Antimuskarinika a lékové interakce
Antimuscarinics and drug interaction
This review summarizes the aspects of metabolism, pharmacotherapy and potential drug interactions in antimuscarinic therapy, currently the most effective modality for overactive bladder syndrome treatment.
Key words:
antimuscarinics, anticholinergics, parasympatolytics, overactive bladder, urinary incontinence, drug interactio
Autoři:
L. Horčička
Působiště autorů:
GONA spol. s r. o., Urogynekologická ambulance
Vyšlo v časopise:
Urol List 2012; 10(2): 59-60
Souhrn
V přehledovém článku jsou shrnuty aspekty metabolizmu, farmakoterapie a možné lékové interakce při léčbě antimuskariniky, v současné době nejúčinnější modalitou léčby syndromu hyperaktivního močového měchýře.
Klíčová slova:
antimuskarinika, anticholinergika, parasympatolytika, hyperaktivní močový měchýř, inkontinence moči, lékové interakce
Antimuskarinika (synonyma anticholinergika, parasympatolytika) jsou léky, které působí jako neselektivní blokátory muskarinových receptorů. V současné době je známo pět typů muskarinových receptorů, jejichž distribuce je prakticky v celém těle – mozek, myokard, močový měchýř, gastrointestinální trakt, slinné žlázy. Vzhledem k rozšíření muskarinových receptorů, které postrádají selekci účinku aktivních látek, je zapotřebí počítat při léčbě antimuskariniky i s jejich účinkem na ostatní tkáně lidského těla. V ČR jsou nyní registrovány následující účinné látky: oxybutinin, propiverin, trospium, tolterodin, fesoterodin, solifencina a darifenacin [4,6,8].
Anticholinergika představují v současné době nejúspěšnější modalitu terapie hyperaktivního močového měchýře [6] právě pro svoje účinky v blokádě M2 a M3 typů muskarinových receptorů, s vysokou koncentrací ve svalovině i sliznici močového měchýře [5].
Hyperaktivní (dráždivý) močový měchýř (overactive bladder – OAB) je symptom vyjadřující poruchu plnicí fáze močového měchýře, projevující se urgencí, častým močením (polakisurií) a nočním probouzením se k močení (nykturií). Někdy je symptom OAB provázen inkontinencí moči (ICS) [3–8]. Prevalence v populaci je přibližně 17 % a s věkem stoupá. U seniorů nad 75 let je touto poruchou močení postiženo 31 % žen a 42 % mužů [6]. V ústavech sociální péče a v léčebnách dlouhodobě nemocných se prevalence odhaduje až k 50 %. Vzhledem k polymorbiditě v těchto skupinách populace je stále důležitější osvojit si znalosti o farmakologických interakcích látek s antimuskarinovým účinkem.
LÉKOVÉ INTERAKCE
Řada lékových interakcí je velmi dobře známa a je respektována odbornou veřejností v preskripční praxi. V posledním desetiletí se dostaly do popředí interakce na izoformách cytochromu P-450. Jsou odpovědné za oxidační metabolizmus například endogenních steroidů nebo mastných kyselin a ovlivňují i metabolizmus podávaných léků. Za nejdůležitější pro skupinu antimuskarinik je považována zejména izoforma CYP3A4, popřípadě CYP2D6 [3]. Jde o enzymy s vysokým zastoupením v oblasti gastrointestinálního traktu a v jaterní tkáni. Inhibice CYP3A4 snižuje tzv. first-pass efekt a také biotransformaci řady léčiv [1]. Z celé skupiny antimuskarinik se svým metabolizmem vymyká trospium, které není metabolizováno žádným z těchto enzymů.
OXYBUTININ
Látka nevykazuje žádnou interakci s orálními kontraceptivy a antacidy. Při současné či předchozí léčbě ketokonazolem a itrakonazolem je nutné snížit podávanou dávku na polovinu vzhledem k vyšší vazbě ketokonazolu na CYP3A4 [2].
TOLTERODIN
Kromě výše zmíněných skutečností byl studován vliv na podávání warfarinu, u kterého nebyl zaznamenán vliv na protrombinový čas nebo aktivitu faktoru VII [2].
TROSPIUM
Kvarterní amoniová sloučenina má hydrofilní vlastnosti, špatně se rozpouští v tucích, a proto obtížně proniká lipidovou buněčnou membránou. Také neproniká hematoencefalickou bariérou [6]. Tyto vlastnosti, včetně nepodléhání metabolizmu v játrech a vazby na plazmatické proteiny, jej předurčují k použití všude tam, kde je na překážku vysoká možnost interakce antimuskarinik s ostatní podávanou léčbou. Zejména jde o polymorbidní, často starší pacienty. Není popisována interakce s jinými léčivy [2].
SOLIFENACIN A DARIFENACIN
Jsou popisovány stejné lékové interakce s ketokonazolem jako u oxybutininu – je zapotřebí použít maximálně poloviční dávku [7]. Solifenacin může snižovat účinek léčiv, které stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid. Nevykazuje žádnou interakci s kombinovanými orálními kontraceptivy. Nemá také účinek na protrombinový čas a vliv na farmakokinetiku digoxinu.
PROPIVERIN
Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu CYP 3A4. Není třeba očekávat výrazný nárůst plazmatické koncentrace jiných léků metabolizovaných cytochromem (CYP 3A4), protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenázy (FMO) obsahujícími flavin (např. methimazol), by měla být na začátku léčby propiverinem podávána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována.
OBECNÉ ZÁSADY
Obecně kromě trospia jsou možné další lékové interakce jak s léky, resp. jejich metabolity, s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, ritonavir, makrolidová antibiotika – clarithromycin, grapefruitový džus, verapamil, diltiazem), tak také s induktory CYP3A4 (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) [6,7]. Dalším možným rizikem může být současné užívání jiných farmak s anticholinergním efektem (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spazmolytika, antihistaminika, ale i další léčiva, u nichž byl mírný anticholinergní potenciál prokázán, např. amantadin, thiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, theophyllin, furosemid, digoxin aj.). Rizikovějšími antimuskariniky jsou oxybutynin, propiverin, méně i tolterodin. Současná léčba účinnými inhibitory CYP 2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, může ovlivnit vstřebávání darifenacinu nebo fesoterodinu (tab. 1). I některá fytofarmaka mohou ovlivnit selhání účinku např. fesoterodinu při užití třezalky [3,9].
LÉČBA ANTIMUSKARINIKY U STARŠÍCH PACIENTŮ
Vzhledem k vysoké prevalenci kardiálních patologií u všech nemocných nad 70 let je doporučeno, zejména v případech poruchy rytmu, před zahájením léčby antimuskariniky konzultovat internistu [9]. Pozornost je třeba věnovat pacientům s rizikem prodloužení QT intervalu, tj. např. s hypokalemií, bradykardií nebo se současným podáváním léků, které prodlužují QT interval (chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol). U těchto nemocných jsou vhodnou alternativou léčiva s nízkou afinitou k M2 receptorům, např. trospium nebo fesoterodin.
K další oblasti v péči o starší pacienty s OAB patří vliv antimuskarinik na CNS. Jde zejména o ovlivnění kognitivních funkcí, které mohou být narušeny u pacientů s onemocněním CNS např. po cévní mozkové příhodě, s roztroušenou sklerózou, demencí nebo Parkinsonovou chorobou. V případě nálezu poruchy paměti, orientace či myšlení je nutno zvolit antimuskarinika nepřestupující hematoencefalickou bariéru (trospium) nebo s minimem účinku na mozkové M1 muskarinové receptory (darifenacin, solifenacin, fesoterodin). Vyšší výskyt centrálních nežádoucích anticholinergních účinků, včetně vlivu na spánek, byl popsán u oxybutininu i u tolterodinu [9].
ZÁVĚR
Syndrom hyperaktivního močového měchýře výrazně omezuje kvalitu života pacientů trpících tímto problémem. Medikamentózní léčba skýtá účinné řešení potíží. Při nasazení terapie je však zapotřebí mít na paměti nejen soubor vedlejších účinků antimuskarinik, daný neselektivností účinných látek na muskarinové receptory v lidském těle, ale je nutné zároveň sledovat metabolizmus paralelně podávaných léků u polymorbidních pacientů tak, aby nedošlo k zesílení, nebo naopak k nízké účinnosti podávaných látek. Vzhledem k metabolizmu antimuskarinik v jaterní a renální tkáni je potřebná zvláštní opatrnost u pacientů s omezením funkcí těchto orgánů.
MUDr. Lukáš Horčička
GONA spol. s r.o.
Urogynekologická ambulance
Národní 25, 110 00Praha 1
horcic.luk@volny.cz
Zdroje
1. Ficková D, Topinková E, Vlček J. Role P-glykoproteinového transportu v klinicky významných lékových interakcích. Remedia 2002; 12(3): 207–213.
2. Guay DRP. Clinical Pharmacokinetics of Drugs used to Treat Urge Incontinence. Clin Phamacokinet 2003; 42(14): 1243–1285.
3. Chancellor MB, De Miguel F. Tretment of overactive bladder: selective use of anticholinergic agents with low drug-druginteraction potential. Geriatrics 2007; 62(5): 15–24.
4. Krhut J. Hyperaktivní močový měchýř. Praha: Maxdorf 2007.
5. Oefelein MG. Safety and Tolerability profiles of Anticholinergic Agents Used for the Treatment of Overactive Bladder. Drug Saf 2011; 34(9): 733–754.
6. Mašata J. Anticholinergní látky v léčbě hyperaktivního močového měchýře. Remedia 2007; 17(1): 89–100.
7. Matoušková M. Solifenacin. Remedia 2009; 19(3): 170–175.
8. Verner P. Porovnání účinnosti a vedlejších účinků anticholinergik při léčbě OAB. Urologie pro praxi 2010; 11(5): 241–246.
9. Topinková E. Inkontinence jako výzva pro kvalitu péče ve stáří. Lékařské listy 2010; 18.
Štítky
Dětská urologie UrologieČlánek vyšel v časopise
Urologické listy
2012 Číslo 2
- Vysoká hladina PSA a její rychlý nárůst jsou nepříznivými prognostickými faktory u karcinomu prostaty
- Prevence opakovaných infekcí močových cest s využitím přípravku Uro-Vaxom
- Význam monitorování hladiny anti-Xa u pacientů užívajících profylaktické dávky enoxaparinu − série kazuistik
- Doc. Jiří Kubeš: Zásadní přínos protonové terapie spočívá v ochraně zdravých tkání
- Konec zbytečných biopsií? Index zdraví prostaty (PHI) v detekci agresivního karcinomu
Nejčtenější v tomto čísle
- Antimuskarinika a lékové interakce
- Zobrazovací metody, jejich přínos pro zjištění rozsahu onemocnění karcinomem močového měchýře
- Karcinom močového měchýře
- Chemoterapie a radioterapie u nádorů močového měchýře