Význam bisfosfonátů u karcinomu ledviny: bezpečnost a tolerance

Karcinom z renálních buněk (RCC) je ne zcela běžným maligním onemocněním, jehož incidence se neustále zvyšuje. V sou­časné době tvoří RCC ve Velké Británii přibližně 3 % všech karcinomů [1]. V lokalizovaném stadiu lze RCC vyléčit, přibližně u 25–30 % karcinomů jsou však v době diagnózy přítomny metastázy [2]. Ke vzni­ku metastáz dojde rovněž u 10–40 % pa­cientů, kteří podstoupí nefrektomii pro léčbu lokalizovaného onemocnění [3–4]. V minulosti neměl pacient s metastazujícím RCC (mRCC) příliš nadějné vyhlídky: se střední dobou přežití 10–12 měsíců a dobou přežití 5 let < 10 % [5]. Nejnovější cílené terapie nabízejí pacientům s mRCC prodloužení doby přežití [6–9]. V důsledku toho se zvyšuje počet pacientů, kteří žijí s mRCC, a prodlužuje se období, kdy u těch­to pacientů může dojít vlivem meta­stáz ke vzniku komplikací. Při léčbě mRCC lze využít bisfosfonáty. Autoři tohoto článku hodnotí opodstatnění terapie pomocí bisfosfonátů, dostupné údaje týkající se bezpečnosti a tolerance tohoto dru­hu léčby, současná doporučení pro jeho aplikaci a stručný přehled dalšího vývoje.

OPODSTATNĚNÍ

Přibližně u jedné třetiny pacientů s mRCC dojde ke vzniku kostních metastáz [10–11], které jsou v mnoha případech osteolytické (65 %) a jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku SREs (kompli­kací souvisejících se skeletem), jako jsou například bolest, patologické zlomeniny a komprese míchy [11]. SREs tedy mohou významně narušovat kvalitu života pacienta (QoL) a snižovat délku přežití [12].

Existují důkazy první úrovně, které prokazují, že aplikace bisfosfonátů vede u pacientů s karcinomem prsu, mnohočetným myelomem a karcinomem prostaty k poklesu výskytu SREs vyvolaných meta­stázami do skeletu [13–16]. Hodnocení aplikace bisfosfonátů při léčbě metastazujícího karcinomu prsu v Cochranově databázi prokázalo 7% snížení rizika vzniku SRE (relativní riziko (RR) = 0,83, 95 % CI 0,78–0,89, p < 0,00001) [14]. Podobný účinek byl zaznamenán rovněž u pacientů s mnohočetným myelomem [16] a v menší (ačkoli stále signifikantní) míře u pacientů s karcinomem prostaty [15]. Není tedy neopodstatněné očekávat podobný efekt při léčbě pacientů s mRCC.

MECHANIZMUS ÚČINKU BISFOS­F­O­­NÁTŮ

K SREs dochází v důsledku nefyziologické resorpce mineralizované kostní tkáně osteoklasty vlivem metastazujících buněk tumoru. Buňky tumoru uvolňují stimu-lační faktory, např. peptid související s parathormonem (PTHrP), který působí na osteo­klasty prostřednictvím prekurzorů osteo­blastů upregulací RANKL signální dráhy a downregulací osteoprotegerinu [17]. Buň­ky tumoru jsou schopny aktivovat osteoklasty a podporovat resorpci kostní tkáně, přičemž dochází k uvolnění růstových faktorů, např. transformujícího růstového faktoru-β (TGF-β), které na-opak podporují růst tumoru a mohou působit chemotakticky na karcinomatózní buňky a podporovat ukládání cirkulu-jících buněk tumoru do kostních metastáz [17].

Bisfosfonáty jsou syntetické analogy endogenního pyrofosfátu, které nepodlé­hají hydrolýze a inhibují resorpci kostní tkáně osteoklasty [18]. Namísto P-O-P centrální struktury, kterou najdeme u pyrofosfátu, mají bisfosfonáty strukturu P-C-P se dvěma postranními řetězci R1 a R2, které jsou připojeny k centrálnímu atomu uhlíku [18–19]. Struktura P-C-P umožňuje bisfosfonátům vázat dvojmocné ionty kovů jako například Ca²⁺, Mg²⁺ a Fe²⁺. V případě, že je postranním řetězcem R1 hydroxylová skupina, váže se Ca²⁺ ještě účinněji. Díky afinitě P-C-P struktury bisfosfonátů na Ca²⁺ jsou tyto agens cíleny na matrix kostních minerálů prostřednictvím interakce s krystaly hydroxyapatitu na povrchu kostních minerálů. Bisfosfonáty jsou cíleny primár­ně do oblastí aktivní remodelace skeletu, kde dochází k resorpci osteoklastů. Bisfos­fonáty, jejichž postranní řetězec R2 obsa­huje aminoskupinu, jako např. pamidro­nát, ibandronát, zoledronát a minodronát, inhibují kostní resorpci s 10 000násob-nou intenzitou než bisfosfonáty neobsa­hující aminoskupinu (např. klodronát a etidronát) [18].

Bisfosfonáty je možné aplikovat orálně, jejich biologická dostupnost je však velmi nízká – 1–2 % [19]. Při orální apli­kaci může trvat celé týdny, než dávka dosáhne adekvátní hladiny nezbytné pro inhibici resorpce kostní tkáně (při významném pro-resorpčním stimulu osteolytic­kých metastáz) [18–19]. Při léčbě kostních metastáz tedy bývá upřednostňována intravenózní aplikace, kdy se přibližně polovina dávky zachytí ve skeletu, kde je následně využita osteoklasty při kostní resorpci. Zbývající část je vyloučena led­vinami a není metabolizována [19]. Po absorpci preparátu osteoklasty narušují bisfosfonáty řadu intracelulárních procesů, které vedou k apoptóze. Detailní mechanizmus účinku bisfosfonátů na osteoklasty není znám, pro podrobnější informace je čtenář odkázán na studii Roelofse et al [20].

DŮKAZY ÚČINKU BISFOSFONÁTŮ U RCC: RANDOMIZOVANÁ STUDIE

První randomizovanou studii III. fáze, která prokázala benefit terapie bisfosfonáty u pacientů s kostními metastázami v důsledku solidních tumorů (jiných než jsou karcinom prsu a karcinom prostaty), publikovali Rosen et al [21]. Jedná se o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, která testovala účinek zoledronátu u 773 pacientů, z nichž 74 jedinců (9,6 %) mělo mRCC. Pacienti byli randomizováni k aplikaci zoledronátu (4 nebo 8 mg), nebo placeba jednou za tři týdny po dobu devíti měsíců při současně probíhající léčbě karcinomu (imunoterapie nebo hormonální terapie u pacientů s mRCC). Primárním výsledkem byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou SRE (definováno jako fraktura, komprese míchy, radioterapie skeletu, operační výkon na skeletu). Sekundární výsledky zahrnovaly dobu do první příhody SRE, procento skeletální morbidity (počet SREs/rok) a výsledky analýzy podle Andersen-Gilla.

Výsledky studie

Během studie byly provedeny dvě úpravy protokolu: doba infuze zoledronátu byla prodloužena z 5 na 15 min a dávka 8 mg zoledronátu byla snížena na 4 mg – obě modifikace proběhly v důsledku obav týkajících se renální bezpečnosti [21]. Dále se budeme zabývat pouze výsledky skupiny pacientů užívajících 4 mg zoledronátu vzhledem k tomu, že vyšší dávkování se v současné klinické praxi nedoporučuje. Studie uvádí nesignifikantní pokles SRE u pacientů užívajících 4 mg zoledronátu oproti placebu (38 % vs 44 %, p = 0,127). Aplikace zoledronátu však vedla k signifikantnímu prodloužení střední doby do prvního výskytu SRE – ze 163 dní u pla­ceba na 230 dní (p = 0,023) a 27% po­klesu rizika vzniku mnohačetných SRE (HR = 0,732, p = 0,017).

Další retrospektivní analýza podskupiny 74 pacientů s mRCC odhalila, že aplikace bisfosfonátů vedla ve srovnání s placebem k signifikantnímu snížení procenta pacientů s alespoň jednou příhodou SRE (74 % vs 37 %, p = 0,015) [22–23]. Výsledky této analýzy jsou uvedeny v tab. 1.

Mezi nejčastější SREs patřilo ozařování skeletu a vznik patologických fraktur. Ačkoli studie neměla dostatečnou statistickou sílu pro detekci rozdílů v celkové době přežití, byla u pacientů užívajících zoledronát pozorována tendence delší doby přežití: střední doba 295 dní ve srovnání se střední dobou 216 dní u pacientů užívajících placebo (p = 0,179). Zajímavým zjištěním je skutečnost, že ve studii zahrnující pouze placebo podskupinu pacientů došlo k výskytu alespoň jedné SRE u téměř dvojnásobného počtu jedinců s mRCC (74 %) než v hlavní studii (44 %), což odpovídá vysoké incidenci osteolytických metastáz u pacientů s mRCC (ve srovnání s ostatními druhy solidních tumorů) [11]. Toto zjištění tedy nasvědčuje tomu, že mRCC pacienti s kostními meta­stázami mají vyšší riziko vzniku komplikací souvisejících se skele­tem. Analýza podskupiny pacientů potvrzuje benefit apli­ka­ce bisfosfonátů u této po­pulace. U pacientů užívajících zoledronát byly zazname­ná­ny rovněž další klinicky re­levantní účinky – částečná odpověď u 7 % případů mRCC (0 % placebo) a stabilizace onemocnění skeletu u 41 % případů (14 % placebo).

Výskyt vedlejších účinků

Aplikace zoledronátu byla obecně dobře snášena všemi pacienty (včetně pacientů s mRCC) [21–23]. Nejčastější příhody (všech stupňů) u pacientů s mRCC zahrnují:

• bolest ve skeletu (52 %)
• nevolnost (52 %)
• zvracení (33 %)
• únava (33 %)
• pyrexie (30 %)
• anorexie (26 %)
• anémie (26 %)

Ve větvi zahrnující pacienty užívající zoledronát byla zaznamenána 48% míra výskytu vedlejších účinků (vs 68 % v placebo skupině). Komplikace ovlivňující funkci ledvin byly monitorovány před i po úpravě délky trvání infuze z 5 na 15 min. Při obou nastaveních protokolu byl počet pacientů, u nichž došlo k výskytu těchto komplikací (hyperurikemie a nespecifikovanému selhání ledviny), v obou intervalech aplikace infuze srovnatelný (tab. 1).

DALŠÍ STUDIE ZABÝVAJÍCÍ SE APLIKACÍ BISFOSFONÁTŮ U PACIENTŮ S MRCC

Prospektivní, otevřená, multicentrická stu­die v nedávné době hodnotila vliv aplikace zoledronátu (ve formě 12 infuzí) na bolest a spotřebu analgetik u 604 pa­cientů s kostními metastázami, u 20 (3,3 %) z nichž byl přítomen mRCC [24]. Studie prokázala významné zlepšení průměrného skóre bolesti na vizuální analogové škále a pokles průměrného skóre spotřeby analgetik (p < 0,0001 v obou případech).

Mezi jednotlivými typy karcinomů nebyl zaznamenán žádný rozdíl s ohledem na výsledek léčby ani výskyt vedlejších účinků. U 101 (16,7 %) pacientů byl za­znamenán výskyt následujících komplikací:

• pyrexie (5,1 %)
• bolest ve skeletu (2,8 %)
• nevolnost (2,2 %)
• hypokalcemie (2,2 %)
• bolest hlavy (1,2 %)
• třes (1,2 %)
• únava (1 %)
• zvýšení hladiny kreatininu v séru (1 %, započteny byly pouze případy, u nichž byla příčina přisuzována aplikaci zoled­ronátu)

ZAHÁJENÍ A DÉLKA TRVÁNÍ TERAPIE BISFOSFONÁTY PŘI LÉČBĚ KOSTNÍCH METASTÁZ

Údaje, které máme v současné době k dispozici, pocházejí z období cytokinové tera­pie, neexistují tedy žádné klinické studie, které by se zabývaly vhodným načaso­váním a optimální dobou pro zahájení léčby bisfosfonáty u pacientů s metastázami postihujícími skelet. Panel mezinárodních odborníků doporučuje aplikaci bisfosfonátů zahájit okamžitě po diagnostikování kostních metastáz i v případě, že jsou tyto asymptomatické [25]. Klinické údaje prokazují, že pacienti s alespoň jednou příhodou SRE mají signifikantně vyšší riziko, že u nich dojde k další příhodě SRE. Tato skutečnost byla pozorována u různých typů solidních tumorů [12,21,26–27]. Časné zahájení léčby pomocí bisfosfonátů může být nejlepší strategií pro zlepšení výsledků u této populace pacientů. V případě karcinomu prostaty bylo zjištěno, že pokles rizika SRE je nejvýznamnější u pacientů, kteří netrpí bolestivostí, což podporuje teorii neodkládat terapii až po objevení symptomů [12,25].

Rovněž existuje pouze omezené množství údajů týkajících se optimální délky trvání terapie u pacientů s kostními metastázami. Údaje randomizované stu­die Rosena et al prokazují benefit po 21 měsících terapie [21] se srovnatelným účinkem u populace pacientů s mRCC [23,26]. Srovnatelný benefit (při minimálním trvání terapie 2 roky) byl zaznamenán u pacientů s karcinomem prostaty, prsu i mnohočetným myelomem [28,31]. Panel odborníků doporučuje v léčbě (za předpokladu absence kontraindikací) pokračovat alespoň po dobu dvou let s individuálním hodnocením rizika u jednotlivých pacientů [25]. V aplikaci bisfosfonátů se doporučuje pokračovat i navzdory výskytu SREs vzhledem k tomu, že dvě randomizované placebem kontrolované studie prokázaly, že u pacientů podstupujících tuto terapii došlo k významnému poklesu incidence dalších příhod SREs [27,30].

VEDLEJŠÍ ÚČINKY A BEZPEČNOSTNÍ PROFIL TERAPIE BISFOSFONÁTYU MRCC

Bezpečnostní profil bisfosfonátů byl zkou­mán v celé řadě prací [32–35]. V další sekci se zabýváme bezpečnostními aspekty aplikace bisfosfonátů u pacientů s mRCC.

Poruchy elektrolytů

Bisfosfonáty mohou způsobovat poruchu elektrolytů. Při intravenózní aplikaci silných bisfosfonátů [32,36] může docházet k hypokalcemii, tato komplikace byla za­znamenána u 19 % mRCC pacientů užívajících zoledronát [22]. Povaha hypokalce­mie vyvolané aplikací bisfosfonátů je obvykle mírná, u některých pacientů však může být predispozicí k závažným následkům (např. záchvaty). Po zahájení kalciové terapie obvykle dojde k okamžitému ústupu hypokalcemie, zaznamenány však byly i déletrvající příhody [37]. Riziko vzniku hypokalcemie lze minimalizovat současným podáváním kalcia. U pacientů užívajících zoledronát se doporučuje denní dávka 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D, ovšem i navzdory těmto opatřením může docházet k hypokalcemii [38–39]. S hypo­kalcemií může dále souviset hypofosfatemie zejména v případě, že jsou bisfosfonáty indikovány pro léčbu hyperkalcemie doprovázející zhoubný nádor [38]. Hyper­kalcemie je často doprovázená výsky-tem hypomagnesie a narušením renální funk­ce [36,39–40].

Renální toxicita související s aplikací bisfosfonátů

U pacientů s mRCC hrozí riziko renální toxicity vzhledem k tomu, že řada z nich podstoupila radikální nefrektomii lokalizovaného onemocnění nebo cytoredukční nefrektomii před systémovou terapií. U těchto jedinců je často již před zahájením léčby přítomen určitý stupeň chro­nického poškození renální funkce. Retro­spektivní studie zahrnující 446 pacientů užívajících zoledronát uvádí, že již samotná diagnostika RCC představuje nezávislý rizikový faktor pro vznik renálního poško­zení během léčby zoledronátem. Mezi další rizikové faktory patří věk, kumulativní dávkování bisfosfonátů, vystavení neste­roidním protizánětlivým agens (NSAIDs) a terapie cisplatinou [41]. Preklinické i klinické studie testující účinnost bisfosfonátů uvádějí výskyt renální toxicity, zejména při intravenózní aplikaci preparátu [42–43]. Podstatné rozdíly existují rovněž mezi jednotlivými druhy bisfosfonátů (aplikovanými intravenózně) [44].

Byly zaznamenány případy narušení renální funkce v důsledku fokální segmentální glomerulosklerózy u pacientů užívajících vysoké dávky pamidronátu [45] a případy akutní tubulární nekrózy u pacientů užívajících zoledronát [46]. Většina případů narušení renální funkce (v důsledku terapie bisfosfonáty) byla zaznamenána u pacientů s mnohočetným myelomem [32]. U této populace pacientů je často v dů­sled­ku ukládání monoklonálního imuno­glo­bulinu již před léčbou přítomno renální poškození – tento mechanizmus renálního poškození se však nemusí vztahovat na pa­cienty se solidními tumory. Omezíme tedy tuto tematiku pouze na narušení renál­ní funkce u pacientů se solidními tumory a zaměříme se na toxicitu vznikající v dů­sledku aplikace zoled­ronátu vzhledem k tomu, že tento preparát se v současné době doporučuje pro léčbu mRCC [25].

Narušení renální funkce v důsledku léčby bisfosfonáty se může projevovat ve formě mírného, zvratného zvýšení hladiny kreatininu v séru až po vzácně se vyskytující nezvratné selhání ledviny v terminálním stadiu. Faktory související s vyšším rizikem narušení renální funkce v důsledku aplikace bisfosfonátů zahrnují dávko­vání, frekvenci a délku trvání infuze preparátu [43]. Údaje týkající se aplikace zoledronátu prokazují, že riziko narušení renální funkce souvisí s délkou trvání te­rapie. Zaznamenány však byly rovněž případy narušení renální funkce po aplikaci první dávky zoledronátu [38,41,47].

Rosen et al [21] ve své randomizované studii, zahrnující pacienty s různými solidními tumory, neprokázali žádný statistický rozdíl mezi abnormální funkcí ledviny u pacientů užívajících zoledronát (10,9 %) a placebo (6,7 %). V analýze skupiny pacientů s mRCC došlo u 2/18 případů léčených zoledronátem ke vzniku kom­plikací souvisejících s renální funkcí (vs 3/15 v placebo skupině) [22–23]. Údaje dalších studií zabývajících se narušením renální funkce u pacientů se solidními tumory po léčbě zoledronátem jsou uvedeny v tab. 2.

Byly zaznamenány i další případy renální toxicity při aplikaci zoledronátu. FDA systém pro reportování vedlejších účinků (US Food and Drug Administrativ Averse Event Reporting System) umožnil identifikovat v období od srpna 2001 do března 2003 72 podobných případů. Jednalo se však o heterogenní skupinu zahrnující 42 pacientů s mnohočetným myelomem, 22 pacientů se solidními tumory (pouze dva s mRCC), 2 pacienty s benigním onemocněním a 6 pacientů s neznámou diagnózou [48]. U poloviny pacientů byla zjištěna hladina kreatininu v séru > 1,4 mg/dl. Detaily týkající se léčby byly zaznamenány nejednotným způso­bem a 27 pacientů vyžadovalo dialýzu. Rizikové faktory zhoršení renální funkce v důsledku aplikace zoledronátu zahrno­valy karcinom v pokročilém stadiu, dřívější aplikaci bisfosfonátů, aplikaci NSAIDs. Ve francouzské databázi French Averse Effect Reporting Database bylo v období od ledna 2001 do června 2004 identifiko­váno sedm případů renální toxicity vyvo­lané léčbou zoledronátem, pouze u jednoho pacienta byl přítomen mRCC [47]. U čtyř pacientů došlo k akutnímu selhání ledvin, zatímco u dalších tří pacientů k akutnímu zhoršení již přítomného chro­nického renálního selhání. K selhání ledvin již po první dávce došlo u pěti pacientů. Po ukončení terapie došlo k návratu renální funkce do původního stadia u tří pacientů (včetně pacienta s mRCC), u jednoho pacienta došlo k částečnému zlepšení, ve dvou případech však mělo fatální následky. Rizikové faktory odpovídaly faktorům identifikovaným v dalších studiích – karcinom v pokročilém stadiu, mnohočetný myelom, již přítomné renální selhání, diabetes, hypertenze a aplikace nefrotoxických agens.

Vzhledem k těmto obavám existují jednoznačná pravidla pro aplikaci zoledronátu u pacientů s již existujícím narušením renální funkce. Vhodná dávka je sta­novena tak, aby AUC (oblast pod křiv-kou) odpovídala clearanci kreatininu = 75 ml/min [38]. Doporučená úprava dávkování zoledronátu a pravidla pro jeho aplikaci jsou uvedeny v tab. 3a a 3b. Při dodržování těchto opatření lze očekávat, že riziko narušení renální funkce při aplikaci zoledronátu bude nízké.

Ačkoli dodržování výše uvedených pravidel může pomoci minimalizovat výskyt poškození renální funkce při léčbě zoledronátem, stále existují oprávněné obavy týkající se jeho aplikace u pacientů s již existujícím poškozením ledvin. Výsledky retrospektivní studie zahrnující 333 pacientů (75 % případů představují solidní tumory) nasvědčují tomu, že další preparát z řady bisfosfonátů, ibandronát (aplikovaný intravenózně), je méně nefrotoxický než zoledronát [49]. 256 pacientů bylo léčeno pomocí zoledronátu, 109 pomocí ibandronátu, 32 pacientů užívalo oba preparáty. Pacienti užívající zole­dronát měli významně lepší počáteční funkci ledvin a menší počet pacientů měl anamnézu renálního onemocnění než pacienti užívající ibandronát. Při užití hladiny kreatininu v séru jako parametru pro hodnocení renální funkce byl větší počet případů narušení renální funkce za­znamenán u pacientů užívajících zoled­ronát než u pacientů užívajících iband­ronát (18,8 % vs 12,8 %, RR 1,5, p = 0,17), tento rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Míra incidence poškození ledvin (počet případů na jednoho pacienta za rok léčby bisfosfonáty) byla signifikantně vyšší při léčbě zoledronátem než při léčbě iband­ronátem (0,56 vs 0,21, p < 0,0001). Analýza podle Andersen-Gilla prokázala signifikantně vyšší riziko poruch ledvin při léčbě zoledronátem než při léčbě iband­ronátem (HR 5,67, p < 0,01). Dále bylo prokázáno, že z dlouhodobého hlediska je aplikace ibandronátu bezpečná a pacienty dobře snášena [50].

Dále existují důkazy prokazující účinnost orální aplikace ibandronátu při redukci bolesti vyvolané kostními metastázami u pacientů s karcinomem prsu a zlepšení QoL [51]. Dvě studie III. fáze testující účinek orální aplikace ibandronátu u 564 pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami prokázaly, že ve srov­ná­ní s placebem ibandronát významně sni­žuje riziko vzniku SREs (HR 0,62, 95 % CI 0,48–0,79, p = 0,0001) [52]. Incidence renálních komplikací byla srovnatelná v obou skupinách (ibandronát 5,2 %, placebo 4,7 %), u pacientů užívajících ibandronát nebyl zaznamenán žádný případ renálního selhání. Novější studie srovnávající orální vs intravenózní aplikaci ibandronátu u pacientů se solidními tumory (ale nikoli mRCC) uvádí, že oba způsoby aplikace jsou stejně účinné s ohledem na radiologickou odpověď a úlevu bolesti a oba jsou spojeny s přijatelnou snášenlivostí [53]. Tyto údaje nasvědčují tomu, že orální aplikace iband­ronátu může být vhodnou volbou pro léčbu pacientů s mRCC, u nichž může představovat narušení renální funkce vyvolané zolendronátem značné riziko. Je nutné prokázat v dalších studiích účinnost a bezpečnost orální aplikace ibandronátu v této populaci pacientů.

Osteonekróza horní a dolní čelisti vyvolaná aplikací bisfosfonátů

Osteonekróza čelisti vyvolaná aplikací bisfosfonátů (BRONJ) je závažný vedlejší účinek spojený s aplikací těchto prepa­rátů, který byl popsán hned po jejich uvedení na trh [54–56]. Tato porucha postihuje mandibulu (přibližně v 66 % případů) nebo vzácněji maxilu (25 %), nebo obě čelisti (10 %). U jedné třetiny případů nemusí léze vyvolávat bolest. Léze se vyskytují samostatně nebo častěji jako mnohočetné léze [57–58]. ONJ je spojena s významnou morbiditou, což vede ke vzniku bolesti, infekce, ztrátě zubů nebo vzniku podkožní píštěle a v některých případech může vyžadovat operační léčbu. Různé skupiny specialistů publikovali v nedávné době diagnostická kritéria a guidelines pro řešení BRONJ [59–60].

Jedna ze studií uvádí 6–10% prevalenci BRONJ u pacientů s karcinomem [57]. 94 % pacientů, u nichž se vyskytla BRONJ, bylo léčeno pomocí pamidronátu, zoledro­nátu nebo obou preparátů, 60 % případů se vyskytlo po dento-alveolární operaci, a 40 % bylo spojeno s infekcí ústní dutiny nebo lokálním traumatem.

V prospektivní studii zahrnující 252 pa­cientů s mnohočetným myelomem nebo solidním tumorem, kteří podstoupili intravenózní léčbu bisfosfonáty, byla zaznamenána 6,7% prevalence BRONJ [61]. Incidence BRONJ se zvyšovala v závislosti na délce trvání terapie: z 1,5 % při léčbě trvající 4–12 měsíců až na 7,7 % při 37–48měsíční léčbě. Riziko BRONJ bylo významně vyšší u pacientů užívajících zoledronát (vs pamidronát) a u pacientů, kteří užívali nejprve pamidronát a potom zoledronát. Menší studie zahrnující 67 pa­cientů léčených pomocí zoledronátu uvádí při průměrném trvání terapie 34 měsíců 9% incidenci BRONJ (rozmezí 10–58 mě­síců) [62].

Ačkoli klinicky připomíná BRONJ osteoradionekrózu (s níž se setkáváme u pa­cientů s karcinomem hlavy a krku po radio­terapii), histopatologický nález BRONJ lézí je odlišný, kdy ischemie hraje méně vý­znamnou roli [56,63]. Existuje důvod domnívat se, že v kostní tkáni alveolů horní a dolní čelisti dochází k selektivní koncentraci bisfosfonátů vzhledem k tomu, že v této oblasti je kostní přestavba významně vyšší než v ostatních částech skeletu [64]. Koncentrace bisfosfonátů v čelisti může vést k tomu, že jsou tyto absor­bo­vány jiným typem buněk, než jsou osteo­klasty. Vzhledem k tomu, že bisfosfonáty působí na řadu druhů buněk cytotoxicky, lze předpokládat, že vysoká lokální koncentrace tohoto preparátu v čelisti může způsobovat toxicitu v měk­kých tkáních i tkáni skeletu [64]. Na vzniku BRONJ se může rovněž podílet infekce, která vytváří uvnitř lézí biofilm.

Mikroorganizmy mohou rovněž způsobovat zvýšenou kostní resorpci v lézích a jejich bezprostředním okolí [64].

Nové cílené terapie zaměřené na léčbu RCC mají antiangiogenní vlastnosti, které mohou nepříznivě reagovat s účin­kem bisfosfonátů, a zvyšovat tak riziko BRONJ u pacientů, kteří užívají obě terapie současně. Cílené terapie, stejně jako bisfosfonáty, jsou aplikovány dlouhodobě, což zvyšuje pravděpodobnost vzniku toxicity kombinované léčby. Klinické údaje týkající se bisfosfonátů, jež máme k dispozici, pochází z období před zavedením cílené léčby RCC, tato obava je tedy čistě spekulativní. Existuje však kazuistika uvádějící případ recidivující BRONJ u pacienta s mRCC, který užíval zoledronát, a poté inhibitor tyrosin kinázy sunitinib [65]. Po vysazení sunitinibu došlo ke zlepšení BRONJ, při dalším nasazení preparátu z důvodu progrese onemocnění k opětov­nému zhoršení. Autoři se domnívají, že silný anti-angiogenní účinek sunitinibu může vyvolávat dlouhodobou inhibici remo­delace skeletu, kdy aminofosfonáty zůstanou zachyceny v osteonekrotické kostní tkáni, čímž zabraňují hojení sliznice a vystavují skelet vzniku recidivující infekce. Tato kazuistika přispívá k teore­tickým obavám týkajícím se rizikových faktorů souvisejících s aplikací antiangiogenních preparátů. Pacienti podstupující dlouhodobou terapii v kombinaci s jinými agens tedy vyžadují pečlivý monitoring.

Byly publikovány guidelines pro řešení ONJ, které zahrnují preventivní opatření umožňující předejít vzniku dentální infekce a informace týkající se nutnosti podstoupit dento-alveolární operaci [25,55,57,59–60]. Před zahájením terapie bisfosfonáty je třeba provést pečlivé vyšetření ústní dutiny, informovat pacienta o důkladné péči o ústní dutinu a zahájit profylaktickou léčbu jakéhokoli aktivního onemocnění. V prospektivní studii bylo prokázáno, že po­dobná preventivní opatření vedou ke sní­žení incidence BRONJ ze 7,8 % na 1,7 % (p = 0,016) [66]. Léčba BRONJ je v současné době empirická. Doporučuje se konzervativní přístup zahrnující analgezii, výplachy ústní dutiny, aplikaci antibiotik a ošetření BRONJ lézí. V závislosti na kli­nické situaci je možné zvážit ukončení terapie bisfosfonáty.

VOLBA VHODNÉHO BISFOSFONÁTU U PACIENTŮ S MRCC

Jediným bisfosfonátem, který snižuje výskyt SREs u pacientů s mRCC, je zoled­ronát [22–23]. Terapii zoledronátem je vhodné zvážit u všech pacientů s mRCC a kostními metastázami, na základě hodnocení předpokládané délky života pacienta a pravděpodobnosti, že léčba přinese symptomatický benefit [25]. U mRCC pacientů s poruchou renální funkce lze zvážit aplikaci ibandronátu, který snižuje bolest ve skeletu a SREs u pacientů s karcinomem prsu [51–52], jehož aplikace je méně nefrotoxická než aplikace zoled­ronátu [49].

Další alternativou je orální aplikace ibandronátu, význam tohoto preparátu při léčbě mRCC je však nutné ověřit v dalších studiích [51,53]. V současnosti tedy lze za zlatý standard léčby mRCC pacientů s metastázami pomocí bisfosfonátů po­važovat zoledronát.

SOUČASNÁ DOPORUČENÍ A VÝHLED DO BUDOUCNA

Všechny v současné době dostupné kli­nické studie týkající se terapie bisfosfonáty u pacientů s mRCC pocházejí z období cytokinové terapie. Cytokinová terapie neumožňuje účinnou léčbu metastazujícího onemocnění u mRCC pacientů [67], zatímco nové preparáty cílené proti mRCC dosahují lepších výsledků [6–9]. Pokud uvážíme zvyšující se terapeutický účinek těchto preparátů a jejich častější užívání, zůstává benefit bisfosfonátů nejistý. V současné době je nutné posoudit roli léčby bisfosfonáty v kombinaci s preparáty cílenými proti mRCC. Benefit aplikace bisfosfonátů a potenciální interakci jednot­livých preparátů, která může zhoršovat stupeň toxicity, je nutné prokázat v pro­spektivních, randomizovaných studiích.

Stále větší množství důkazů svědčí o tom, že vedle léčby kostních metastáz může mít léčba bisfosfonáty další benefity, jakými je například možnost prevence vzniku kostních metastáz [68] a přímý antitumorózní a antiangiogenní účinek [68–70]. Tyto vlastnosti mohou rozšířit roli bisfosfonátů v onkologii při léčbě kostních metastáz a mohou se podílet na zvýšení bezpečnosti a tolerance u různých druhů karcinomů.

Panel mezinárodních odborníků v ne­dávné době vytvořil guidelines pro léčbu bisfosfonáty u pacientů se solidními tumory, včetně RCC [25]. Přehled doporu­čení je uveden v tab. 4.

Liam Welsh MBBS, MRCP, PhD
Royal Marsden NHS Foundation Trust
London, UK