Ablační terapie při léčbě malých renálních tumorů: jak daleko se nalézá tato léčebná modalita od standardní péče?

Souhrn

Cíle:
Posoudit klinický význam minimálně invazivních termoablačních technik (MI termoablačních T) při ablaci malých renálních tumorů na základě hodnocení příslušné literatury.

Metody:
Autoři vyhledali údaje týkající se nejčastěji užívaných MI termoablačních technik při léčbě malých renálních tumorů, jmenovitě kryoablace (CA) a radiofrekvenční ablace (RFA). Primární cíl spočíval ve srovnání míry výskytu komplikací, recidivy a přežití specifického pro karcinom při jednotlivých technikách. Sekundárním cílem bylo kritické hodnocení technických aspektů jednotlivých přístupů.

Výsledky:
Údaje po pěti letech sledování byly k dispozici pouze u pacientů podstupujících laparoskopickou CA, kdy se míra recidivy pohybovala v rozmezí 0–15 %. Pacienti podstupující perkutánní CA a RFA byli v době sběru dat sledováni po dobu maximálně dvou let. V tomto případě bylo vynikající míry přežití bez recidivy dosaženo za cenu vysoké míry opakované léčby. Procento opakované léčby bylo nižší u pacientů podstupujících perkutánní CA než RFA. Celková míra výskytu komplikací nepřevyšovala u žádného z pří­stupů 5 %, ačkoli laparoskopická CA byla na rozdíl od ostatních perkutánních technik spojena s jistým stupněm invazivity.

Závěr:
MI termoablační T pro léčbu malých renálních tumorů se stále doporučuje indikovat pouze u pečlivě vybrané populace pacientů. PCA je pravděpodobně nejlepším kompromisem mezi nízkou invazivitou a vysokou účinností, zatímco RFA je cenově nejvýhodnější.

Klíčová slova:
kryoablace, radiofrekvenční ablace, laparoskopický, perkutánní, tumor ledviny

ÚVOD

Význam minimálně invazivních termo­ablač­ních technik (MI termoablačních T) při abla­ci tumorů ledviny se stále rozšiřuje. Objev skutečnosti, že zachování nefronů je zá-sadní nejenom u starší populace, ale rov­něž u mladších pacientů, způsobil v uply­nu­lých letech rozšíření role parciální re­sekce ledviny při léčbě karcinomu ledviny (oproti celkovému odstranění ledviny). Zjištění, že nefrony šetřící operace dosahuje srovna­telné kontroly karcinomu, podnítilo vývoj dalších méně invazivních technik umožňujících snížení míry výskytu komplikací.

Ačkoli je indikace těchto technik omezena pouze na pečlivě zvolenou populaci pacientů, u nichž je v důsledku přítomnosti komorbidit anestezie vysoce riziková, zdokonalování technologie spolu se slibnými onkologickými výsledky a výsledky týkajícími se morbidity nasvěd­čují tomu, že indikaci MI termoablačních technik bude možné rozšířit o mladší pacienty v celkově lepším zdravotním stavu. V rámci složitého procesu volby optimální léčby malých renálních karcinomů představuje laparoskopie nepochybně vý­znamný krok kupředu. Někteří autoři se ovšem domnívají, že technická náročnost laparoskopické operace může mít negativní dopad na osvědčenou techniku parciální resekce ledviny [1]. MI termoablační techniky by tedy mohly zaplnit mezeru mezi minimálně invazivními technikami na jedné straně a nefrony šetřící operací na straně druhé.

Vzhledem k tomu, že je zřejmé, jakým směrem se budoucnost léčby malých renálních tumorů ubírá, je nezbytné praktické urology informovat o v současné době dostupných MI termoablačních technikách, výsledcích této léčby a její potenciální roli u vybrané populace pacientů.

Tento přehled si klade za cíl poskytnout nejnovější informace o v současné době dostupných MI termoablačních technikách pro ablaci malých renálních lézí – kryo­terapii a radiofrekvenční ablaci – a vy­ty­čit jejich roli v kontextu dalších modalit pro léčbu malých renálních tumorů.

MATERIÁL A METODY

Autoři vyhledali údaje týkající se nejčastěji užívaných MI termoablačních technik při léčbě malých renálních tumorů, jmenovitě kryoablace (CA) a radiofrekvenční ablace (RFA). Primární cíl spočíval ve srovnání míry výskytu komplikací, recidivy a přežití specifického pro karcinom při jednotlivých technikách. Sekundárním cílem bylo kri­tické hodnocení technických aspektů jednotlivých přístupů.

Po zadání jakýchkoli kombinací hesla „minimálně invazivní technika a renální tumor“ do databáze PubMed získali autoři 144 článků na dané téma. Po zadání hesel „kryoablace a renální tumory“ vyge­nerovala databáze celkem 290 článků a po zadání „radiofrekvence a renální tumory“ 360 článků. Po vyhledání těchto kombinovaných hesel autoři dále zadávali následující samostatná klíčová slova: „tech­nika“, „komplikace“, „recidiva“ a „dél­ka přežití“.

Vygenerované články autoři dále roz­dělili na základě klasifikace podle úrovně důkazů, jak je uvádí Oxford Centre for Evidence-based Medicine [2]. Vzhledem k tomu, že databáze nevygenerovala žádnou randomizovanou studii, upřednostnili autoři nerandomizované prospektivní komparativní studie. Nutná kritéria splňovalo celkem 8 přehledových článků a 63 originálních studií. Vyloučena byla všechna abstrakta publikovaná v dodat­cích lékařských časopisů. Při hodnocení údajů týkajících se účinnosti léčby upřednostnili autoři vždy studie s delší dobou sledování. Hodnocení výskytu komplikací vycházelo z velkých komparativních studií uvádějících absolutní počet nežádoucích účinků u alespoň dvou různých technik.

VÝSLEDKY

Kryoterapie

Základní principy poškození zmrazením

Kryoterapie způsobuje nezvratné poško­­zení tkáně dvojím způsobem – vedle oka­mži­tého působení má rovněž opožděný efekt. Okamžité poškození vzniká přímo v dů­sled­ku působení ledu na tkáň, které vzniká v extracelulárním prostoru, zvyšuje osmolaritu, kdy v důsledku přesunu teku­tiny z buněk do mimobuněčného prostoru dochází k poškození buňky. Extracelulární krystaly mohou navíc mechanicky poškozovat buněčnou membránu, a způsobovat tak vznik intracelulárních krystalů [3].

K dalšímu poškození tkáně dochází několik hodin až dní po kryoablaci pod obrazem koagulační nekrózy. Nejvýznam­něj­ší opožděný účinek spočívá pravdě­po­dobně v ischemickém poškození tkáně, k němuž dochází v důsledku poranění endoteliálních buněk v akutní fázi s ná­sledným vznikem masivní trombózy ve vaskulárním lůžku [4]. V nedávné době byl identifikován další opožděný mechanizmus poškození tkáně v podobě apoptózy [5]. Daleko zajímavějším zjištěním je skutečnost, že antigeny uvolněné poško­zenou tkání mohou senzitizovat imunitní systém hostitele a působit imunomodulačně [6].

Pokusy na zvířecím modelu odhalily, že během fáze tání (která nastupuje po procesu zmrazení) vzniká daleko rozsáhlejší oblast nekrózy než při technice využívající pouze mrazicí fázi [7]. Technika kryo­abla­ce tedy v současné době sestává ze dvou cyklů – fáze zmrazení a fáze tání [8,9].

Kryoablace normálního parenchymu ledviny na zvířecím modelu vyžadovala zmrazení na teplotu < -19,4 °C [10,11], tato teplota však nebyla u tumorů ledviny dostatečná. Při kryoablačním protokolu se tedy užívá zmrazení na teplotu -40 °C, če­hož docílíme díky rozšíření „ice-ball“ jeden centimetr za okraj tumoru (teplota uvnitř „ice-ball“ dosahuje téměř 40 °C).

První pokusy byly znesnadněny zavá­dě­ním poměrně velkých kryosond (6,8 mm). Nové technologie na bázi argonu však umožnily vyvinout ultratenké sondy se stej­nou účinností (1,47 mm). Argonové sondy rovněž umožňují zastavit růst „ice-ball“ okamžitě po zastavení mrazicího procesu. Při užívání starších sond na bázi tekutého dusíku se „ice-ball“ zvětšovala i po ukončení mrazicího cyklu, což vý­znamně omezovalo precizní provedení výkonu [12]. V současné době máme k dispozici několik druhů kryosond, které umož­ňují volbu izotermické oblasti (-20 °C nebo -40 °C) na základě velikosti tumoru [13].

Nejdůležitější technické aspekty

1. Laparoskopický nebo perkutánní přístup: klady a zápory

Ačkoli se kryoablace zpočátku prováděla pomocí otevřeného přístupu [14], většina operatérů přešla v současnosti k lapa-­ro­sko­pické kryoablaci (LCA) [8,9,15,16]. LCA je jistě invazivnější než perkutánní kryoablace (PCA), kterou lze provádět v cel­kové anestezii pod MRI navigací [17], nebo v sedaci pod CT navigací v reálném čase [18].

Výhoda LCA spočívá v přesné lokalizaci tumoru a monitorování růstu „ice-ball“ prostřednictvím přímé zrakové kontroly a navigovatelné ultrazvukové sondy (US). Na US se „ice-ball“ jeví jako hyperecho­genní oblast s akustickým stínem, což umožňuje přesnou navigaci „ice-ball“ 1 cm za okraj tumoru, a tedy úplnou nekrózu léze [15]. Zobrazovací vyšetření v reálném čase, které se užívá při PCA, má jistá omezení. US je levnější, ale na druhou stranu nabízí omezenou vizualizaci okrajů „ice-ball“ a špatné rozlišení u obézních pacientů, což v současnosti limituje jeho indikaci [10]. Magnetická rezonance (MR) nabízí vynikající vizualizaci lézí s jasným rozlišením „ice-ball“. Na druhou stranu však vyžaduje celkovou anestezii a ná­klad­ný MR-kompatibilní kryosystém [17,19]. Nejlepší kompromis představuje v současnosti pravděpodobně CT skiaskopie. Toto vyšetření lze provádět v sedaci a umož­-ňuje kvalitně zobrazit (v reálném čase) zavádění sondy a progresi „ice-ball“ [18]. Vzhledem k tomu, že okraje oblasti s níz­kou hustotou odpovídají při zobrazení pomocí CT 0 °C izotermě, abychom do­sáhli spolehlivé nekrózy, musí mít „ice-ball“ významně větší rozměry než tumor. Další potenciální nevýhodou PCA je riziko poškození kolon u anteriorně lokalizovaných tumorů. V tomto případě je účinným řešením vytvoření tzv. „salinomu“ pomocí injekční aplikace fyziologického roztoku, pomocí něhož kolon mobilizujeme [12,20].

Nezbytným předpokladem pro interpretaci onkologického výsledku výkonu je provedení biopsie renální léze před kryoablací. Bez potvrzení tumoru pomocí histologického vyšetření je jakékoli srov­ná­vání účinnosti MI termoablačních T a běž­né operační ablace nespravedlivé. V pří-padě, že je značné procento renálních lézí klasifikovaných pomocí zobrazovacího vyšetření jako neoplazie ve skutečnosti benigních, může být účinnost MI termo­ablačních T zbytečně přeceňována. Ve studiích testujících účinnost LCA se běžně odebírá alespoň jeden vzorek biopsie vzhledem k tomu, že případné krvácení lze kontrolovat pomocí přímé zrakové kontroly [9,16]. Ve studiích testujících účinnost PCA se však obvykle biopsie z obavy z další morbidity neprovádí [21]. Jeden z výzkumných týmů však před PCA zcela běžně indikuje biopsii s odebráním tří vzorků, které jsou okamžitě vyšetřeny cytopatologem přítomným na operačním sále [18]. Jednou z výhod PCA oproti LCA je možnost opakování výkonu v případě, že nedojde k dostatečné ablaci renální léze během prvního pokusu [21].

2. Počet zaváděných sond

Většina autorů doporučuje (jak u LCA, tak u PCA přístupu) zavedení jedné nebo více sond dle potřeby tak, aby „ice-ball“ zasahovala 1 cm přes okraj tumoru. Průměrný počet sond na jeden tumor se pohybuje mezi 2–3 (v různých studiích) [8,9,17]. Bachmann et al [22] popisují techniku LCA se dvěma cykly mrazení/tání, kdy běžně zavádějí šest ultratenkých kryosond (1,5 mm, 17-G) po obvodu tumoru. Autoři se domnívají, že tento přístup umožňuje dokonalejší a preciznější navigaci „ice-ball“ při současné minimalizaci rizika krvácení a ruptury ledviny během odstraňování sondy. Střednědobé výsledky jsou velmi povzbudivé, s nulovým výskytem lokální recidivy při průměrné době sledování 21 měsíců [16].

3. Omezení kladená lokalizací a velikostí tumoru

Centrálně lokalizovaný tumor v blízkosti vývodného systému není kontraindikací pro CA [12]. „Ice-ball“ zasahující až 5 mm do vývodného systému nezpůsobuje vznik urinomu [23], což je jednou z výhod CA oproti tepelně ablačním technikám při léčbě centrálně lokalizovaných tumorů. Průměrná velikost tumoru zaznamenaná v LCA studiích byla < 3,5 cm. Studie testující PCA uvádějí, že ablace tumorů o velikosti < 2,5 cm bylo úspěšně dosa­ženo při jediném výkonu, léze o velikosti > 4 cm vyžadovaly více opako­vání [21]. Za horní hranici pro bezpečnou a účinnou CA se v současnosti považuje tumor o veli-kos­ti 3 cm. Centrálně lokalizovaný tumor o velikosti ≥ 4 cm lze považovat za relativní kontraindikaci [24].

Monitorování pomocí zobrazovacího vyšetření

Renální tumory reagující na léčbu pomocí MI termoablačních technik jsou obvykle spojeny (po parciální resekci ledviny nebo radikální nefrektomii) s nízkým rizikem recidivy či progrese systémového onemocnění. Nejnovější doporučení radí při běž­ném sledování pacientů CT nahradit scan ultrazvukovým vyšetřením [25]. Při sledování pacientů po MI termoablačním výkonu je však CT vyšetření s užitím kontrastní látky nutné, v lepším případě dokonce MRI s aplikací gadolinia. Po CA se doporučuje provádět tyto techniky v krátkých intervalech. Onkologicky úspěš­ný výkon je definován na základě absence, tzn. „enhancement“. V některých případech může být po jednom až třech měsících viditelný okraj „enhancement“ kolem kryoléze. Okraj postupně vymizí, není tedy znakem přetrvávajícího onemocnění [9,26]. Samotná léze nevymizí okamžitě po výkonu, ale postupně se zmen­šuje. Teprve po 48 měsících dojde k vymi­zení 95 % léze [27]. Lékaři z Cleve­land Clinic a San Rafaele Hospital doporučují po LCA následující monito­rovací protokol: MRI první den po výkonu a následně jednou za 3, 6, 12, 18 a 24 měsíců [8,15]. 6 měsíců po výkonu doporučují odebrání CT biopsie v místě kryoléze. K recidivě došlo u 0/56 [8] a 2/39 [9] pacientů s karcinomem ledviny. Oba případy recidivy zaznamenané v druhé studii byly rozpoznány pomocí MRI s aplikací kontrastní látky [9], rutinní pro­vádění biopsie v rámci monitoringu není tedy pravděpodobně nutné.

Bezpečnost a výskyt komplikací

Dopad na vývodný systém a renální funkci

Experimentální údaje potvrzují, že po CA ledviny obvykle nedochází k úniku moči. Výsledky studie ukazují, že u pacientů, u nichž došlo k poškození vývodného systému, se poranění zhojilo, aniž by došlo ke vzniku močové píštěle (jak je tomu po radiofrekvenční ablaci) [28–30].

Žádná z velkých studií neuvádí do­-kon­ce ani u pacientů se solitární ledvinou, kteří podstoupili LCA, významné změny v pooperační hladině kreatininu v séru [9]. Tento nález pomáhá vyloučit významné narušení renální funkce po CA.

Komplikace

Tab. 1 uvádí srovnání míry výskytu kom­plikací v nejreprezentativnějších studiích testujících účinnost CA a RF. Míra výskytu závažných i méně závažných komplikací po LCA i PCA byla pozoruhodně nízká, srovnatelná s RFA.

Onkologické výsledky

Tab. 2 uvádí přehled onkologických vý-sledků LCA v nejvýznamnějších studiích (tři studie mají k dispozici údaje pětiletého sledování). Shingleton a Sewell [19] publikovali největší studii týkající se PCA léčby, která zahrnovala 103 pacientů. Při výkonu autoři užívali MR navigaci, pacienti byli sledováni průměrně po dobu 35 měsíců. Jak je zřejmé z tab. 2, stále čekáme na vý-sledky pětiletého sledování pacientů po PCA.

Radiofrekvenční ablace

Základní principy radiofrekvenční tepelné ablace

Při termální ablaci dochází prostřednictvím působení vysokých teplot na patologickou tkáň k poškození tumoru. Vysoká teplota způsobuje denaturaci proteinů, narušení buněčné membrány a v konečné fázi koagulační nekrózu a buněčnou smrt. Čím vyšší je teplota v cílové tkáni, tím krat­ší je doba nezbytná pro ablaci. Při teplo­tách > 50 °C trvá výše popsaný proces přibližně 4–6 min, při teplotě 60 °C se vý­sle-­dek dostaví prakticky okamžitě. Teploty > 105 °C způsobují vypařování, vznik ply­nu a zuhelnatění tkáně, a mohou tedy zame­zit účinnému provedení ablace [47].

Při radiofrekvenční ablaci (RFA) dochá­zí k přeměně elektrického napětí o vysoké frekvenci (375–480 KHz) na tepelnou energii prostřednictvím pohybu iontů v tkáních obklopujících hrot elektrody. Sonda vedoucí RF energii generuje v okolních tkáních teploty až > 100 °C. Nejvyšší teploty je dosaženo pouze několik mili­-met­rů od hrotu aplikátoru, konvekční ohřev dále zvětšuje oblast koagulační nekrózy.

Tepelná ablace má (podobně jako tomu je u kryoablace) rovněž opožděný účinek. Při zvýšení teploty nad 60 °C do­chá­zí následkem mikrovaskulárního bu­něč­ného otoku k vaskulárnímu poškození, intravaskulární trombóze a přilnutí neutrofilů k venulárnímu endotelu. To vede k po­klesu mikrovaskulární perfuze (během RFA) a přerušení vaskulárního zásobení (po RFA). Progrese poranění okrajových cév po RFA může dále podporovat procesy nekrózy tkáně [48]. Při RFA byly rovněž popsány případy imunologické modulace. Při experimentální RFA na králičím modelu byla zaznamenána sekundární aktivace T-lymfocytů (specifických pro karcinom) vedoucí k sekundární nádorové imunitě [49].

Celkový objem ablace tkáně mohou omezovat následující faktory:

1. zuhelnatění tkáně zvyšující elektrický odpor: tato překážka se řeší zvětšením plochy elektrody a prováděním „mokré“ RFA (s aplikací fyziologického roztoku do tkáně ke zvýšení elektrické vodivosti) [50] raději než „suché“ RFA
2.  vaskulární lůžko obklopující tumor funguje jako tepelný rezervoár, čímž u centrálně lokalizovaných tumorů zmenšuje velikost zóny, v níž dochází k ablaci (na rozdíl od exofytických lézí, které jsou obaleny avaskulární tukovou tkání) [51]

Tyto systémy teoreticky umožňují vznik nekrózy kulovitého tvaru o průměru až 3 cm. Při léčbě tumorů o větší velikosti lze přemístěním aplikátoru provést několik navzájem se překrývajících ablací, lze však očekávat, že spolu s technologickým pokrokem bude brzy možné provádět koagulaci o větším průměru [52]. Moderní generátory užívané při radiofrekvenci by měly mít výkon alespoň 200 W, aby umož­ňovaly provedení ablace „o vysoké energii“ [53].

Elektrody se vyrábí ve velikostech 15 G, délka aktivního hrotu sondy se pohybuje v rozmezí 1–3 cm. Některé systémy jsou vybaveny několika hroty, jiné mají rovnou špičku na aktivním konci sondy. Jednotlivé přístroje se mohou lišit způsobem přenosu energie (na bázi teploty nebo na bázi odporu). Ke snížení teploty ve hrotu sondy lze užít chladicí systém, čímž předejdeme zuhelnění tkáně a umožníme ablaci větší oblasti.

Nejdůležitější technické aspekty

Nejvhodnějším přístupem je perkutánní RFA (PRFA)

Renální RFA lze provádět pomocí otevřené laparoskopické (LRFA) nebo perkutánní (PRFA) techniky. Výhoda LRFA spočívá v možnosti izolovat tumor, a zabránit tak poranění okolních orgánů. PRFA, stejně jako PCA, je skutečně minimálně invazivní přístup, který se provádí pouze v sedaci. Na rozdíl od LCA neposkytuje intraoperač­ní US během RFA přesné vymezení oblasti koagulační nekrózy. Nejčastěji užívaným přístupem je v současné době PRFA [52].

Biopsie prováděná před výkonem je často nedostatečně zdokumentována

Nedostatečné zaznamenání biopsie limituje význam onkologického výsledku. Skutečný význam biopsie malých lézí, u nichž na základě zobrazovacího vyšetře­ní očekáváme přítomnost RCC, je však rozporuplný. Přesnost výsledku biopsie se snižuje spolu se zmenšující se velikostí renální léze. V několika studiích, v nichž bylo zaznamenáno předoperační provedení biopsie, byl výsledek „nereprezentativní“ až v 30 % případů. Tento výsledek svědčí o nízké úrovni patologické definice lézí podrobených ablaci. Heilbrun et al [54] v nedávné době uvedli, že předope­rační biopsie nemá při posuzování maligní povahy léze žádný další význam (pakliže předoperační zobrazovací vyšetření pro­-­ká­že přítomnost charakteristických malig­ních znaků).

Navigace pomocí zobrazovacího vyšetření a monitorování procesu ablace

Užívání US se vedle ostatních navigačních modalit pro RFA (CT a MRI) jeví jako nejméně vhodné, protože vzduchové bubliny vznikající při odpařování (zobrazující se jako hyperechogenní oblasti) vý­znamně narušují kvalitu zobrazení [52]. Bez aplikace kontrastní látky CT neumožňuje detekovat změny v renální lézi podrobené ablaci: koagulační nekróza neukazuje (na rozdíl do tumoru) signál „enhancement“ [55]. Vzhledem k tomu, že látka se vstřebává až několik hodin, lze ji bohužel aplikovat během výkonu pouze jedinkrát, což znemožňuje okamžitou detekci reziduálních tumorů a opakovaní ablačního cyklu v rámci jediného výkonu. Jako nejvhodnější zobrazovací modalita se jeví MRI, která umožňuje on-line monito­ro­vání ablačního procesu. Tkáň podrobená ablaci se zobrazí jako hypointenzivní (tmavší) oblast, reziduální tumor lze detekovat podle přetrvávajícího izointenzivního či hyperintenzivního (světlejšího) signálu. Při navigaci RFA pomocí MRI byla zaznamenána 92–100% míra kompletní ablace během jediného výkonu [56].

Omezení kladená lokalizací a velikostí tumoru

Podobně jako tomu je u CA, velikost a lokalizace tumoru jsou významnými pre­dikátory výsledku RFA ablace. U tumorů o velikosti < 3 cm lze téměř ve všech případech kompletní ablace dosáhnout během jediného cyklu. U tumorů o veli­kosti 3–5 cm klesá pravděpodobnost kompletní ablace během jediné procedury na 50 % a u tumorů o velikosti > 5 cm dokonce na 25 %. Při PRFA je možné jednotlivé cykly v rámci jediného výkonu opakovat. To samé platí při léčbě cen­trálně lokalizovaných tumorů, kdy je míra kompletní ablace v důsledku efektu „tepelného rezervoáru“ mnohem nižší [32]. Léčba centrálně lokalizovaných tumorů je obtížnější i při parciální resekci ledviny.

Nedostatečné zasažení všech nádorových buněk

Dvě menší studie uvádějí, že RFA prová­děná pomocí standardního vybavení a ablačního protokolu přímo před nefrektomií neumožňuje kompletní likvidaci léze. NADH barvení prokázalo přítomnost karcinomatózních buněk u 50–100 % případů [57–58]. Klingler et al [59] v současné době zaznamenali neúplnou ablaci u 4/17 (14 %) pacientů, kteří podstoupili LRFA před LPN. Autoři uvádějí, že k selhání RFA může dojít i při užívání moderního vyba­-ve­ní, což limituje indikaci MI termo­ablač­ních technik na populaci pacientů s vyso­kým rizikem. Je třeba však vzít v úvahu skuteč­nost, že v těchto studiích byl tumor resekován okamžitě po RFA, což znamená, že se v tomto případě neuplatnil opožděný účinek RFA. Anderson et al [60] prokázali, že správné načasování NADH barvení (s cílem detekce karcinomatózní tkáně) má obrovský význam. Během prvních 150 min po RFA není možné pomocí NADH barvení přesně posoudit živatoschopnost tkání. Abychom předešli falešně pozitiv­ním výsledkům, je vhodné testování zahájit později.

Monitoring s užitím zobrazovacího vyšetření a definice recidivy/ přetrvávajícího onemocnění

U pacientů podstupujících RFA se z dů­vodu detekce případné recidivy doporučuje provádět kontrolní vyšetření nejprve v pravidelných intervalech, později s delšími intervaly. Ve velké multicentrické studii byla tři měsíce po výkonu nekompletní ablace zaznamenána u 70 % pacientů a v průběhu dalšího roku u 92 % pacientů [42]. Většina studií má následující monitorovací program: v průběhu prvního roku zobrazovací vyšetření (CT nebo MRI) každé tři měsíce, v průběhu druhého roku jednou za půl roku [52]. Jakákoli oblast, která se na CT jeví jako kontrastní „enhancement“ v zóně ablace, se obvykle považuje za reziduální tumor. Při MRI není nutná aplikace jodové kontrastní látky, která může u některých jedinců vyvolat život ohrožující nefropatii. Oblast koagulační nekrózy lze rozpoznat podle hypointenzivního T2w a hyperintenzivního T1w obra­zu. MRI s aplikací gadolinia umožňuje spolehlivější definici koagulační oblasti [61], avšak za cenu potenciálního rizika nefrotoxicity. Pacienti s narušenou renální funkcí mají vyšší riziko vzniku nefrogenní systémové fibrózy – jedná se o vzácně se vyskytující stav, pro nějž je charakteristický vznik pojivové tkáně v ledvině i ostatních orgánech [62]. Během prvních dvou týdnů se oblast koagulační nekrózy zvětšuje, během dalšího sledování dochází k po­stupné involuci [63].

Bezpečnost a komplikace

Jednou z potenciálních komplikací RFA je tepelné poškození okolní zdravé tkáně. Při LRFA i PRFA byly zaznamenány ojedinělé případy poškození močovodu [31–64]. Pravděpodobně nejzávažnější komplikací, k níž může dojít během PRFA, je tepelné poranění střeva [65]. Někteří autoři dopo­ručují oddělit struktury citlivé na aplikaci tepla pomocí paranefrické infuze elektricky inertní tekutiny (5% roztok glukózy, glycin) [66]. Dále může dojít k podráždění lumbálního plexu nebo genitofemorálního nervu vyvolávajícímu bolestivost a znecit­li­vění kůže v oblasti třísla, která může přetrvat i několik měsíců [52]. Tab. 1 uvádí srovnání komplikací po RFA a kryoterapii v nejvýznamnějších studiích.

Onkologické výsledky

Tab. 2 uvádí přehled onkologických výsledků po RFA tumoru ledviny, jak je uvádějí nejvýznamnější studie. Průměrná délka sledování pacientů po RFA ve studiích, které máme v současné době k dispozici, obvykle nepřesahuje 2–3 roky. Tento časový úsek nám neumožňuje vyvodit definitivní závěry s ohledem na onkolo­gickou účinnost této léčebné modality, ani srovnání RFA s nefrony šetřící operací. Nejnovější publikace však uvádí výsledky RFA po minimálně 40 měsících sledování (střední doba sledování 61 měsíců), které jsou srovnatelné s výsledky kryoablace [46]. 95% míry účinnosti je dosaženo za cenu opakování léčby během prvního roku u 10 % pacientů [32,42]. Nutnost opako­vání léčby však v zásadě nepředstavuje významnou nevýhodu vzhledem k tomu, že opakovanou RFA lze snadno provádět v lokální anestezii nebo sedaci. 80% míru přežití lze považovat za příznivý výsledek i v rámci krátké doby sledování vzhledem k tomu, že se jedná o populaci pacientů se závažnými komorbiditami. Stern [45] publikoval malou studii srovnávající otevřenou nebo laparoskopickou parciální resekci ledviny (37 pacientů) s perkutánní nebo laparoskopickou RFA (40 pacientů). Celko­vá míra přežití bez recidivy byla 95,8 % v případě parciální resekce ledviny a 93,4 % v případě RFA. Vzhledem k malému počtu pacientů zařazených do studie však nelze vyvodit žádné definitivní závěry.

Diskuze

Onkologické výsledky LCA jsou srovna-telné s výsledky dosaženými při LPN (la­paroskopické parciální resekci ledviny) – minimálně invazivní technice, která umož­ňuje kompletní resekci tumoru. Tento pří­stup je technicky náročný a je spojen (dokonce i v centrech specializujících se na tento typ výkonu) s vyšší mírou výskytu komplikací. Desai et al [67] zaznamenali v nerandomizované studii srovnávající LCA (89 pacientů) a LPN (153 pacientů) jeden případ recidivy po LPN a dva případy po PCA. Celková míra výskytu komplikací byla 30 % po LPN vs pouze 6 % po LCA. Tab. 2 uvádí přehled nejvýznamnějších studií, které se zabývají renální kryoablací, včetně pětiletého sledování. Z onkologického hlediska zůstává PCA (vzhledem ke krátké době sledování) nadále experimentální te­rapií. Poměrně vysokou míru recidivy mů­že vyvážit možnost léčbu opakovat [18].

Doposud nebyla vyřešena otázka, zda ostrůvky tkáně tumoru, jež prokáže histologické vyšetření po RFA, zůstanou života­schopné i v pozdějším stadiu. Doposud neexistuje žádný důkaz, který by prokazoval, že v případě, kdy nejsou zlikvidovány všechny buňky karcinomu, musí automa­ticky dojít k dalšímu růstu léze. Opakovaná léčba po selhání RFA je nutná přibližně u 14 % pacientů [42]. Bez MRI navigace se výkon provádí bez přímé vizualizace koa­gulační zóny, což znemožňuje kompletní ablaci tumoru. Na základě velikosti izo­-­ter­my je indikován příslušný počet ablačních cyklů. Míra výskytu závažných komplikací při MRI je nízká, maximálně 2–4 %. V současné době by měla být RFA indi­kována pouze u vhodně zvolené populace pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro běžnou operaci. Ve studii zahrnující 16 pacientů se solitární ledvinou a renálním tumorem o velikosti < 4 cm byla za­znamenána 88% míra účinnosti (střední doba sledování 30,7 měsíců). Renální funkce zůstala zachována [68].

CA a RFA jsou zdaleka nejčastěji zkou­manými MI termoablačními technikami pro léčbu malých renálních tumorů. Je tedy třeba se pokusit zodpovědět tyto dvě zásadní otázky:

1. Splňují MI termoablační techniky všechna kritéria platná pro standardní metody léčby malých renálních tumorů?

Kladná odpověď by znamenala, že MI termoablační techniky dosahují srovnatelných onkologických výsledků jako parciální resekce ledviny, kterou lze považovat za ověřenou metodu léčby, která dosahuje vynikajících dlouhodobých výsledků [69].

U pacientů podstupujících LCA máme v současné době k dispozici údaje pětile­tého sledování. Všechna data pocházejí ze tří poměrně malých studií, z nichž všechny uvádějí téměř 100% CSS. Znepokojujícím výsledkem je však 0–15% výskyt recidivy, který zpochybňuje základní princip léčby renálních lézí v nízkém stadiu – tj. téměř 100% účinnost léčby dosažená jediným výkonem (CFS). LCA je do jisté míry inva­zivní výkon, který nelze snadno opakovat.

Co se týče výsledků PCA, tato modalita dosahuje vynikající CSS. Doba sledování však v těchto studiích nepřesahuje dva roky. Pouze jediná studie testující účinnost RFA uvádí údaje po pěti letech sledování: 100% CSS a doba přežití bez metastáz, ovšem pouze 79,9% přežití bez recidivy.

Krátkodobého přežití bez recidivy (i v nejlepším případě < 5 %) je obvykle dosaženo za cenu opakování léčby (až ve 30 % případů). Opakování výkonu je ovšem obvykle snadno proveditelné a výskyt komplikací nižší než při LCA.

Celkovou míru CFS u MI termo­ablač­ních technik je nutné přehodnotit v kontextu s málo častým rutinním prováděním předoperační biopsie a absence dosta­teč­ně reprezentativních patologických vzorků. Vzhledem k tomu, že 30 % malých renálních lézí je ve skutečnosti benigních, je třeba do „skutečné“ CFS započítat pouze tumory prokázané na základě biopsie.

Po zvážení všech těchto skutečností je vhodné CA i RFA v současné době indikovat pouze u dobře vybrané populace pacientů, u nichž je běžná radikální ne­frek­tomie nebo parciální resekce ledviny spojena s přílišným rizikem. MI termo­ablač­ní techniky jsou vhodnou alternativou rovněž u pacientů vyžadujících z důvodu anatomického umístění lézí provedení nefrony šetřící operace, kdy je běžná operace spojena s vyšším rizikem výskytu komplikací, nebo u pacientů, u nichž očekáváme, že bude nutné výkon opakovat (bilaterální tumory, VHL onemocnění atd.). Střednědobé výsledky u VHL pacientů prokazují vysokou míru úplné odpovědi (definováno jako absence zvý­raznění na CT) po RFA [70–71] i CA [21].

2. Pakliže považujeme za fakt, že indikace MI termoablačních technik pro léčbu malých renálních tumorů je omezena pouze na pečlivě zvolenou populaci pacientů, kterou z výše popsaných technik v současné době upřednostnit?

Z pacientova hlediska by měla volba konkrétní techniky představovat kompromis mezi následujícími třemi aspekty: účinností, snášenlivostí a stupněm inva­zivity. Jako potenciální nevýhoda RFA se v současnosti jeví nízká definice progrese termoablačního procesu při užití všech dostupných zobrazovacích technik (s vý­jim­kou MRI). Během CA lze progresi „ice-ball“ spolehlivě monitorovat pomocí intraoperační US (při LCA) nebo CT (při PCA). Další nevýhodou RFA může být nedosta­tečné zasažení všech nádorových buněk tumoru. Oba aspekty mohou mít teoreticky negativní dopad na výsledek výkonu.

Vzhledem k absenci jakýchkoli randomizovaných kontrolovaných studií je nutné velmi opatrně interpretovat vyšší míru recidivy spojenou s RFA (oproti CA). Navíc většina CA výkonů byla prováděna laparoskopicky, kdy je nutné potenciální benefit v podobě účinné ablace uvážit v kontextu s relativní invazivitou výkonu. Obě ablační terapie jsou spojeny s pozoru­hodně nízkou mírou výskytu komplikací, kdy perkutánní výkony (tj. RFA) mají o něco příznivější profil výskytu nepříznivých příhod. Retrospektivní srovnání perkutánních MI termoablačních technik ukázalo, že PRFA vyžaduje více analgezie než PCA [72].

Zatím se zdá, že kompromis mezi nízkým stupněm invazivity a vysokou účinností splňuje nejlépe PCA. V dalších komparativních studiích je nutné prokázat, zda je MI termoablační techniky možné zahrnout rovněž mezi standardní metody léčby malých renálních tumorů. Ideální termoablační technika by měla splňovat následující podmínky: výkon v lokální anestezii a kompletní ablace tumoru během jediné procedury a při nízké morbiditě.

Paolo Gontero, MD
Lecturer and Consultant Urologist University of Torino
Urologia 1 Molinette Hospital
C.so Dogliotti 14, Torino, Italy
paolo.gontero@unito.it