Tato studie spadá do období vyvíjení možností systémové terapie pro léčbu mRCC, nové studie zaměřující se na moderní terapie tak mohou uvádět přesnější výsledky, zejména s ohledem na dobu přežití. Tato studie však nezdůrazňuje mírný benefit CN v kombinaci se systémovou terapií oproti samotné systémové terapii. Střední doba přežití po CN činila 16,7 měsíců. Střední doba přežití u pacientů podstupujících systémovou terapii byla o 9 měsíců delší než u pacientů, kteří nepodstoupili systémovou terapii, tento rozdíl však nebyl statisticky významný. Riziko úmrtí po CN bylo vyšší u pacientů s metastázami do jater, větším počtem ložisek metastáz, vyšším grade tumoru ECOG PC > 1 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) a pacientů, kteří při manifestaci onemocnění pociťovali bolest v boku. Pacienti, kteří podstoupili resekci metastáz, měli nižší riziko mortality na jakoukoli příčinu.

Rozmanitý charakter RCC a absence komerčně dostupných prognostických markerů má za následek, že s výjimkou PS a pacientovy preference lze rozhodnutí, zda doporučit CN a systémovou léčbu, učinit s minimální zárukou na zlepšení doby přežití. Nejvýznamnějším predikátorem celkové doby přežití je progrese onemocnění během 90 dnů. Další studie, které budou zohledňovat kvalitu života pacienta, a další výzkum v oblasti molekulárních markerů progrese onemocnění mohou pomoci při volbě vhodných kandidátů pro CN a systémové terapie.

Chronická renální insuficience v důsledku nefrektomie je u pacientů s lokalizovaným tumorem ledviny ve stadiu cT1b spojena s vyšším rizikem úmrtí na kardiovaskulární příčiny i úmrtí na jakoukoli příčinu

Nephrectomy induced chronic renal insufficiency is associated with increased risk of cardiovascular death and death from any cause in patients with localized cT1b renal masses

Weight CJ, Larson BT, Fergany AF et al. Glickman Urological and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA. 2010; 183: 1317–1323.

Retrospektivní studie z jediného centra srovnává celkovou dobu přežití, dobu přežití specifickou pro karcinom a dobu přežití specific­kou pro kardiovaskulární příhody u pacientů, kteří podstoupili parciální resekci ledviny nebo radikální nefrektomii pro léčbu tumoru ledviny ve stadiu cT1b (4–7 cm).

V letech 1999–2006 podstoupilo 1 004 pacientů s tumory ledviny o velikosti 4–7 cm parciální resekci ledviny (PN, 524 pacientů) nebo radikální nefrektomii (RN, 480 pacientů). Celkem 52 % pacientů bylo léčeno pomocí PN a 18 % tumorů léčených pomocí PN mělo velikost ≥ 6 cm.

Funkce ledviny byla dle očekávání lépe zachována u pacientů podstupujících parciální resekci ledviny. Průměrný pokles rychlosti odhadované glomerulární filtrace (eGFR) činil 16,6 ml/min/1,73 m² u pacientů po PN a 23,5 ml/min/1,73 m² u pacientů po RN. Doba přežití specifická pro karcinom po PN byla srovnatelná jako po RN. Karcinom ledviny představoval hlavní příčinu úmrtí (38 %), významný podíl pacientů však zemřel na kardiovaskulární příhodu (24 %).

U pacientů podstupujících PN byla zaznamenána lepší odhadovaná míra přežití po pěti letech než u pacientů, kteří byli léčeni pomocí RN (94,3 vs 89,2 %), což bylo přisuzováno zachování funkce ledviny díky PN. Průměrná ztráta renální funkce u pacientů podstupujících RN souvisela s 25% zvýšením rizika úmrtí na kardiovaskulární příčinu a 17% zvýšením rizika úmrtí na jakoukoli příčinu.

Závěrem autoři uvádí, že parciální resekce ledviny pravděpodobně zlepšuje dobu přežití pouze v důsledku prevence renální insuficience po operaci.

Rychlost růstu velkých tumorů ledviny odporuje strategii aktivního sledování

The growth rate of large renal masses opposes active surveillance

Staehler M, Haseke N, Stadler T et al. Department of Urology, University of Munich, Klinikum Grosshadern, Germany. BJU Int 2010; 105(7): 928–931.

Autoři této studie retrospektivně hodnotí rychlost růstu tumorů ledviny o velikosti ≥ 4 cm (velikost v době operace). Rychlost růstu tumoru byla spočtena na základě snímků pořízených ≥ 6 měsíců před hospitalizací pacienta a velikosti tumoru v době operace. Renální tumory byly přítomny na úvodním renálním scanu, praktický lékař však nezahájil žádnou léčbu nebo tumor přehlédl.

Skupina zahrnovala devět pacientů o středním věku 65,2 let (rozmezí 29,2–74,2 let). Střední doba sledování mezi diagnostikováním tumoru a operací činila 14,6 měsíců (rozmezí 6,5–58,4 měsíců). Opakovaná střední velikost tumoru na prvním zobrazovacím vyšetření činila 2 cm (rozmezí 0–8 cm). V době operace se velikost tumoru zvětšila na střední velikost 7,5 cm (rozmezí 5,5–18 cm). Spočítaný počáteční objem tumoru 4,2 ml (rozmezí 0–270 ml) se významně zvýšil na 220,9 ml (rozmezí 87,1–3 053,4 ml) v době operace.

Střední rychlost růstu tumoru činila 6,41 cm/rok (rozmezí 2,47–8,66 cm/rok), což je mnohem více než uváděný odhad pro rychlost růstu malých renálních lézí: 0,35 cm/rok (0,42–1,60 cm/rok). U většiny pacientů v této studii byl přítomen tumor v pokročilém stadiu.

Ačkoli neexistuje žádná obecně uznávaná hranice pro velikost tumoru, kdy není nutné indikovat operační léčbu, autoři dospěli k závěru, že tumory o velikosti ≥ 4 cm nejsou vhodné pro aktivní sledování a vyžadují okamžitou léčbu. Tato studie má několik nedostatků v podobě retrospektivního sběru dat a malého počtu pacientů, poskytuje však nové informace v málo prozkoumané oblasti týkající se progrese velkých renálních tumorů.

Dlouhodobé výsledky léčby uroteliálního karcinomu horních cest močových pomocí nefroureterektomie vs endoskopie

Long-term outcomes of nephroureterectomy versus endoscopic management for upper tract urothelial carcinoma

Gadzinski AJ, Roberts WW, Faerber GJ et al. Department of Urology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan. J Urol 2010; 183(6): 2148–2153.

Autoři této retrospektivní studie srovnávají výsledky léčby uroteliálního karcinomu horních cest močových (UTUC) pomocí ručně asistované laparoskopické nefroureterektomie (NUx) vs nefron šetřící endoskopické operace (ENDO), která zahrnovala ureteroskopii a v případě nutnosti rovněž perkutánní nefroskopii. Z celkem 96 renálních jednotek bylo 62 léčeno pomocí okamžité NUx a 34 pomocí ENDO. Střední doba sledování pacientů, kteří přežili operaci, činila více než 6 let.

U 4 % pacientů, kteří podstoupili endoskopickou léčbu, byla indikace nefron šetřící operace nezbytná z důvodu bilaterálního onemocnění, solitární ledviny nebo chronické renální insuficience. Celkový výskyt komplikací byl významně nižší po ENDO než po okamžité NUx (9,3 vs 29 %). Závažné komplikace se vyskytly u 5,3 % pacientů po ENDO a u 8,1 % po NUx. Celkem 64,7 % renálních jednotek léčených endoskopicky bylo zachováno.

U pacientů s tumory nižšího grade dosáhla endoskopická léčba stejného výsledku jako NUx. Míra přežití po 5 let bez výskytu metastáz po NUx činila 88 %, po ENDO 94 %. Po NUx činila míra přežití 5 let specifická pro karcinom 89 % a celková míra přežití 100 %, po ENDO činí tyto hodnoty 72 % a 75 % (ve stejném pořadí).

U tumorů vyššího grade nebyl mezi oběma typy léčby zaznamenán žádný významný rozdíl ve výsledku léčby, což je v rozporu s dříve publikovanými údaji. Autoři zdůrazňují, že malý počet pacientů s tumory vysokého grade léčených endoskopicky neumožňuje vyvodit definitivní závěry. NUx nadále zůstává standardní metodou léčby UTUC vysokého grade, zatímco endoskopická léčba se doporučuje pacientům s nezbytnou indikací nefron šetřící léčby.

Komparativní populační analýza míry indikace parciální resekce ledviny vs radikální nefrektomie při léčbě karcinomu z renálních buněk klinicky lokalizovaného na ledvinu

A comparative population-based analysis of the rate of partial vs radical nephrectomy for clinically localized renal cell carcinoma

Baillargeon-Gagné S, Jeldres C, Lughezzani G et al. University of Montreal Health Center, Montreal, QC, Canada. BJU Int 2010; 105(3): 359–364.

Bylo prokázáno, že v rámci léčby karcinomu z renálních buněk (RCC, T1a a T1b) v časném stadiu představuje parciální resekce ledviny účinnou chirurgickou modalitu, která nabízí oproti tradiční radikální nefrektomii řadu výhod v podobě zachování funkce ledviny, možnosti vyhnout se nahrazovacím terapiím, jako je např. dialýza, nižší celkové mortality i nižší mortality na všechny příčiny. Tento typ resekce je tedy vhodné nabízet všem pacientům, u nichž je tato léčba bezpečná a technicky proveditelná. Autoři této studie zkoumali míru indikace parciální resekce ledviny u pacientů s RCC ve stadiu T1a–b nebo T2N0 M0 na základě devíti databází SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) v USA v letech 1989–2004. Autoři předkládají hypotézu, že během tohoto časového období došlo ke zvýšení indikace parciální resekce a že většina tumorů ledviny ve stadiu T1a byla ve druhé polovině tohoto období léčena pomocí parciální resekce ledviny.

Pacienti byli identifikováni z databází SEER na základě vyhledávání diagnostického kódu RCC a kódů pro parciální resekci a/nebo radikální nefrektomii. Do studie byli zařazeni pouze pacienti s tumory T1 nebo T2. Pacienti, u nichž nebyl k dispozici údaj o velikosti tumoru, byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli stratifikováni podle velikosti tumoru, věku, data provedení operace, regionu SEER, rasy a po­hlaví. Celkem bylo identifikováno 19 733 pacientů, kteří podstoupili celkem 2 614 parciálních resekcí a 17 119 radikálních nefrektomií.

Mezi velikostí tumoru a indikací parciální resekce byla prokázána signifikantní souvislost, 37,2 % všech parciálních resekcí bylo indikováno pro léčbu tumorů menších než 2 cm (p < 0,001). Míra indikace parciální resekce se snižovala spolu s věkem (p < 0,001), nebyla však ovlivněna rasou ani pohlavím pacienta. V souladu s předpokladem autorů této studie byla míra indikace parciální resekce ledviny vyšší ve více současných studiích, a to jak celkově, tak ve všech čtyřech kategoriích velikosti tumoru (p < 0,001). U tumorů o velikosti < 2 cm se absolutní míra indikace parciální resekce zvýšila během analyzovaného období ze 20,2 % na 53,1 %. Mezi jednotlivými databázemi byly zaznamenány významné regionální odlišnosti (p < 0,001): pacienti z Nového Mexika měli o 60 % menší pravděpodobnost, že budou léčeni pomocí parciální resekce, než pacienti v metropolitní oblasti San Francisco-Oakland. Multivariační analýza prokázala, že pohlaví pacienta představuje nezávislý predikátor: ženy měly o 10 % vyšší pravděpodobnost, že budou léčeny pomocí parciální resekce, než muži (p = 0,002).

Autoři závěrem uvádí, že ačkoli byl v posledních letech zaznamenán trend častější indikace parciální resekce ledviny, je většina pacientů s malými tumory ledviny v těchto databázích nadále léčena pomocí radikální nefrektomie. V Evropě byl zaznamenán trend zvýšení indikace parciální resekce ledviny pro léčbu tumorů T1a na 65 % v roce 2003 (BJU Int 2009; 103: 894–898). Memorial Sloan-Kettering Cancer Center uvádí v roce 2007 89% míru indikace parciální resekce (J Urol 2009; 181: 993–997).

Tato analýza údajů z databází SEER prokazuje zvýšení míry indikace parciální resekce při léčbě T1b lézí z 2,0 % na 10,1 %. Tento údaj odpovídá zvýšení zaznamenanému v Evropě ve stejném období: z 8,1 % na 24,1 % (BJU Int 2009; 103: 894–898). Toto srovnání prokazuje, že v Severní Americe může být parciální resekce indikována méně (nedostatečně) často než v jiných regionech jako např. v Evropě. Autoři se domnívají, že zlepšení funkce ledviny a nižší míra mortality na jakoukoli příčinu u starších pacientů podporují častější indikaci parciální resekce zaznamenanou v této studii. Nedostatky této studie spočívají v absenci údajů týkajících se typu operace (otevřená, laparoskopická nebo robotická), druhu nemocničního zařízení (fakultní nebo komunitní) a co je možná nejzávažnější – informací o komorbiditách a funkci ledviny. Navzdory tomu je zaznamenaná tendence povzbuzující a autoři se domnívají, že díky odesílání pacientů ke specialistům v terciárních zařízeních se zkušenostmi s tímto typem operace může dojít k dalšímu zvyšování míry indikace parciální resekce.

Predikátory doby přežití u pacientů s pokročilým karcinomem z renálních buněk: dlouhodobé výsledky studie Southwest Oncology Group Trial S8949

Predictors of survival of advanced renal cell carcinoma: long-term results from Southwest Oncology Group Trial S8949

Lara PN Jr, Tangen CM, Conlon SJ et al. University of California at Davis, Sacramento, California, USA. J Urol 2009; 181(2): 516–517.

Bylo prokázáno, že systémová imunoterapie indikovaná po cytoredukční nefrektomii zlepšuje u pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny dobu přežití (Lancet 2001; 358: 966–970). Autoři této studie popisují dlouhodobé údaje ze studie Southwest Oncology Group srovnávající nefrektomii v kombinaci s aplikací interferonu-α (IFNα) se samotnou IFNα terapií u 121 pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Krátkodobé výsledky této studie byly publikovány v roce 2001 (N Enol J Med 2001; 345: 1655–1659). Autořitohoto článku hodnotili jednotlivé podskupiny pacientů s cílem identifikovat, kteří pacienti mají primárně benefit z cytoredukční nefrektomie.

Celkem byly k dispozici údaje 241 pacientů, kteří byli sledováni průměrně po dobu 9 let. Autoři hodnotili následující proměnné: celkový zdravotní stav, věk, hmotnost, hodnoty sledovaných biochemických parametrů v séru a míru časné progrese. Při hodnocení proměnných autoři užili Coxovy regresní modely proporcionálních rizik a křivku přežití podle Kaplan-Meiera.

Pacienti randomizovaní k nefrektomii plus IFNα byli sledováni po střední dobu 11 měsíců, zatímco pacienti randomizovaní pouze k aplikaci IFNα byli sledováni po střední dobu 8 měsíců (log rank test; p = 0,021). Analýza poměru rizik (HR) prokázala 26% pokles pravděpodobnosti úmrtí u pacientů, kteří podstoupili cytoredukční nefrektomii (HR 0,74). Hodnocení pacientů, kteří podstoupili operaci, prokázalo, že následující faktory úzce souvisí s horší dobou přežití (p ≤ 0,051 pro všechny faktory): celkový zdravotní stav (PS) 1, metastázy v plicích a dalších místech, hladina alkalické fosfatázy nad střední hodnotou a hladina hemoglobinu nižší než střední hodnota. Poté co byli z analýzy vyloučeni ti pacienti, u nichž došlo k progresi během 90 dnů po operaci, přinesla nefrekto-mie benefit v době přežití u všech pacientů. Poté co došlo k progresi onemocnění, již nefrektomie nebyla spojena s benefitem doby přežití.

Zda vzájemné načasování operace a systémové imunoterapie ovlivňuje výsledek léčby, zatím zůstává nejasné. Možnost identifikovat pacienty, u nichž dojde k časné progresi, pomocí biochemických markerů by lékařům umožnila stanovit informované rozhodnutí o indikaci operace. Autoři vybízí k uskutečnění dalších studií, které budou zkoumat klinické a molekulární biomarkery typické pro časnou progresi onemocnění a rezistenci na IFNα u pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny.

Populační srovnání doby přežití pacientů po nefrektomii vs neoperační léčbě malých tumorů ledviny

A population-based comparison of survival after nephrectomy vs nonsurgical management for small renal masses

Zini L, Perrotte P, Jeldres C et al. Cancer Prognostics and Health Outcomes Unit, University of Montreal Health Center, Montreal, QC, Canada. BJU Int 2009; 103: 899–904.

Incidence malých renálních tumorů (SRMs) se neustále zvyšuje, zejména v důsledku vyšší míry detekce díky častějšímu provádění CT scanu a ultrazvukového vyšetření u pacientů trpících abdominálními symptomy. V rámci klinické léčby pacientů se SRMs je nutné vyvážit riziko progrese onemocnění do fáze vzniku karcinomu z renálních buněk (RCC) s potenciální morbiditou s léčbou spojenou, zejména u starších pacientů a pacientů s mnohačetnými komorbiditami.

Autoři tohoto článku srovnávali výsledky aktivního sledování (AS) a nefrektomie při léčbě SRM na základě dat databáze SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) za období 1988–2004. Do studie byli zařazeni pacienti s tumory o velikosti ≤ 4 cm bez známek metastáz nebo pozitivních uzlin. Pacienti, kteří podstoupili lokální destrukci tumoru (např. pomocí termální ablace, elektro­koagulace nebo kryoablace), byli z analýzy vyloučeni. Celkem 10 291 pacientů podstoupilo následující léčbu: program AS (n = 433), radikální nefrektomii (n = 7 650) nebo parciální resekci (n = 2 208). U všech pacientů podstupujících operační léčbu bylo k dispozici histologické vyšetření. Příčina smrti (RCC nebo jiná) byla stanovena na základě úmrtního listu.

Analýza proměnných prokázala, že pacienti podstupující AS byli významně starší a častěji ženy. Při srovnání s pacienty, kteří podstoupili operaci, však nebyl zaznamenán žádný rozdíl ve velikosti tumoru. Počet pacientů, kteří si zvolili AS, se zvýšil z 0,7 % v roce 1988 na 5,2 % v roce 2004 (c2 trend test; p < 0,001). Při zohlednění mortality na jiné příčiny než RCC bylo prokázáno, že ve srov-nání s nefrektomií je AS spojena s 5,2% nárůstem mortality po jednom roce, 6,5% nárůstem po dvou letech a 9,4% nárůstem po pěti letech.

Tyto údaje prokazují, že AS je u pacientů s lokalizovaným T1a N0 M0 RCC spojena s vyšší mírou úmrtí specifického pro karcinom než operační léčba. Užívání databáze SEER je však spojeno s řadou problémů, které autoři připouští. Vzhledem k absenci velkých, prospektivních, randomizovaných studií představují podobné studie nejlepší dostupný zdroj důkazů. Rozsah, jakým léčba pozměňuje přirozený průběh SRM, je nutné teprve posoudit.

Nefrektomie zlepšuje u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem z renálních buněk dobu přežití

Nephrectomy improves the survival of patients with locally advanced renal cell carcinoma

Zini L, Perrotte P, Jeldres C et al. Cancer Prognostics and Health Outcomes Unit, University of Montreal Health Center, Montreal, Quebec, Canada. BJU Int 2008; 102: 1610–1614.

Stadium onemocnění představuje u pacientů s karcinomem z renálních buněk (RCC) nejvýznamnější prognostický faktor. Pacienti s malými tumory (pT1–pT2, N0) ohraničenými na ledvinu mají obvykle po radikální nefrektomii příznivou prognózu (celková doba přežití po pěti letech 80–90 %) (Semin Oncol 2002; 29: 41–46).

Chirurgická léčba představuje nejvhodnější volbu rovněž u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním (T3, T4 a/nebo N1–N2). V těchto případech však může být resekce tumoru komplikovaná, což může mít za následek vyšší incidenci komplikací (J Urol 2007; 177: 855–860). Randomizovaná studie provedená po zavedení cytokinové terapie prokázala při léčbě pokročilého onemocnění benefit kombinace cytoredukční nefrektomie s aplikací IFNα oproti samotné aplikaci IFNα (Lancet 2001; 358: 966–970).

Autoři tohoto článku provedli retrospektivní analýzu dat více než 7 000 pacientů s lokálně pokročilým RCC, která byla vyhledána z databáze Surveillance, Epidemiology and End Results v letech 1988–2004, s cílem posoudit, zda nefrektomie zlepšuje ve srovnání s nechirurgickou léčbou dobu přežití specifickou pro karcinom.

Celkem 96 % pacientů podstoupilo nefrektomii a pouze 4 % pacientů byla léčena pomocí jiné než chirurgické léčby. U pacientů podstupujících nefrektomii byla zaznamenána lepší doba přežití specifická pro karcinom, a to konkrétně: 88,9 vs 44,8 % po jednom roce a 57,5 vs 10,6 % po deseti letech. Analýza zahrnující větší počet proměnných prokázala, že pacienti léčení pomocí neoperačních terapií měli celkově 5,8násobně vyšší mortalitu specifickou pro karcinom (ve srovnání s pacienty, kteří podstoupili nefrektomii). Regresní model zohledňující všechna rizika prokázal, že druh léčby (chirurgická vs nechirurgická) představuje statisticky významný predikátor mortality (p < 0,001).

Nejdůležitějším sdělením této studie je skutečnost, že při léčbě pacientů s lokálně pokročilým RCC je vždy nutné zvážit operační léčbu. V uplynulých třech letech se naše znalosti patogeneze a léčby RCC prohloubily, k dispozici jsou cílené terapie, jako např. inhibi­-t­ory multikinázy a monoklonální protilátky, umožňující zlepšení klinických výsledků při léčbě metastazujících tumorů (Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69: 56–63).

Redukce masy tumoru při aplikaci sorafenibu a sunitinibu zaznamenaná v klinických studiích (N Engl J Med 2007; 356: 125–134, JAMA 2006; 295: 2516–2524) nasvědčuje tomu, že tyto preparáty mohou hrát roli v rámci neoadjuvantní léčby lokálně pokročilého/metastazujícího RCC z jasných buněk, a předběžné výsledky podporují užívání obou preparátů před radikální nefrektomií. Optimální délku trvání aplikace inhibitorů multikinázy před nefrektomií je nutné stanovit v dalších studiích a vybrat ty pacienty, kteří budou mít z této léčby největší benefit.

Randomizovaná studie srovnávající adjuvantní léčbu pomocí thalidomidu vs pozorování u pacientů s úplně resekovaným karcinomem z renálních buněk s vysokým rizikem

Randomized trial of adjuvant thalidomide versus observation in patients wiht completely resected high-risk renal cell carcinoma

Margulis V, Matin SF, Tannir N et al. Department of Urology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA. Urology 2009; 73: 337–341.

Moderní cílené terapie, jako jsou např. inhibitory tyrozin kinázy sorafenib a sunitinib, jež blokují receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), představují v současné době standardní terapii pro léčbu metastazujícího karcinomu z renálních buněk (mRCC). Ačkoli užívání těchto terapií zlepšuje celkovou dobu přežití, tento benefit je nevýrazný a je třeba pokračovat ve výzkumu účinnějších terapií.

Autoři tohoto článku hodnotí účinek adjuvantní aplikace thalidomidu na míru přežití bez recidivy (RFS) po úplné resekci lokálně pokročilého onemocnění s vysokým rizikem ve srovnání s pouhým sledováním. Thalidomid je antiangiogenní a imunomodulační preparát. Jak bylo prokázáno na zvířecím modelu, thalidomid snižuje expresi proangiogenních faktorů, jako např. VEGF, faktoru tumor nekrózy-a a základního růstového faktoru fibroblastu. Thalidomid je účinný při léčbě mnohočetného myelomu, Kaposiho sarkomu a metastazujícího karcinomu prostaty refrakterního na hormonální léčbu. Ve studiích II. fáze s jedinou větví byl prokázán mírný účinek thalidomidu při léčbě mRCC, u některých pacientů došlo k prodloužení doby přežití bez progrese. Rovněž však bylo prokázáno, že thalidomid v kombinaci s chemoterapeutikem kapecitabinem nemá významný účinek ani dopad na dobu přežití pacientů s mRCC.

V období mezi prosincem 2001 a prosincem 2005 bylo 46 pacientů randomizováno v poměru 1 : 1 k léčbě pomocí thalidomidu nebo pozorování. U všech pacientů bylo potvrzeno patologické stadium a grade, včetně všech histologických subtypů – T2 (vysoký grade, jakýkoli N), T3/4 (jakýkoli grade, jakýkoli N) nebo RCC s pozitivními uzlinami (jakýkoli grade, jakýkoli T).

Thalidomid byl podáván denně, se záměrem v terapii pokračovat po dobu dvou let nebo až do recidivy onemocnění. Jako počáteční dávka bylo pacientům po dobu prvních dvou týdnů podáváno 100 mg/den, další dva týdny byla dávka zvýšena na 200 mg/den a následně zvýšena na maximální dávku 300 mg/den. Vzhledem k sedaci, kterou užívání preparátu způsobuje, pacienti lék aplikovali večer. Při každé návštěvě lékaře byl testován profil toxicity. Studie byla navržena s cílem detekovat 50% snížení míry recidivy (power of 80%) (pomocí dvoustranného testu a chyby prvního typu = 0,05 %). Celkem bylo zařazeno 220 pacientů.

Interim analýza (prováděná podle protokolu v lednu 2006) prokázala < 1% pravděpodobnost dosažení minimálně 50% poklesu míry recidivy.

Studie byla ukončena po střední době sledování 43,9 měsíců (rozmezí 9,7–74,2 měsíců).

U pacientů léčených thalidomidem byla zaznamenána horší míra RFS po dvou i třech letech (47,8 vs 69,3 % a 28,7 vs 69,3 %; p = 0,022). Míra přežití specifická pro karcinom (CSS) po dvou i třech letech se mezi skupinami nelišila. Střední doba do progrese onemocnění byla delší u pacientů užívajících thalidomid než u pacientů, kteří byli pouze sledováni (12,4 vs 5,5 měsíců).

Autoři v této malé studii nezaznamenali u pacientů užívajících thalidomid žádné zlepšení RFS ani CSS, v důsledku čehož byla studie brzy ukončena. Autoři dospěli k závěru, že poměr mezi rizikem a benefitem v tomto kontextu nehovoří pro užívání thalidomidu.