Chemoterapie a radioterapie u nádorů močového měchýře

Souhrn

Základní léčbou invazivních nádorů močového měchýře je radikální chirurgický výkon. Kurativní radio­terapie a chemoradioterapie se používá vzácně. Radioterapie má své nezastupitelné místo v paliativní léčebné strategii u lokálně pokročilých nádorů nebo v léčbě vzdálených metastáz. Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie patří do standardních postupů léčby a může být kombinována s radioterapií. U dise­minovaného onemocnění je metodou volby paliativní chemoterapie a v indikovaných případech paliativní radioterapie. Standardním postupem v léčbě zářením je použití 3D konformní radioterapie nebo IMRT techniky (Intensity Modulated RadioTherapy – využití modulace intenzity záření).

Klíčová slova:
karcinom močového měchýře, chemoradioterapie, chemoterapie, radioterapie

Nejčastějším typem nádorů močového měchýře jsou tumory vycházející z přechod­ného uroteliálního epitelu. Ostatní histologické typy nejsou předmětem tohoto sdělení. V souvislosti s léčebnou rozvahou je vhodné nádory močového měchýře dělit na tzv. povrchové (označení povrchové však může být zavádějící a především v zahraniční literatuře jsou již tato stadia označována jako „nonmuscle invasive“), invazivní (T2a–T4b) a metasta­tické [1].

U primárně invazivních stadií jde pře­devším o posouzení, zda je nutný radikální chirurgický výkon, nebo lze zvolit parciální operaci bez snížení pravděpodobnosti ce­l­kového přežití. To vše se zvážením použití dalších léčebných modalit neoadjuvantně nebo po operaci. U pacientů s diseminova­ným stadiem onemocnění je hlavním cílem prodloužení přežití za zachování pokud možno nejvyšší možné kvality života. Stejně jako u jiných onkologických diagnóz i zde platí, že rozvaha o nejvhodnějším léčebném postupu má probíhat v rámci multidisciplinárních indikačních komisí.

Základní léčbou nádorů močového měchýře II. a III. stadia bez postižení uzlin (T2a–T4b N0 M0) je radikální chirurgický výkon (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie). Kurativní radioterapie, event. za současného (konkomitantního) podání chemoterapie, se používá vzácně, např. u pacientů, kteří odmítají radikální chirurgický výkon. Radioterapie má své místo v paliativní léčebné strategii u lokálně pokročilých nádorů nebo v léčbě vzdále­ných metastáz (skelet, mozek, plíce, játra). Neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie patří do standardních postupů léčby a může být kombinována s radioterapií. U diseminovaného onemocnění je indiko­vána paliativní chemoterapie a v indikovaných případech paliativní radioterapie. Standardní metodou léčby zářením je v současné době 3D konformní radio­-te­rapie, případně s využitím IMRT techniky za 3D kontroly správného nastavení pa­cienta pomocí CT vyšetření přímo na ozařovacím lůžku (IGRT) [2–5].

NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Neoadjuvantní chemoterapie před radikální cystektomií je aplikována s cílem eradi­kace potenciálních lokálních a vzdálených mikrometastáz a dosažení zmenšení nádoru (downstaging, downsizing). Před­operační aplikace cytostatik je vhodná u lokálně pokročilých nádorů stadia T3 a T4. Zpravidla se aplikují 2–3 série chemote­ra­pie. Před kurativní konkomitantní che­mo­radioterapii lze zařadit rovněž 2–3 cykly neoadjuvantní chemoterapie. Tyto postupy jsou vhodné pro pacienty v dobrém celkovém stavu, kteří nemohou podstoupit či odmítají radikální operační řešení [1].

Podle doporučení ESMO (European Society for Medical Oncology) neoadjuvatní chemoterapie (před cystektomií a před ku­ra­tivní chemoradioterapií) zlepšuje léčebné výsledky, což potvrdily randomizované studie. Metaanalýza těchto studií prokázala zlepšení pětiletého celkového a bezpřízna­kového přežití [6]. Na základě těchto dat doporučuje panel autorů ESMO Clinical Prac­tice Guidelines použití kombinované neoadjuvantní chemoterapie (zá­kladním cytostatikem v kombinaci je cisplatina) před radikální cystektomií nebo před definitivní radioterapií. Toto dopo­ru­čení je hodnoceno nejvyšším stupněm významnosti [7].

Rovněž americká léčebná doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network) uvádí výsledky randomizované studie, kde neoadjuvantní chemoterapie (tři cykly MVAC) zvyšuje medián přežívání u pacientů s karcinomem močového mě­chýře na 77 vs 46 měsíců a snižuje míru reziduální choroby z 38 na 15 % v po­rovnání se skupinou pacientů absolvujících samostatnou radikální cystektomii bez chemoterapie. Těchto výsledků je dosaženo bez zjevného navýšení morbidity nebo mortality. Dále rozvádí výsledky výše zmíněné metaanalýzy [6] provedené na souboru asi 3 000 pacientů s T2–3 karcinomem močového měchýře, podle níž neoadjuvantní chemoterapie zlepšuje o 4 % pětileté přežívání. Ačkoli je přispění neoadjuvantní chemoterapie k celkovému přežití v porovnání s operací spíše minoritní, nezanedbatelný je její význam při downstagingu (konverze invazivního onemocnění na T0, Ta, T1 nebo CIS je popisována až u 40 % pacientů). Její zvážení je nutné především u pacientů v dobrém celkovém stavu bez alterace renálních funkcí a bez hydronefrózy [8].

V červnu 2011 byly publikovány v Journal of Clinical Oncology (Impact Faktor 18,9) dlouhodobé výsledky mezi­národní studie (BA06 30894) s téměř 1 000 pacienty prezentující snížení mortality o 16 % po aplikaci neoadjuvantní chemoterapie (cisplatina, metotrexát, vinblastin – CMV); HR = 0,84, medián sledo­vání 8 let [9].

Provedení neoadjuvantní chemotera­pie může na druhou stranu způsobit nesoulad mezi klinickým a patologickým stadiem, případně může negativně ovlivnit načasování definitivního operačního řešení.

KONKOMITANTNÍ CHEMORADIOTERAPIE

Konkomitantní chemoradioterapie se využívá především u invazivních stadií onemocnění. I zde je iniciální léčbou provedení transuretrální resekce tumoru (TURBT), a to z terapeutických i diagnostických důvodů. Podmínkou správně provedené TURBT je mimo jiné získání adekvátního množství tkáně k posouzení invaze do svalu, a tím určení správného stagingu. Vstupní diagnostická vyšetření včetně MR vyšetření mají v tomto případě nízkou senzitivitu [1].

Nejčastější používané schéma che­mo­radioterapie je podání cisplatiny (cDDP) v dávce 100 mg/m2 1× za tři týdny podávané souběžně s radioterapií (kon­komitantně). S prvními dvěma cykly cDDP je na oblast pánve aplikováno 40 Gy (5 × 1,8–2,0 Gy/týden). Následuje pře­šet­ření s transuretrální biopsií v odstupu 2–3 týdnů. Je-li tumor přítomen, je pro-vedena radikální cystektomie. V případě negativního nálezu (nebo i v případě nové povrchové léze v původně intaktním terénu) se doplňuje dávka záření do 66 Gy (asi sedm týdnů léčby) a současně se aplikuje třetí série cisplatiny. V případě inoperabilního rezidua se doporučuje dokončit radioterapii do plné dávky.

Po ukončení konkomitantní léčby následuje pečlivé sledování, případně pokračování adjuvantní chemoterapie. Rozhodnutí o zařazení pacienta do záchovného protokolu závisí na velikosti tumoru (méně než 5 cm), jeho lokalizaci, hloubce invaze (T2–T3, unifokální), stavu zbylé sliznice měchýře (dobrá kapacita měchýře, bez asociace s extenzivní CIS složkou), celkovém stavu pacienta a jeho přidružených chorobách (adekvátní renální funkce umožňující podání cisplatiny). Další podmínkou je nález umožňujících kompletní TURBT a absence hydronefrózy.

Posouzení interních komorbidit je dů­ležité i ve vztahu ke zvažované radioterapii a jejím nežádoucím účinkům. Četnější interkurence jsou běžné vzhledem k mediánu věku stanovení diagnózy kolem 65 let a vzhledem k rizikovému faktoru kouření, který je společný i pro řadu dalších neonkologických onemocnění.

Použití konkomitantní léčby je racio­nální především pro senzibilizující efekt cytostatik (především cisplatina nebo 5-fluorouracil) a pro ovlivnění případné vzdálené diseminace, byť v době léčby zatím klinicky neprůkazné. Některé studie udávají až 50% riziko přítomnosti okultních metastáz u pacientů s invazivním nádorem močového měchýře.

Pro orgán šetřící výkon standardy ESMO doporučují transuretrální resekci samotnou nebo v kombinaci s radioterapií nebo s chemoterapií. Americké organizace ASCO (American Society for Clinical Onco­logy) a ASTRO (American Society for The­ra­peutic Radiology and Oncology) jsou v sou­časné době garanty probíhající randomizované studie hodnotící význam a efekt kombi­nace transuretrální resekce a konkomitantní chemoradioterapie (BC2001 trial) [10].

Standardy ESMO uvádí výsledky meta­analýzy na souboru více než 1 000 pacientů s invazivním karcinomem močového mě­chýře, kdy bylo dosáhnuto pětiletého pře­žívání v 50–60 %, z nichž u 3/4 pacientů zůstal zachován močový měchýř. První cystoskopie byla s negativním výsledkem celkem až u 70 % pacientů [11,12].

Jako základní preparáty pro konkomitantní chemoradioterapii uvádí evropskéi americké standardy především cisplatinu, event. v kombinaci s gemcitabinem (preferováno u pacientů v horším celko­vém stavu) [13], nebo kombinace MVAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin či epirubicin, cisplatina) a M-CAVI (meto­tre­xát, karboplatina, vinblastin, gemcitabin), monoterapii paklitaxelem. Lze použít i standardní radiosenzibilizující kombinace cisplatiny s 5-fluorouracilem nebo mitomy­cinu C s 5-fluorouracilem (tuto kombinaci lze aplikovat i u pacientů se sníženými renálními funkcemi).

Obdobné postupy, které organizace ESMO a ASCO popisují u záchovných režimů v léčbě karcinomů močového měchýře, doporučuje i Česká onkologická společnost (pozn.: preparáty paklitaxel a vinflumin zatím nejsou v této indikaci hrazeny zdravotními pojišťovnami) [14].

ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Po radikálním chirurgickém zákroku je adjuvantní pooperační chemoterapie indi­kována u pacientů se stadiem onemocnění pT3, pT4, vaskulární invaze nebo při nálezu pozitivních lymfatických uzlin. Nutným předpokladem zahájení poope­rační chemoterapie jsou přiměřené funkční ukazatele a celkový stav pacienta. Dále je také nutné přihlédnout k aplikaci případné neoadjuvantní chemoterapie a v tomto případě další chemoterapii indikovat na základě individuálního po­sou­zení rizikových faktorů (pT3, pT4, vaskulární invaze, postižení uzlin), celko­vého stavu pacienta a efektu neoadjuvantní chemoterapie. Po provedení parciální cystektomie, např. u příhodně lokalizovaných solitárních T2 tumorů, se zvažuje podle zhodnocení rizikových faktorů adjuvantní radioterapie a chemo­-te­rapie. Tyto postupy doporučují standardy ESMO i americké NCCN standardy [7,8] Používaná cytostatika jsou stejná jako v případě neoadjuvantní chemoterapie.

Standardy NCCN dále uvádí výsledky randomizované studie na 194 pacientech, ve které nebylo prokázáno zlepšení léčebných výsledků po aplikaci adjuvantní chemoterapie (gemcitabin, cisplatina) ve srovnání s pacienty, kteří absolvovali chemoterapii až při léčbě recidivy [15]. Nicméně více dalších nerandomizovaných studií popisuje zlepšení léčebných vý­sledků na základě adjuvantní chemote­rapie po cystektomii. Metaanalýza šesti prací uvádí 25% snížení mortality pacientů s adjuvantní chemoterapií [16]. Jako minimum se doporučují tři cykly kombinované chemoterapie postavené na cisplatině (MVAC nebo kombinace s gemcitabinem).

CÍLENÁ BIOLOGICKÁ LÉČBA

Tak jako prakticky u všech onkologických diagnóz probíhají i v případě nádorů močového měchýře studie zaměřené na stanovení nejrůznějších molekulárních prognostických či prediktivních markerů. V konečném důsledku jde o stanovení případných cílů biologické léčby. Vezmeme-li v potaz účinnost BCG vakcín (na základě které lze předpokládat vysokou citlivost uroteliálních tumorů k imunoterapii) a vysokou incidenci nádorů močového měchýře, jde o diagnózu s relativně velkým potenciálem k odpovědi na cílenou biolo­gickou léčbu. Přesto v současné době není zatím schválena indikace k léčbě někte­rým z potenciálních preparátů (protilátky proti receptorům růstových faktorů, inhibitory antiangiogeneze a další) ani se rutinně v diagnostice nestanovují faktory molekulární biologie (např. exprese p53, proliferačního faktoru Ki67, indexy apoptózy) [17,18].

RADIOTERAPIE

Radioterapie se uplatňuje především v léčbě lokálně pokročilých karcinomů, resp. v paliativní léčbě metastatického one­moc­nění. Před jejím zahájením musí být pacienti v odpovídajícím celkovém stavu. Důležitá je důsledná léčba případné mo­čové infekce a korekce anémie (k do­sažení adekvátního kyslíkového efektu se dopo­ru­čuje držet hemoglobin minimálně nad 100 g/l).

U povrchových tumorů se adjuvantní ozáření používá vzácně, indikaci lze však zvážit v případě high-grade tumorů nebo u recidivujících nálezů.

V případě provedení radikální cystektomie invazivních nádorů je tato doplněna pooperačním ozářením při parciální resekci tumoru, pozitivních okrajích, rozsahu nádoru pT4 nebo postižení regionálních uzlin. Obecně je aplikace adjuvantní radioterapie problematická pro vysoké riziko především GIT toxicity (gastrointes­ti­nálního traktu). Využití radioterapie v konkomitanci s chemoterapií v rámci měchýř šetřících postupů bylo již nazna­čeno v předchozím textu. Radioterapie s kurativním záměrem přichází v úvahu u inoperabilních tumorů nebo u pacientů odmítajících operaci nebo při kontra­indikaci operace pro závažné interní interkurence.

Paliativní radioterapie symptomatic­kých pacientů je individuální podle charakteru potíží a lokalizace metastatických ložisek. Lze ji samozřejmě využít i při léčbě lokálně pokročilého inoperabilního nálezu např. ke zmírnění krvácení [1–3].

Plánování ozařování pomocí 2D RTG snímků s nutností intravezikální instilace kontrastní látky se dnes již prakticky ne­používá. Standardem je plánování po­mocí CT vyšetření – 3D konformní radiote­rapie. Do jednotlivých řezů plánovacího CT (po­ří­ze­ného v léčebné poloze s použitím fixačních pomůcek zajišťujících stálou a reprodukovatelnou polohu) jsou radiač­ním onkologem zakresleny jednotlivé cílové objemy a rizi­kové struktury, jejichž následná 3D rekonstrukce umožní radiologickému fyzikovi vytvořit optimální ozařovací plán splňující kri­téria zatížení okolních rizikových orgánů [5].

Nejčastěji se ozařuje v supinační poloze s podložením kolenních kloubů k vyrovnání lumbální lordózy. Kontroverzní je náplň močového měchýře. Některé prameny doporučují plánovat radioterapii vždy při prázdném močovém měchýři k minimalizaci velikosti cílového objemu a snadnějšímu zajištění stálé polohy cílo­vého objemu. Ostatní doporučují ozařovat při naplněném měchýři. Jedná se samo­zřejmě o situaci, kdy je indikováno ozáření pánevních uzlin. V tomto případě je v praxi v podstatě vždy ozářena oblast celé pánve, a nebezpečí minutí cíle v důsledku nereprodukovatelné náplně močového měchýře je tak minimální. Pak je výhodou naplněný močový měchýř, který odtlačí okolní kličky tenkého střeva především kraniálně a ventrálně. Teoretickou možností šetření kliček ten­kého střeva je ozařování v pronační poloze ve speciálně upravené podložce umožňující dislokaci břicha vlivem gravitace směrem dolů; tento způsob se však zatím používá spíše v ra­dio­terapii pacientů s kolo­rektálním karcino­mem.

Právě v souvislosti s dodržením tole­rančních dávek na oblast kliček tenkého střeva je nutné zvažovat bezpečnost eska­lace dávky na močový měchýř, i s ohledem na případné následné provedení neoveziky. V případě dislokace některé z kliček a její fixace v blízkosti cílového objemu je nutné snížit celkovou dávku záření. Při zvažování správné náplně močového měchýře při ozařování záleží také na technickém vybavení radioterapeutického pracoviště. Pokud je možnost využití 3D kontroly polohy cílových struktur (pomocí lineárního urych­lo­vače s integrovaným CT obrazem umož­ňující provedení kontrolních CT snímků bezprostředně před vlastním ozářením – radioterapie řízená obrazem, IGRT (Image Gudied Radiation Therapy) v užším slova smyslu – pak lze ozařovat s naplněným močovým měchýřem. Další možností při lokalizaci cílového objemu je také využití případných RTG kontrastních značek či klipů implantovaných urologem do blíz­kosti tumoru při provádění TURBT [2,4,5].

Radioterapie nádorů močového mě­chýře se provádí metodou postupného zmenšování cílového objemu (shrinking-field). V první fázi se ozařují pánevní regionální uzliny, proximální část uretry, u mužů prostata a objem celého močového měchýře. Cílené doplnění dávky (boost) je pak již jen na oblast vlastního tumoru. Jeho stanovení na plánovacím CT je často velmi obtížné až nemožné (zvláště v případě, kdy se ozařuje s prázdným močovým měchýřem). Výhodou je potom spolupráce s urologem provádějícím cystoskopii, resp. TURBT. K zajištění správného ozáření takto stanoveného cílového objemu je zapotřebí přidat ještě bezpečnostní lem pro pokrytí případných chyb při nastavení a případných pohybů cílového orgánu. Dle tohoto cílového objemu (plánovací cílový objem – PTV) plánuje fyzik předepsanou dávku. Právě díky používání metod IGRT a díky vyhodnocení chyb nastavování (které jsou specifické pro jednotlivá pracoviště) lze zmenšovat velikost tohoto bezpečnostního lemu, kdy důsledkem je menší zatížení okolních zdravých orgánů, a tím celkové zkvalitnění prováděné radioterapie [5].

Používá se standardní frakcionace, tj. jednotlivá dávka 1,8–2,0 Gy, ozáření 5× v týdnu, do celkové dávky až 66 Gy [2].

Další možností je využití některé z IMRT technik. Jde o ozařování s modulovanou intenzitou svazku, kterého je dosa­ženo plynulým pohybem clonících lamel, které přímo v průběhu ozařování upravují tvar ozařovacího pole. Důsledkem je zvýšení konformity ozařování, kdy aplikovaná dávka prostorově téměř dokonale kopíruje svým tvarem strukturu cílového objemu, a to i v místech prostorové konkavity. Naprosto nutnou podmínkou je však důsledná imobilizace pacienta a za­jištění stálé náplně močového měchýře s kontrolou polohy pomocí IGRT, stejně tak snaha zmenšit celkový ozařovací čas k minimalizaci intrafrakčních pohybů [4,5].

V případě značně lokálně pokročilého nádoru se k dosažení analgetického a hemokoagulačního efektu využívá akce­le­rovaná radioterapie s použitím vyšší jednotlivé dávky, případně hypofrakcionovaná radioterapie (méně než pět frakcí za týden). Nejčastěji používanými schématy jsou 16 × 2,5 Gy, 10 × 3,0 Gy nebo 5 × 4,0 Gy dle velikosti ozařovaného objemu a dle celkového stavu pacienta. Další možností je ozáření 21 Gy ve třech frakcích po 7 Gy, ozáření jednou týdně, celková doba tři týdny. Tento režim je doporučován na zá­kladě výsledků randomizované Duchensovy studie porovnávající tuto frakcionaci s ozá­řením 10 × 3,5 Gy, kdy je popisován srovnatelný symptomatický efekt obou frakcio­načních režimů při stejné toxicitě [19].

U diseminovaného onemocnění lze indikovat paliativní ozáření oblasti meta­stáz podle lokalizace postižení a dle tole­rančních dávek kritických orgánů. U indi­ko­vaných pacientů lze zvážit vysoce specializovanou metodu stereotaktické radioterapie a radiochirurgie, kdy je do přesně zacíleného cílového objemu apliko­vána velmi vysoká dávka záření v několika málo frakcích, resp. v případě radio­chirurgie ve frakci jediné.

Použití brachyterapie nepatří v sou­časné době mezi standardní léčbu a pro­vádí se v této indikaci jen na několika málo pracovištích v Evropě [1].

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

Klinika radiační onkologie LF MU

MOÚ, Brno

slampa@mou.cz