RETROPERITONEÁLNÍ FIBRÓZA: NOVÉ ONEMOCNĚNÍ ZPŮSOBENÉ AZBESTEM?

ÚVOD

Retroperitoneální fibróza (RPF), nazývaná také Ormondovo onemocnění, je méně častou fibrotickou poruchou retroperitoneálního prostoru charakterizovanou silnou fibrotickou tkání pokrývající abdo­minální aortu a další retroperitoneální struktury (obr). Fibrotická tkáň se obvykle rozšiřuje z oblasti renálních arterií do oblasti pánve [1]. Laterálně se rozšiřující fibróza může „uvěznit“ uretery a způsobit obstrukci a hydronefrózu.

První informace v literatuře pocházejí od Simpsona z roku 1868 [2] a Albarrana z roku 1905 [3]. RPF byla popsána jako klinický fenomén americkým urologem Johnem K. Ormondem. V roce 1948 popsal 2 případy bilaterální ureterální obstrukce způsobené retroperitoneálním fibrotickým plakem [4]. Komplexní studie zabývající se etiologií, patogenezí a léčbou RPF byla publikována v roce 1978 Wagenknechtem a Hardym [5].

VÝSKYT

RPF je poměrně vzácně se vyskytující onemocnění. Po první Ormondově informaci bylo v následujících 15 letech po­psáno pouze přibližně 100 případů [6]. Koep a Zuidema popsali 481 případů v letech 1984 až 1973 [7]. V 50. a 60. le­tech 20. století došlo k zvýšení výskytu RPF, což ovšem nelze vysvětlovat lepšími diagnostickými metodami [6,8]. V současné době je v databázi Medline více než 1 800 záznamů RPF.

V roce 1987 Wagenknecht odhadoval prevalenci RPF ve střední Evropě na 1 z 200 000 [5]. Toto číslo bylo založeno na 430 případech RPF zaznamenaných v multicentrické studii 2 025 chirurgů a radiologů na 70 evropských klinikách. Incidence 1/200 000 za rok byla za­znamenána v 90. letech 20. století v Nizo­zemí [9].

V populační studii provedené ve Finsku jsem se svými kolegy zjistil inci­denci RPF standardizované podle věku 0,10/100 000 osob za 1 rok a prevalenci 1,38/100 000 obyvatel [10]. Z naší studie byly vyloučeny případy související s malig­ním onemocněním. Incidence standardizovaná podle věku byla 2krát vyšší u mužů (0,14) než u žen (0,07). Predominance mu­žů nad ženami 2 : 1, zaznamenaná v roce 1977 Koepem a Zudeimou [7], stále platí.

RPF je obvykle diagnostikována mezi 40. a 70. rokem života [5]. Průměrný věk v době diagnózy v naší studii byl 56 let. RPF se vzácně objevuje u dětí, pouze 23 případů bylo popsáno v anglicky psané literatuře [11]. Byl zaznamenán jeden případ RPF u plodu [12].

DIAGNÓZA A LÉČBA

Hlavním počátečním steskem u téměř všech pacientů s RPF je špatně lokalizovatelná bolest v oblasti břicha, boku nebo zad [7]. Také se někdy vyskytuje úbytek váhy, horečka, nevolnost a otok dolní končetiny. Zrádný počátek onemocnění a jeho nespecifické symptomy a příznaky mohou oddálit vyhledání lékařské péče. V době diagnózy se u většiny případů vy­vinula hydronefróza [1]. Z toho plyne, že jsou u většiny pacientů zvýšeny laboratorní hodnoty ukazující na renální dysfunkci. často se vyskytuje zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR) a anémie [13], u těchto případů ESR často souvisí s aktivitou onemocnění.

Dříve byla nejpřínosnějším vyšetřením při diagnostikování RPF intravenózní urografie. Typickým nálezem při urografii je uni- nebo bilaterální dilatace ureteru a renálního kalichu a mediální deviace ureterů. V dnešní době se rutinně provádí počítačová tomografie břicha (CT) a zobrazovací vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Tato vyšetření poskytují vynikající informaci o rozsahu fibrózy a pomohou odlišit fibrózu od maligních tumorů [14-16]. Další užitečnou pomůckou při diagnostice i sledování je renální ultrasonografie (USG) [17,18].

Při diferenciální diagnóze RPF je třeba zvážit přítomnost lymfomů, sarkomů a ma­lig­ních onemocnění močového měchýře ne­bo střeva. Pravidlem je histologické vy­šetření tkáně získané otevřenou nebo CT--naváděnou biopsií, ovšem empirická léčba retroperitoneální masy radiologickým sledováním je další obvyklou strategií [19].

Mikroskopický obraz RPF se pohybuje od aktivního zánětu s četnými lymfocyty, plazmatickými buňkami, eozinofily a mak­rofágy až po hustou a homogenní pojivo­vou tkáň obsahující pouze příle­ži­tost­ně fibroblasty a zánětlivé buňky [20-22]. Histologická diagnóza se obvykle zakládá na bázi nespecifického zánětu a fibrózy a hlavním úkolem histologického vyšetření je vyloučení maligních procesů.

Existují 3 hlavní možnosti léčby RPF:

• a) operace
• b) zavedení ureterálního stentu
• c) léčba steroidy nebo jiná medikamentóz­ní terapie

Ad a) Ureterolýza, poprvé provedena Ormondem v roce 1946 zůstává jednou z nejefektivnějších léčebných možností. Při této proceduře je ureter uvolněn z fibrotické tkáně a umístěn laterálně [8]. Ureter je izolován od fibrotické tkáně zabalením do omenta nebo retroperitoneálního tuku pro prevenci recidivy [23]. Laparoskopickou ureterolýzu lze úspěšně provádět s nižší pooperační morbiditou, ale je časově náročnější [24,25].

Ad b) V současnosti nahradilo v ně­kterých centrech zavádění ureterálního stentu s protizánětlivou medikací otevřenou operaci. Výhodami tohoto postupu jsou vyhnutí se operaci a zkrácení doby hospitalizace, zatímco nevýhodami je menší mechanický vliv a nemožnost získání biopsie [26].

Ad c) Další hlavní léčbou RPF je terapie kortikosteroidy. Účinek kortikosteroidů při redukci fibrotické tkáně a úleva systémových symptomů byly prokázány v četných nekontrolovaných studiích [27-29]. Terapie kortikosteroidy může být aplikována samostatně, v případě obstrukce ure­teru je kombinována s ureterolýzou nebo zavedením ureterálního stentu [26]. V ně­kterých případech byl jako alternativa nebo doplněk k steroidům aplikován tamoxifen [30,31]. Dalšími imunomodulačními medikamenty aplikovanými v případech rezistence na steroidy jsou cyklofosfamid a azatioprin [32]. Možnosti léčby závisí na stupni obstrukce ureteru a uremii, přítomnosti komorbidit a schopností pacienta podstoupit operaci. V sou­časné době je prognóza RPF příznivá. Studie prováděné v poslední době vykazují více než 90% míru remise u vhodně léčených případů [33,34].

ETIOLOGIE

Obvykle se RPF dělí na sekundární formu spojenou s různými somatickými stavya idiopatickou (primární) formu bez zřej­mého vyvolávacího faktoru. Znalost stavu souvisejícího se vznikem RPF vychází zejména z jednotlivých případů, ale i jejich sérií. V obsáhlých studiích publikovaných v 70. letech souvisela přibližně 1/3 případů s jiným onemocněním nebo procesem a 2/3 byly považovány za idiopatické. Projevy RPF byly pozorovány po infekcích, traumatech, hematomech, urinomech, oza­řování a retro- nebo intraperitoneální operaci [5,7,35]. Všechny tyto faktory způsobují zánětlivou reakci tkáně, která vede k fibrogenezi. K RPF může dojít také ve spojitosti s maligním onemocněním, buï pro invazi do retroperitonea neoplastickými buňkami, nebo dezmoplastické reakci vyvolané tumorem. V nedávno publikované retrospektivní studii mělo 11 z 18 pa­cientů s RPF maligní onemocnění - zejména kolorektální karcinom léčený operací a adjuvantní radioterapií [34].

Bylo zjištěno, že methysergid, derivát námelu užívaný při migrénách a chronic­kých bolestech hlavy vyvolává u 1 % pa­cientů RPF [36]. I jiné námelové deriváty, zahrnující ergotamin a pergolid, léčivo uží­vané pro léčbu Parkinsonovy choroby, také spouštějí RPF [37,38]. Všechny tyto medi­ka­menty mohou způsobovat kombinovanou pleurální, mediastinální a retroperitoneální fibrózu nebo pouze pleuropulmonální změny, které jsou částečně zvratné, je-li léčba ukončena [36,39,40]. Přes­to­že prahová dávka nebo latence procesu fibrózy není známa, pacienti v popisované studii obvykle užívali preparáty z námelu denně po několik měsíců nebo let [7,36]. Mechanizmus způsobující fibrogenicitu námelu zůstává nejasný. Hlavní teorie udávají excesivní serotonergní aktivitu, vazokonstrikci nebo autoimunitní reakci, při níž působí námelové preparáty jako hapten [37].

Jiná léčiva, jako například betablokátory, vysoké dávky analgetik a starší antihypertenzivní preparáty, jsou za příčinu RPF pokládány také, avšak malý počet dat o této spojitosti naznačuje, že souběh užívání těchto medikamentů a výskytu RPF jsou spíše náhodné [41].

Při hodnocení případů onemocnění RPF byla zaznamenána koexistence s abdominálním aneuryzmatem aorty [42]. V roce 1970 Mitchinson uvedl, že zánět spolu s idiopatickou RPF může být způsoben únikem aterosklerotického ma­te­riálu do adventicie abdominální aorty [20]. Mitchinson [43] a Parums [44] uká­zali, že histologie periaortické tkáně u idio­patické RPF je identická se změnami pozorovanými u zánětlivého aneuryzmatu aorty. U obou těchto onemocnění jsou v adventicii aorty podobné infiltrace zánětlivými buňkami s fibrózou kolem aterosklerotického plaku. Autoři se domnívají, že zánětlivé aneuryzma, perianeu­ryz­mální RPF a idiopatická RPF tvoří spektrum stejného onemocnění, a doporučují užívání sjednocujícího názvu „chronická periaortitida“, který by zahrnoval všechna 3 onemocnění [44,45].

Mitchinson a Parums také zjistili, že všichni pacienti s chronickou periaortitidou měli protilátky, které oxidovaly lipoprotein nebo nerozpustitelný ateromatózní materiál ceroid [46]. Stejné protilátky byly detekovány u 50 % starších zdravých jedinců v kontrolní skupině. Hypotéza autoalergického zánětlivého spouštěče byla podpořena detekcí nashromážděného imunoglobulinu G v mase ceroidu u pa­cien­tů s chronickou periaortitidou [47]. Obecně zánět hraje významnou roli při patogenezi aneuryzmatu aorty [48], což také podporuje myšlenku shodné patogeneze u zánětlivého aneuryzmatu a idio­patické RPF. V současné době převládá názor, že zánětlivá reakce u pokročilé aterosklerózy je hlavní příčinou RPF [49].

RPF je ve své podstatě zánětlivé onemocnění, a proto se zdá být teorie spojující toto onemocnění s autoimunitním typem onemocněním oprávněná. Koexis­ten­ce s autoimunitními onemocněními byla zaznamenána, ovšem nikoliv u vět­šiny případů RPF [7]. Přesto recentní studie tuto souvislost podporují. Bylo zjištěno, že autoimunitní onemocnění se u pacientů se zánětlivým aneuryzmatem aorty vyskytují častěji, než u pacientů s nezánětlivým aneuryzmatem [50]. Znač­ný počet pacientů s chronickou periaortitidou měl antinukleární protilátky, nebo vaskulitidu malých cév a u některých se vyskytovaly také antineutrofilní cytoplazmatické protilátky [51].

AZBEST A RPF

Po celá desetiletí je známo, že azbest způsobuje intersticiální fibrózu plic (azbes­tó­zu), parietální pleurální plaky, pleurální efuzi a viscerální pleurální fibrózu (neohra­ničené ztluštění pohrudnice) [52]. Azbest je také hlavním rizikovým faktorem pro vznik peritoneálního mezoteliomu [53,54] a také byla zjištěna přítomnost azbesto­vých vláken v peritoneální tkáni u jedinců vystavených azbestu [55].

První případová studie udávající azbest jako častou příčinu vzniku RPF a neohraničené pleurální fibrózy s pleurálními plaky byla publikována v roce 1991 [56], po uveřejnění studie se 2 pacienty s idiopatickou RPF vystavených azbestu [57].

Na počátku 90. let minulého století byly zaznamenány 2 případy RPF a extenzivních změn pohrudnice související s vystavením azbestu v Tampere Regional Institute of Occupational Health (Tampere, Finland). Tyto případy sloužily jako základ pro další rozsáhlejší studie. V případové studii 13 pacientů s RPF, bylo 7 mužů v minulosti vystaveno azbestu a 4 z nich mě­li typickou patologii spojenou s azbes­tem [58]. Pro potvrzení naší hypotézy jsme se rozhodli pokračovat ve větší případové kontrolované studii užívající spádovou populaci 3,62 milionů obyvatel [10]. Dota­zovali jsme se 43 osob s RPF nesouvisející s maligním onemocněním a 179 kontrolních osob na předchozí vystavení azbestu a jejich anamnézu. Zjistili jsme 9násobné riziko RPF v souvislosti a vystavením azbestu ³ 10 vláken za rok a 5,5násobné riziko související s vystavením azbestu < 10 vláken za rok (tab). Vystavení ³ 10 vláken za rok se týkalo výhradně za­měst­nání a průměrná latence RPF u pa­cientů v této skupině byla 33,3 let. Předchozí aplikace preparátů z námelu, nezánětlivé aneuryzma abdominální aorty a silné kuřáctví byly taktéž rizikovými faktory v logistické regresní analýze (tab). Riziko související s aterosklerózou nedo­sáhlo na regresním modelu statistického významu. Jedním možným vysvětlení je, že kouření působilo jako matoucí faktor. Za těchto okolností nebylo možné určení subklinického nebo nediagnostikovaného aterosklerotického onemocnění.

Spolu s kolegy se domníváme, že azbestová vlákna dosáhnou retroperitoneálního prostoru normálním tokem lymfy z plic skrze viscerální pohrudnici do nižší části parietální pohrudnice [59,60], v níž vedou lymfatické cévy do para­aor­tic­ké oblasti [61].

V naší studii vystavení azbestu vzácně převýšilo 25 vláken za rok, hodnotu po­třebnou pro vyvolání klinicky detekovatelné azbestózy [62]. Nebyli jsem schopni zhodnotit prahovou hodnotu vystavení azbestu pro vyvolání RPF. Je však známo, že i mírné vystavení azbestu může vyvolat vznik parietálního plaku pohrudnice a mezoteliom [63-65]. Pro onemocnění související s azbestem je obvyklá doba latence 30 let, což znesnadňuje hodnocení expozice v minulosti.

Narozdíl od průběhu RPF fibrotické poruchy vyvolané azbestem obvykle progredující pomalu bez zánětlivých symptomů. Existuje zde jedna výjimka - konkrétně akutní azbestem vyvolaná pleuritida, jež může být doprovázena horečkou a zvýšenou hodnotou ESR a může vést k pleurální fibróze [66]. Zvýšená hodnota ESR byla taktéž zjištěna u většiny pacientů s RPF vystavených azbestu (Uibu et al, nepublikované údaje).

Amfibolový azbest je považován za fibrogennější než azbest chryzotilový, jenž může být v organizmu rozkládán [67]. Je možné, že poměrně vysoký počet jedinců vystavených azbestům mezi pacienty s RPF v naší studii souvisel s rozšířeným používáním amfibolového azbestu antofy­litu, jenž se dříve těžil a užíval ve Finsku [68]. Pokud uvážíme, že přibližně 4 % po­pulace Finska má alespoň mírné vystavení azbestu v zaměstnání [69], a že prevalen­ce RPF je asi 3 000krát nižší, je zřejmé, že hlavní faktory spouštějící azbestem vyvolanou fibrózu jsou stále nezjištěny.

ZÁVĚR

RPF je onemocnění s četnými etiologiemi. Preparáty z námelu, zánět aorty a aneuryzma, retroperitoneální podráždění a maligní onemocnění - mohou všechna spustit zá­nět­livou reakci a způsobit fibrotický proces nazývaný RPF. Další příčinou může být vy­stavení azbestu. Pro definici podskupiny RPF související s vystavením azbestu jsou nezbytné další epidemiologické a klinické studie a také patologickoanatomická a histologická vyšetření zahrnující detekci vláken azbestu. Všichni pacienti s RPF by měli být dotazováni na vystavení azbestu a v případě pozitivní odpovědi by mělo být provedeno RTG-vyšetření nebo CT-sken hrudníku o vysokém rozlišení, pro vylou­če­ní onemocnění plic a pleury vyvolaného vystavením azbestu.

Toomas Uibu

Tampere University Hospital, Tampere, Finsko