Ze zahraničních periodik

Profil exprese mikroRNA u různých typů karcinomu ledviny

MicroRNA profiling of human kidney cancer subtypes

Petillo D, Kort EJ, Anema J et al. Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI, USA. Int J Oncol 2009; 35: 109–114.

MikroRNA (miRNA) je skupina malých nekódujících RNA, které se podílejí na regulaci genové exprese při mnoha buněčných procesech (obvykle působící represi translace proteinů). Na roli miRNA u maligních onemocnění se v poslední době zaměřuje čím dál více pozornosti. Bylo například prokázáno, že tumory s různou histopatologickou etiologií exprimují (rozdílné) specifické typy miRNA (Nature 2005;435: 834–838). Dále bylo dokázáno, že profil exprese miRNA může být užitečný při rozlišování špatně diferencovaných tumorů (Nature2005; 435: 834–838, Mol Cancer 2006; 5: 24, Cell 2006; 124: 1169–1181). Renální neoplazmata představují heterogenní skupinu tumorů se specifickými histologickými, biochemickými a molekulárními genetickými vlastnostmi. Různé podtypy tumorů mají rozdílné prognózy, a vyžadují tedy léčbu „na míru“, což má v dnešní době, kdy máme k dispozici moderní cílené terapie, obrovský význam.

Petillo et al ve svém článku zkoumají profil exprese miRNA u karcinomu z renálních buněk (RCC) a jeho podtypů. Autoři odebrali vzorek tkáně od 20 pacientů s následujícími typy RCC (od každého podtypu čtyři případy): onkocytomy, chromofobní RCC, papilárními RCC, RCC z jasných buněk se špatnou prognózou (doba přežití < 5 let po nefrektomii) a RCC z jasných buněk s dobrou prognózou (dobapřežití po nefrektomii ≥ 5 let). Pro stanovení profilu exprese miRNA získané ze vzorku tkáně užili autoři technologii microarray.

Výsledky ukázaly, že každý podtyp renálního tumoru je charakterizován jedinečnou miRNA. U RCC z jasných buněk byla zjištěna nadměrná exprese miRNA 424 a 203 ve vztahu k papilárnímu RCC. Autoři uvádějí, že specifické profily exprese miRNA jsou spojeny s různými výsledky. Například nadměrná exprese S-has-miR-32 je spojena se špatnou prognózou. Tato zjištění mají obrovský význam z hlediska biologické povahy tumoru. Dále mohou mít klinický význam vzhledem k jednoznačné nutnosti modifikace klasifikace tumorů z renálních buněk při volbě nejvhodnější terapie. Rozdílné profily exprese miRNA u různých druhů tumorů mohou být rovněž významným základem pro vývoj nových cílených preparátů používaných k systémové léčbě.

Diferenciální exprese Axl a Gas6 u karcinomu z renálních buněk jako indikátor progrese karcinomu a doby přežití

Differential expression of Axl and Gas6 in renal cell carcinoma reflecting tumor advancement and survival

Gustafsson A, Martuszewska D, Johansson M et al. Lund University, University Hospital Malmö, Malmö, Švédsko. Clin Cancer Res2009; 15(14): 4742–4749.

Karcinom z renálních buněk (RCC) zahrnuje celou řadu různých tumorů (RCC z jasných buněk, papilární RCC, chromofobní RCC, karcinom vývodných duktů a nezařaditelné karcinomy), z nichž každý má jinou biologickou povahu i prognózu. Mezi nejdůležitější prognostické testy patří TNM klasifikace (tumor–uzlina–metastázy), stanovení grade dle Fuhrmanové a stanovení histologického podtypu. Žádný z těchto testů však neumožňuje adekvátní predikci doby přežití u pacientů s RCC. Je tedy nezbytné vyvinout vhodnější prognostickou pomůcku pro hodnocení tohoto onemocnění s nepředvídatelným chováním.

Autoři této studie hodnotili potenciální roli receptoru tyrosin kinázy Axl (hojně exprimovaný mutantním proto-onkogenem v lidské karcinomatózní tkáni) a jeho ligandu Gas6 (produkt specifického genu zastavujícího růst) jako prognostického faktoru RCC. Již dříve byla u pacientů se zánětlivým onemocněním ledviny nebo RCC prokázána vyšší hladina těchto dvou proteinů v tkáni ledviny (Am J KidneyDis 2004; 43: 286–295, DNA Cell Biol 2003; 22: 533–540). Tato velká studie (zahrnující vzorky tkáně od 221 pacientů s RCC) však doposud představuje největší studii zabývající se výzkumem markerů Axl a Gas6.

Výsledky prokazují, že hladina Axl mRNA v tkáni tumoru souvisí s dobou přežití (posuzováno ve vztahu k TNM stadiu a grade dle Fuhrmanové). Nejlepší míra přežití byla zaznamenána u 25 % pacientů s nejnižší expresí Axl v tkáni tumoru (p = 0,0005): 70 % pacientů bylo naživu i po 307 měsících sledování. Střední doba přežití všech pacientů s RCC byla 55 měsíců. Pouze 25 % pacientů se střední/vysokou expresí Axl v tkáni tumoru bylo naživu na konci sledování. Vysoká exprese Gas6 mRNA souvisela se zlepšením doby přežití, střední doba přežití u pacientů s vysokou expresí Gas6 byla 170 měsíců ve srovnání s pouze 38 měsíci u pacientů s nízkou expresí Gas6 mRNA. Hladina proteinů Axl a Gas6 v séru souvisela s dobou přežití, závažností onemocnění a dalšími proměnnými souvisejícími s tumorem. Autoři neprokázali žádnou korelaci mezi Axl proteinem v tkáni tumoru a dobou přežití. Výsledky této studie přispěly k porozumění složité patobiologii RCC. Prognostickou hodnotu Axl/Gas6 systému je však nutné validovat ve větších prospektivních studiích.

Riziko metastazujícího karcinomu z renálních buněk v závislosti na velikosti tumoru

Metastatic renal cell carcinoma risk according to tumor size

Thompson RH, Hill JR, Babayev Y et al. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. J Urol 2009; 182: 41–45.

Počet pacientů s malými renálními lézemi se rychle zvyšuje a spolu s dalším stárnutím populace dojde ke zvyšování populace pacientů se závažnými komorbiditami, u nichž bude malá renální léze diagnostikována během ultrazvukového vyšetření, CT nebo magnetické rezonance, indikovaných z důvodu vyšetření nesouvisejících symptomů. V nedávné době byly publikovány protichůdné údaje týkající se potenciální souvislosti mezi tumorem a rizikem vzniku metastazujícího onemocnění.

Thomson et al prezentují údaje ze studie zahrnující 2 691 pacientů, kteří podstoupili operační léčbu sporadického tumoru v ledvinné kůře v letech 1989 až 2008. Z databáze byly získány následující proměnné: věk, pohlaví, histopatologický nález, velikost tumoru,TNM stadium (tumor–uzlina–metastáza), datum recidivy metastatického šíření po výkonu a údaje týkající se sledování. Metastazující onemocnění bylo definováno jako přítomnost léze prokázaná pomocí biopsie nebo jednoznačným radiografickým nálezem. Z celkem 2 691 pacientů zařazených do studie mělo 2 367 (88 %) pacientů RCC (karcinom z renálních buněk) a 324 (12 %) pacientů mělo benigní tumor. Při operačním výkonu bylo metastazující onemocnění potvrzeno u 162 pacientů (M1). Střední velikost tumoru byla významněvětší u pacientů s metastázami, než u pacientů s nemetastazujícím onemocněním (velikost tumoru 8,5 cm vs 4,0 cm, p < 0,001). Pouze jediný pacient ze 781 (0,1 %) s primárním tumorem o velikosti < 3 cm měl metastázy při počátečním vyšetření. Z celkem 2 367 pacientů, u nichž bylo při počátečním vyšetření přítomno onemocnění M0, došlo u 171 (7 %) v průběhu střední doby sledování 2,8 roku ke vzniku metastáz. Pouze u jediného ze 720 pacientů s RCC lézí < 3 cm v průměru došlo během sledování ke vzniku de novo metastázy.

Autoři dospěli k závěru, že velikost tumoru významně souvisí se vznikem synchronních i asynchronních metastáz po resekci ledviny a s dobou přežití bez metastáz. Na základě údajů této velké studie lze říci, že riziko metastazujícího šíření je u pacientů s tumory o velikosti < 3 cm v průměru zanedbatelné. Autoři správně zdůrazňují možnost, že výsledky jsou limitovány předpojatou chybou, k níž mohlo dojít při výběru pacientů do tohoto zařízení terciární péče. Lze očekávat, že v této instituci bude větší podíl pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty pro operační léčbu, nebo sami požadují operační výkon. Prezentované výsledky však jsou v souladu s výsledky studie Kunkleho et al (J Urol 2007; 177: 1692), což podporuje jejich pravdivost.

Parciální resekce ledviny vs radikální nefrektomie při léčbě pacientů s nepříznivým klinickým či patologickým profilem

Partial versus radical nephrectomy in patients with adverse clinical or pathologic characteristics

Jeldres C, Patard JJ, Capitanio U et al. University of Montreal, Montreal, Quebec, Kanada. Urology 2009; 73: 1300–1305.

Evropská urologická asociace doporučuje v rámci aktualizované verze guidelines pro léčbu karcinomu z renálních buněk parciální resekci ledviny jako standardní metodu léčby tumorů o velikosti < 4 cm ohraničených na jedinou ledvinu (v případě, že je kontralaterální ledvina v dobrém stavu). Tento přístup dosahuje výsledků srovnatelných s výsledky nefrektomie: doba přežití po dobu pěti let (specifická pro tumor) přesahuje 90 %. Ve větších urologických centrech se parciální resekce indikuje dokonce u tumorů o velikosti > 4 cm, pakliže jsou tyto vhodně lokalizovány (Eur Urol 2003; 44: 226–223).

Autoři této studie popisují výsledky léčby u pacientů s potenciálně nepříznivými faktory (tumor > 7 cm, grade dle Fuhrmanové (FG)III nebo IV nebo stadium pT3a), kteří podstoupili parciální resekci (PN) nebo radikální nefrektomii (RN).

Tato tři kritéria (potenciálně nepříznivé faktory) splňovalo 935 z celkového počtu 4 116 pacientů. Na základě úmrtních listů a lékařských zpráv analyzovali autoři všechny tři výše uvedené faktory v souvislosti s dobou přežití specifickou pro karcinom. Pomocí Kaplan-Meierovy analýzy následně hodnotili účinek PN vs RN s ohledem na všechny tři cílové parametry. Skupiny pacientů byly srovnatelné s ohledem na věk, pohlaví, velikost tumoru, FG a histologický subtyp. Autoři bohužel neuvádí žádné informace týkající se jakékoli potenciální adjuvantní léčby.

Pooperační výsledky prokázaly, že u 925 (22,7 %) pacientů byly přítomny tumory o velikosti > 7 cm, u 973 (23,9 %) pacientů tumory FG III nebo IV a u 861 (21,1 %) léze ve stadiu pT3a. U žádného z pacientů nebyly přítomny metastázy do lymfatických uzlin ani vzdálené metastázy. Pouze 29 pacientů (3,1 %) s tumory o velikosti > 7 cm podstoupilo PN. Analýza prokázala u pacientů podstupujících PN (ve srovnání s RN) statisticky významný rozdíl v době přežití specifické pro karcinom (poměr rizik 5,3, p < 0,025). U pacientů s tumory > 7 cm byla PN spojena s daleko vyšší mírou mortality než RN. U pacientů s tumory FG III nebo IV a pT3a lézemi nebyl po PT zaznamenán žádný významný rozdíl v době přežití specifické pro karcinom.

Autoři dospěli k závěru, že přítomnost nepříznivých patologických faktorů při PN nemusí být nutně indikátorem horší doby přežití (pakliže se nejedná o tumory o velikosti > 7 cm). PN podstoupí ve skutečnosti pouze malé procento pacientů s takto nepříznivou charakteristikou, což znamená, že při vyhodnocování výsledků se budeme vždy potýkat s nedostatečnou velikostí vzorku. Tyto údaje nám však přesto mohou poskytnout užitečné informace týkající se nutnosti adjuvantní léčby (pakliže jsou negativní faktory identifikovány během výkonu).

Predikátory přežití u pacientů s pokročilým karcinomem z renálních buněk: dlouhodobé výsledky studie Southwest Oncology GroupTrial S8949

Predictors of survival of advanced renal cell carcinoma: long-term results from Southwest Oncology Group Trial S8949

Lara PN Jr, Tangen CM, Conlon SJ et al. University of California at Davis, Sacramento, CA, USA. J Urol 2009; 181: 516–517.

Bylo prokázáno, že cytoredukční nefrektomie následovaná systémovou imunoterapií zlepšuje u pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny dobu přežití (Lancet 2001; 358: 966–970). Autoři ve svém článku popisují dlouhodobé údaje ze studie Southwest Oncology Group, která srovnávala nefrektomii s aplikací interferonu-alfa (IFN-α) vs samotnou aplikací IFN-α u 121 pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Krátkodobé výsledky této studie byly publikovány v roce 2001 (N Engl J Med 2001; 345: 1655–1659). Cílem tétoanalýzy (zahrnující podskupinu pacientů) bylo stanovit, kteří jedinci mají největší benefit z cytoredukční nefrektomie.

Autoři měli k dispozici údaje od 241 pacientů s průměrnou dobou sledování devět let. Pomocí Coxova modelu proporcionálních rizika Kaplan-Meierovy křivky přežití byly analyzovány následující proměnné: celkový zdravotní stav, věk pacienta, váha, hladina biochemických parametrů v séru a procento časné progrese.

U pacientů randomizovaných k nefrektomii v kombinaci s IFN-α byla zaznamenána střední doba přežití 11 měsíců, u pacientů randomizovanýchk samotné aplikaci IFN-α pouze 8 měsíců (log rank test p = 0,21). Analýza poměru rizik (HR) prokázala 6% snížení pravděpodobnosti úmrtí u pacientů, kteří podstoupili cytoredukční operaci (HR 0,74). Hodnocení pacientů, kteří podstoupili operační výkon, prokázalo, že parametry jako celkový zdravotní stav 1, metastatické šíření do jiných míst než do plic, hladina alkalické fosfatázy nad střední hranicí a hladina hemoglobinu pod střední hranicí souvisely s horší dobou přežití (p ≤ 0,041 u všech). Po vyloučení pacientů, u nichž došlo k progresi v průběhu prvních 90 dní, přinesla nefrektomie benefit v době přežití u všech pacientů. Při progresi onemocnění však nefrektomie nevedla ke zlepšení doby přežití.

Doposud nebylo zcela prokázáno, zda načasování operace s ohledem na systémovou imunoterapii ovlivňuje výsledný stav nebo nikoli. Pakliže bychom byli schopni pomocí biochemických markerů identifikovat ty pacienty, u nichž dojde k časné progresi onemocnění, mohli bychom daleko přesněji indikovat operační výkon. Autoři proto vybízejí k uskutečnění dalších studií testujících roli klinických a molekulárních biomarkerů při časné progresi a rezistenci na IFN-α terapii u pacientů s karcinomem ledviny.

Srovnání doby přežití u pacientů s malými renálními nádory, kteří podstoupili resekci ledviny vs neoperační léčbu

A population-based comparison of survival after nephrectomy vs nonsurgical management for small renal masses

Zini L, Perrotte P, Jeldres C et al. University of Montreal Health Center, Montreal, QC, Kanada. BJU Int 2009; 103: 899–904.

Incidence malých renálních nádorů (SRMs) se neustále zvyšuje, zčásti v důsledku zvýšení míry detekce díky častější indikaci zobrazovacíchmetod u pacientů se symptomy v dutině břišní. Při klinické léčbě SRMs je nutné posoudit riziko progrese karcinomu z renálníchbuněk (RCC) vzhledem k potenciálnímu riziku morbidity s léčbou spojené, zejména u starších osob a pacientů s dalšími komorbiditami.

Autoři tohoto článku srovnávali výsledky aktivního sledování (AS) vs nefrektomie u pacientů se SRMs. Údaje byly získány z velké databáze zahrnující pacienty s karcinomem SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) z období 1988–2004. Do studie byli zařazeni pouze pacienti s tumory o velikosti ≤ 4 cm bez známek metastáz nebo zasažení lymfatických uzlin. Pacienti, kteří podstoupili výkon s lokální destrukcí tumoru, jako např. termální ablaci, elektrokauterizaci nebo kryoablaci, byli ze studie vyloučeni. Celkem tedy bylo do studie zařazeno 10 291 pacientů, kteří podstoupili AS (n = 433), radikální nefrektomii (n = 7 650) nebo parciální resekci ledviny (n = 2 208). U všech pacientů, kteří podstoupili operační výkon, byl k dispozici výsledek histologického vyšetření. Příčina úmrtí byla stanovena na základě úmrtního listu (RCC nebo jiná příčina).

Analýza proměnných prokázala, že pacienti podstupující AS byli daleko starší a mnohem častěji ženy, velikost tumoru však byla stejná jako u pacientů podstupujících operační léčbu. Procento pacientů, kteří si zvolili AS, se zvýšilo z 0,7 % v roce 1988 na 5,2 % v roce 2004 (chí kvadrát test p < 0,001). Při analýze mortality na jiné příčiny než RCC kumulativní incidence prokázala, že AS ve srovnání s nefrektomií vedla k následujícímu zvýšení mortality: 5,2 % po jednom roce, 6,5 % po dvou letech a 9,4 % po pěti letech.

Tyto údaje ukazují, že u pacientů s lokalizovaným tumorem T1a N0 M0 má AS za následek vyšší míru úmrtí (specifického pro karcinom) než operační léčba. Užívání databáze SEER je však spojeno s řadou problémů, které sami autoři uznávají a komentují. Vzhledem k absenci velké prospektivní randomizované studie však představují údaje SEER nejlepší dostupný zdroj. Je však nutné teprve posoudit míru dopadu, jakou má léčba na přirozený vývoj SRMs.

Nefrektomie zlepšuje u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem ledviny šanci na přežití

Nephrectomy improves the survival of patients with locally advanced renal cell carcinoma

Zini L, Perrotte P, Jeldres C et al. University of Montreal Health Center, Montreal, Quebec, Kanada. BJU Int 2008; 102: 1610–1614.

Stadium onemocnění představuje u pacientů s karcinomem z renálních buněk (RCC) nejvýznamnější prognostický faktor. Pacienti s onemocněním malých rozměrů ohraničeným na ledvinu (pT1-pT2, N0), kteří podstoupí radikální nefrektomii, mají obvykle příznivou prognózu (celková doba přežití po dobu pěti let se pohybuje v rozmezí 80–90 %) (Semin Oncol 2002; 29: 41–46).

Operace je nejlepší terapeutickou volbou rovněž u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním (T3, T4 a/nebo N1-N2). V některých případech však může být resekce náročná, což zvyšuje incidenci komplikací (J Urol 2007; 177: 855–860). Randomizovaná studie prokázala v éře cytokinové terapie při léčbě pokročilého onemocnění benefit kombinace cytoredukční nefrektomie a IFN-α (oprotisamotné IFN-α) (Lancet 2001; 358: 966–970).

Autoři tohoto článku provedli retrospektivní analýzu více než 7 000 pacientů s lokálně pokročilým RCC, kteří byli zařazeni do SEER databáze 1988–2004 (Surveillance, Epidemiology and End Results), s cílem posoudit, zda nefrektomie ve srovnání s dalšími nechirurgickými typy léčby vede ke zlepšení doby přežití specifické pro karcinom.

Z celkové populace studie podstoupilo 96 % pacientů nefrektomii a pouhá 4 % pacientů nepodstoupila žádnou operační léčbu. Doba přežití specifická pro karcinom byla delší u pacientů podstupujících nefrektomii: 88,9 % vs 44,8 % po jednom roce a 57,5 % vs10,6 % po deseti letech. Multivarietní analýza odhalila, že pacienti, kteří nepodstoupili operační léčbu, mají 5,8násobně vyšší míru mortality specifické pro karcinom (než pacienti po nefrektomii). Regresní model prokázal, že léčebná modalita (operace vs neoperační léčba) představuje významný predikátor mortality (p < 0,001).

Nejvýznamnějším závěrem této studie je fakt, že u všech pacientů s lokálně pokročilým RCC je vhodné zvážit chirurgickou léčbu. V průběhu uplynulých tří let jsme získali nové poznatky o patogenezi a léčbě RCC – některé cílené terapie (např. inhibitory multikinázy a monoklonální protilátky) zlepšují klinické výsledky léčby metastazujícího onemocnění (Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69: 56–63).

Redukce tumoru prokázaná v klinických studiích testující účinnost sorafenibu a sunitinibu (N Engl J Med 2007; 356: 125–134, JAMA 2006; 295: 2516–2524) nasvědčuje potenciální roli těchto agens při neadjuvantní léčbě lokálně pokročilého/metastazujícího RCC z jasných buněk. Předběžné údaje podporují aplikaci těchto agens před radikální nefrektomií. V dalších studiích je však třeba stanovit optimální délku aplikace inhibitorů multikinázy před nefrektomií a zvolit populaci pacientů, kteří budou mít z tohoto přístupu největší benefit.

Randomizovaná studie testující účinnost adjuvantní aplikace thalomidu vs pouhého sledování u pacientů po kompletní resekcikarcinomu z renálních buněk s vysokým rizikem

Randomized trial of adjuvant thalidomide versus observation in patients with completely resected high-risk renal cell carcinoma

Margulis V, Matin SF, Tannir N et al. The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. Urology 2009; 73:337–341.

Moderní cílené terapie, jako jsou například inhibitory tyrosin kinázy sorafenib a sunitinib, blokující receptory VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru), jsou v současné době považovány za standardní léčebnou modalitu pacientů s metastazujícím karcinomem z renálních buněk (mRCC). Ačkoli léčba pomocí těchto preparátů zvyšuje celkovou dobu přežití, tento benefit je pouze nevýrazný, je tedy nezbytné pokračovat ve výzkumu dalších účinnějších terapií.

Autoři této studie hodnotili vliv adjuvantní aplikace thalidomilu na míru přežití bez recidivy (RFS) u pacientů, kteří podstoupili úplnou resekci lokálně pokročilého onemocnění s vysokým rizikem, ve srovnání s pouhým sledováním. Thalidomid je anti-angiogenní a imunomodulační agens, jehož aplikace na zvířecím modelu snižuje expresi pro-angiogenních faktorů (např. VEGF, tumor-necrosis factor-α a základní fibroblastový růstový faktor). Thalidomid je účinný při léčbě mnohočetného myelomu, Kaposiho sarkomu a metastazujícího karcinomu prostaty refrakterního na hormonální léčbu. Větev studie II. fáze prokázala mírný účinek i u pacientů s mRCC (u některých pacientů došlo k prodloužení doby přežití bez recidivy). Dále však bylo prokázáno, že aplikace thalidomidu v kombinaci s chemoterapeutikem kapecitabinem nemá u pacientů s mRCC významný dopad na výsledek ani dobu přežití.

V rozmezí od prosince 2001 do prosince 2005 bylo celkem 46 pacientů randomizováno (v poměru 1 : 1) k aplikaci thalidomidu nebo pozorování. U všech pacientů bylo potvrzeno patologické stadium a grade tumoru, včetně všech histologických podytpů, T2 (vysoký grade, jakékoli N), T3/4 (jakýkoli grade, jakékoli N) nebo RCC zasahující lymfatické uzliny (jakýkoli grade, jakékoli T).

Thalidomid byl podáván denně se záměrem v terapii pokračovat po dobu dvou let nebo do recidivy onemocnění. Počáteční dávka aplikovaná po dobu dvou týdnů byla 100 mg/den, po dobu dalších dvou týdnů byla zvýšena na 200 mg/den a následně zvýšena na maximální hranici 300 mg/den. Preparát byl vzhledem ke svému sedativnímu vedlejšímu účinku aplikován ve večerních hodinách. Toxicita byla hodnocena při každém klinickém vyšetření. Design studie umožňoval detekovat 50% pokles míry recidivy (oboustranný test a pravděpodobnost chyby I. druhu = 0,05 %). Do studie bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Interim analýza provedená v lednu 2006 na základě protokolu prokázala < 1% pravděpodobnost alespoň 50% poklesu míry recidivy, pokud trend pokračoval do plného zařazení pacientů do studie.

Studie byla ukončena po střední době sledování 43,9 měsíců (rozmezí 9,7–74,2 měsíců). Pacienti léčení thamilomidem měli horší pravděpodobnost RFS po dvou i třech letech (47,8 % vs 69,3 % a 28,7 % vs 69,3 %, p = 0,022). CSS (doba přežití specifická pro karcinom) po dvou a třech letech se nijak nelišila. Střední doba do recidivy onemocnění byla delší u pacientů užívajících thalidomid než u pacientů, kteří byli pouze sledováni (12,4 vs 5,5 měsíců).

Autoři této malé studie nezaznamenali u pacientů užívajících thalidomid žádné zlepšení RFS ani CSS, což mělo za následek časné ukončení studie. Závěrem uvádějí, že poměr riziko/benefit nepotvrzuje žádný benefit aplikace thalidomidu.

Cíl studie – 50% snížení míry recidivy – se při léčbě RCC zdá velmi ambiciózní. Vzhledem k tomu, že u 23 léčených pacientů byly přítomny všechny histologické podtypy RCC, nelze na základě údajů této studie vyvodit obecný závěr, že aplikace thalidomidu nepřináší v rámci adjuvantní léčby pacientů s vysokým rizikem po kompletní resekci RCC žádný benefit.

[1] Sekvenční terapie s aplikací sorafenibu a sunitinibu u pacientů s karcinomem z renálních buněk

Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma

Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A et al. University of Minnesota, Minneapolis, MI, USA. Cancer 2009; 115: 61–67.

[2] Sekvenční aplikace inhibitorů tyrosin kinázy sorafenibu a sunitinibu při léčbě metastazujícího karcinomu z renálních buněk: retrospektivní analýza výsledků

Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis

Eichelberg C, Heuer R, Chun FK et al. University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, Německo. Eur Urol 2008; 54: 1373–1378.

Aplikace inhibitorů tyrosin kinázy sorafenibu a sunitinibu byla schválena pro léčbu metastazujícího karcinomu z renálních buněk (RCC). Zatímco sunitinib se obvykle užívá v rámci léčby první volby, sorafenib bývá indikován u pacientů, kteří již podstoupili cytokinovou terapii. Ačkoli již máme v současné době k dispozici velké množství poznatků o účinnosti obou preparátů (pokud jsou indikovány samostatně), jejich aplikace v rámci sekvenční léčby je prozkoumána daleko méně.

Sorafenib inhibuje Raf kinázu a receptor-1 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF-1), VEGF-2, VEGF-3, receptor-α destičkového růstového faktoru (PDGFR-α) a PDGFR-β. Význam sorafenibu potvrdila velká, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie II. fáze (N Engl J Med 2007; 356: 125–134). U pacientů užívajících sorafenib bylo zaznamenáno významné zlepšení doby přežití bez progrese (PFS) o 5,5 měsíců, ve srovnání s 2,8 měsíci v placebo skupině (p < 0,01).

Sunitinib inhibuje VEGFRs, PDGFRs, c-kit a tyrosin kinázu-3 podobnou fms. Při srovnání s aplikací interferonu-α (IFN-α) v rámci terapie první volby (N Engl J Med 2007; 356: 115–124) byla zaznamenána následující střední doba přežití bez progrese: jedenáct měsíců u pacientů užívajících sunitinib vs pět měsíců u pacientů užívajících IFN-α (p < 0,001).

Dudek et al provedli retrospektivní analýzu výsledků 49 pacientů, kteří byli léčeni pomocí sorafenibu a sunitinibu v období březen 2004 až říjen 2007 [1]. Pacienti byli rozděleni do následujících dvou skupin: skupina A (aplikace sorafenibu následovaná aplikací sunitinibu) a skupina B (aplikace sunitinibu následovaná aplikací sorafenibu). Obě skupiny byly víceméně srovnatelné s minimálními rozdíly s ohledem na histologický typ RCC, věk a prognostické skóre dle Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Většina pacientů již v minulosti podstoupila cytokinovou terapii, toxicita spojená s aplikací obou preparátů se tedy nijak nevymykala očekávání.

Při sekvenční aplikaci sorafenibu, s následnou aplikací sunitinibu byl zaznamenán trend prodloužení doby do progrese onemocnění (p = 0,115). Ve skupině A byla zaznamenána střední doba do progrese 78 týdnů, ve skupině B 37 týdnů. Střední doba trvání stabilního onemocnění byla 20 týdnů ve skupině A a 9,5 týdnů ve skupině B. Střední doba přežití byla 102 týdnů ve skupině A a 45 týdnů ve skupině B (p = 0,061).

Autoři dospěli k závěru, že u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění po aplikaci sorafenibu, nebo aplikaci tohoto agens špatně snášeli, umožňuje sunitinib lepší kontrolu karcinomu než aplikace preparátů v opačném pořadí. Domnívají se, že tento výsledek lze vysvětlit na základě faktu, že rezistenci na léčbu sorafenibem lze překonat aplikací sunitinibu, zatímco v opačném pořadí léčba tento efekt nemá. Tento fenomén může rovněž souviset se skutečností, že sunitinib má nižší poločas maximální inhibiční koncentrace (IC50) na angiogenní receptor kinázy než sorafenib.

Eichelberg et al provedli podobnou analýzu ve své domovské instituci v Hamburku, Německu [2]. Retrospektivní průzkum databáze v období květen 2005 až únor 2008 vygeneroval 30 pacientů s pokročilým RCC, kteří podstoupili po aplikaci sorafenibu léčbu sunitinibem. Střední věk subjektů byl 60 let, dle očekávání predominovalo mužské pohlaví. Většina pacientů (67 %) podstoupila již v minulosti cytokinovou terapii. Při aplikaci sorafenibu byla střední délka terapie do progrese onemocnění 8,7 měsíců. Parciální odpověď byla zaznamenána u šesti pacientů (20 %). Po přechodu k aplikaci sunitinibu byla střední délka léčby 4,4 měsíců a střední doba přežití bez progrese 10,3 měsíců. V době analýzy byla léčba pomocí sunitinubu stále účinná u 11 pacientů. Střední doba od zahájení léčby sorafenibem do progrese onemocnění byla na sunitinibu 17,3 měsíce.

Autoři závěrem uvádějí, že výsledky z této malé retrospektivní databáze jsou v souladu s nedávno publikovanými údaji, že navzdory podobnému mechanizmu účinku nejsou sunitinib a sorafenib zkříženě rezistentní. Význam sekvenční aplikace sorafenibu a sunitinibu je nutné prozkoumat v dalších prospektivních studiích.

Histopatologické znaky lokalizovaného karcinomu z renálních buněk souvisí s velikostí tumoru: SEER analýza

Histopathological characteristics of localized renal cell carcinoma correlate with tumor size: a SEER analysis

Rothman J, Egleston B, Wong YN et al. Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA. J Urol 2009; 181: 29–34.

Dramatický nárůst míry náhodné detekce karcinomu z renálních buněk (RCC) je všeobecně známým faktem. Následky radikální operace u pacientů všech věkových kategorií vyvolávají řadu otázek týkající se vhodnosti aktivního sledování (AS) u některých pacientů s RCC. Autoři této studie se pokoušeli zjistit, zda je možné na základě velikosti tumoru a histologického vyšetření predikovat biologický potenciál tumoru ledviny

Autoři čerpali údaje z databáze SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) aktualizovanou National Cancer Institute (Bethesda, MD, USA), která zahrnuje přibližně 14 % americké populace. Tento zdroj údajů má však vzhledem k absenci centrálního patologického hodnocení značná omezení.

Ze studie byli vyřazeni pacienti < 30 let (což minimalizovalo pravděpodobnost přítomnosti dědičných tumorů), pacienti s tumory o velikosti > 20 cm a pacienti, u nichž histologické vyšetření prokázalo přítomnost jiného typu tumoru než RCC z jasných buněk, papilárního nebo chromofobního RCC. Celkem byly hodnoceny záznamy u 19 932 pacientů s lokalizovaným karcinomem ledviny nezasahujícím lymfatické uzliny. Celkem 13 676 (98 %) pacientů podstoupilo operační léčbu: 11 416 (81 %) nefrektomii, 2 260 (16 %) parciální resekci ledviny a 340 (2 %) jiný operační výkon, např. ablační terapii. Průměrná velikost tumoru byla 5 ± 2,9 cm, 80 % tumorů mělo nízký grade, 20 % vysoký grade. Nízký grade mělo 84 % tumorů o velikosti < 4 cm, 78 % tumorů o velikosti 4–7 cm a 68 % tumorů o velikosti > 7 cm. Autoři prokázali pomocí logistického modelu, že spolu se zvyšující se velikostí primárního tumoru se zvyšuje rovněž pravděpodobnost přítomnosti onemocnění vyššího grade. S každým centimetrem tumoru se pravděpodobnost přítomnosti onemocnění vysokého grade zvyšuje o 13 % (poměr rizik 1,13, p < 0,001).

Autoři se domnívají, že tato zjištění mají významný dopad na riziko progrese lokalizovaného RCC a mohou pomoci předvídat biologický potenciál těchto tumorů. Ačkoli jsou výsledky této studie užitečné a rozšiřují naše znalosti v oblasti malých renálních lézí, je velmi nepravděpodobné, že velikost tumoru umožní přesně předvídat přirozený vývoj onemocnění, zejména vzhledem ke skutečnosti, že přibližně 70 % tumorů o velikosti > 7 cm mělo nízký grade. K rozšíření informací v této oblasti jsou nutná dlouhodobá data o aktivním sledování pacientů.

Sekvenční aplikace inhibitorů tyrosin kinázy sorafenibu a sunitinibu při léčbě metastazujícího karcinomu ledviny: retrospektivní analýza

Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis

Eichelberg C, Heuer R, Chun FK et al. University Medical Centre Hamburg-Eppendorf, Německo. Eur Urol 2008; 54: 1373–1378.

Standardní léčbou pacientů s pokročilým karcinomem z renálních buněk je v současné době antiangiogenní terapie, tj. aplikace agens, jako jsou sunitinib a sorafenib. Oba preparáty jsou zaměřeny na podobné (nikoli identické) cíle. V současné době nemáme žádné jednoznačné důkazy, které by prokazovaly jakýkoli benefit sekvenční aplikace těchto agens.

Tato malá studie nejenže zahrnuje velmi krátkou dobu sledování, ale jedná se o jednu z prvních studií testujících sekvenční užití sunitinibu a sorafenibu vůbec. Doposud se tomuto tématu věnovala pouze jediná výzkumná skupina, která zaznamenala významný antikarcimatózní účinek (J Urol 2008; 179: 81–86).

Všichni pacienti začínali na stejné dávce sorafenibu, na základě snášenlivosti léčby a výskytu vedlejších účinků však byl protokol různě modifikován. Každé tři měsíce pacienti podstoupili radiologické vyšetření. Pokud vyšetření prokázalo progresi onemocnění, přešli pacienti na sunitinib. Během tří let trvání studie přešlo 30 pacientů (u nichž došlo během užívání sorafenibu k progresi) na sunitinib. Střední doba do progrese onemocnění byla 8,7 měsíců a střední doba podávání sunitinibu 4,4 měsíců. Radiologické vyšetření prokázalo částečnou odpověď na sunitinib u osmi pacientů (26,7 %), stabilní onemocnění u sedmi pacientů (23,3 %) a progresi onemocněníu 12 pacientů (40 %). V konečné fázi studie byla u 11 (37 %) pacientů, kteří přešli z aplikace sorafenibu na sunitinib, prokázána absence recidivy (tito pacienti stále užívali sunitinib).

Autoři závěrem uvádějí, že delší kontrola onemocnění u pacientů, kteří podstoupili sekvenční aplikaci sorafenibu a sunitinibu, je adekvátním impulzem pro další zkoumání této terapeutické strategie. Tento výsledek rovněž ukazuje na nutnost testování sekvenční aplikace inhibitorů tyrosin kinázy ve větších randomizovaných studiích.

Okluze arterie může umožnit lepší zachování ledviny během laparoskopické parciální resekce ledviny

Artery-only occlusion may provide superior renal preservation during laparoscopic partial nephrectomy

Gong EM, Zorn KC, Orvieto MA et al. University of Chicago, Chicago, IL, USA. Urology 2008; 72: 843–846.

Již v minulosti bylo prokázáno, že zasvorkování arterie během otevřené parciální resekce ledviny nemá (pakliže je dosaženo dostatečné in situ hypotermie) žádný negativní dopad na funkční reziduální kapacitu (Int J Urol 2009; 9: 435–440). Je však technicky obtížné zajistit dostatečnou hypotermii během laparoskopické parciální resekce ledviny. Výsledky studií na zvířecím modelu však ukazují, že zasvorkování arterie (AO) může minimalizovat následky teplé ischemie (J Urol 2007; 177: 2371–2374).

Autoři této studie hodnotili retrospektivně údaje 25 pacientů, kteří podstoupili v letech 2002–2006 výkon s AO, a 53 pacientů, kteří podstoupili výkon s úplnou hilární arteriovenózní okluzí (AV). Autoři srovnávali následující kritéria u obou skupin: demografické údaje, pooperační morbiditu a pooperační renální funkci. Renální funkce byla hodnocena na základě hladiny kreatininu a rychlosti clearance kreatininu před výkonem, okamžitě po výkonu, den po výkonu a následně během kontrolních vyšetření. Demografické údaje obou skupin byly srovnatelné s tím rozdílem, že pacienti, kteří podstoupili AO, byli sledováni po delší dobu než pacienti po AV (21,9 ± 11,8 měsíců vs 10,1 ± 9,9).

Operace s AO trvala déle a pacienti při tomto výkonu ztratili více krve, tento rozdíl mezi oběma přístupy však nebyl statisticky významný a neměl za následek vyšší spotřebu transfuze ani zvýšení míry pozitivních chirurgických okrajů. Míra výskytu ostatních operačních i pooperačních komplikací byla v obou skupinách srovnatelná. U pacientů po AO byly méně často pozorovány změny hladiny kreatininu a rychlosti clearance po výkonu i během sledování. Negativní efekt na clearanci kreatininu ve skupině AV byl výraznějšíu pacientů s anamnézou chronického onemocnění ledviny, zaznamenán však byl rovněž u pacientů s normální renální funkcí.

Závěrem lze říci, že mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl s ohledem na délku trvání teplé ischemie,výskyt komplikací, četnost konverze k otevřené operaci ani status chirurgických okrajů. Autoři doporučují potenciální benefit tohoto přístupu prozkoumat v dalších studiích vzhledem k tomu, že výkon s AO umožnil lepší zachování funkce ledviny. Překvapujícím zjištěním je skutečnost, že sami autoři ustoupili od provádění AO techniky během laparoskopické operace. Je pravděpodobné, že od této strategie upustili pod tíhou výsledků studií na zvířecím modelu (které prokázaly potenciální riziko závažnějšího krvácení a zastření vize během resekce tumoru), a to i navzdory tomu, že studie na lidském modelu tento přístup podporují. V dalších randomizovaných studiích je třeba identifikovat maximální délku teplé ischemie a metody umožňující snížit riziko poranění ledviny během tohoto výkonu.

Parciální resekce vs radikální nefrektomie u pacientů s malými renálními tumory – liší se mortalita a kardiovaskulární výsledek po obou výkonech?

Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors – is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes?

Huang WC, Elkin EB, Levey AS et al. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. J Urol 2009; 181: 55–62.

Již dříve bylo prokázáno, že radikální nefrektomie představuje rizikový faktor pro vznik chronického onemocnění ledviny (CKD) (LancetOncol 2006; 7: 735) a že CKD je často spojeno se vznikem kardiovaskulárního onemocnění a předčasnou mortalitou. Autoři tohoto článku se zamýšlejí nad tím, že radikální nefrektomie nemusí u celé řady renálních tumorů představovat optimální léčbu, navíc může přispívat ke zvýšení celkové míry mortality. To se týká zejména těch pacientů s malými tumory, u nichž tyto nebudou příčinou úmrtí.

Do této retrospektivní studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 66 let s renálními tumory o velikosti < 4 cm v průměru, kteří v letech 1995–2002 podstoupili radikální nefrektomii nebo parciální resekci ledviny. S pomocí záznamů lékařských pojišťoven a SEER databáze (Surveillance, Epidemiology and End Results) byla vygenerována skupina 2 991 pacientů, z nichž 556 (18,6 %) podstoupilo parciální resekci ledviny a 2 435 (81,4 %) radikální nefrektomii. Primární sledované cíle studie zahrnovaly výskyt kardiovaskulární příhody, úmrtí na kardiovaskulární onemocnění a úmrtí na jakoukoli jinou příčinu. K dispozici nebyly žádné údaje týkající se předoperační a pooperační renální funkce. Statistická analýza zahrnovala provedení Kaplan-Meierovy křivky přežití a multivarietní Coxovu regresní analýzu proporčních rizik pro hodnocení rizika sledovaných cílů studie při obou typech výkonu.

Celkem u 609 pacientů došlo po operaci k výskytu alespoň jedné kardiovaskulární příhody: 84 (15,1 %) pacientů po parciální resekci ledviny a 525 (21,6 %) po radikální nefrektomii. Po přizpůsobení demografických údajů a komorbidit přítomných již před výkonem bylo u pacientů po radikální nefrektomii přítomno větší riziko vzniku kardiovaskulární příhody nebo úmrtí na tuto příčinu než u pacientů, kteří podstoupili parciální resekci ledviny. Tento rozdíl však nedosahoval statistické významnosti. Analýza úmrtí na všechny příčiny však odhalila významně vyšší riziko úmrtí po výkonu ve skupině pacientů podstupující radikální nefrektomii (p < 0,001).

Autoři dospěli k závěru, že radikální nefrektomie je spojena se závažnějšími nepříznivými příhodami než parciální resekce ledviny. Z tohoto důvodu se při léčbě pacientů s malými tumory doporučuje zvážit provedení parciální resekce ledviny. Ačkoli souvislost mezi radikální nefrektomií a CKD a mezi CKD a kardiovaskulárním onemocněním byla prokázána v dřívějších studiích, studie tuto spojitost nepotvrdila.

Údaje týkající se cílových parametrů byly získány z údajů zdravotních pojišťoven, které nelze považovat za stoprocentně spolehlivý zdroj – předpoklady týkající se výsledků jsou tedy diskutabilní. Od roku 2002 byla rovněž zaznamenána tendence k častější indikaci nefrony šetřící operace u pacientů s malými renálními tumory. Tato studie však poukazuje na zvýšené riziko celkové mortality po operaci ledviny, které je třeba uvážit při rozhodování mezi aktivním sledováním a operačním výkonem u starších pacientů s malými tumory v ledvině.