ELIGARD - NOVÝ LHRH-AGONISTA K DISPOZICI ČESKÉMU UROLOGOVI

Po prvních zjištěních Hugginse a Hodgese, že růst karcinomu prostaty (KP) je závislý na přítomnosti androgenů, se potlačení hladiny testosteronu, nebo jeho deprivace metodou orchiektomie či aplikací estrogenů stala standardem léčby pokročilého karcinomu prostaty. Avšak obě formy léčby mají svoje nezanedbatelné limitace - ire­ver­zibilita kastrace omezuje použití vý­hrad­ně pro stadia pokročilého KP a apli­kace estrogenů je spojena se signifikantní kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Proto byly hledány jiné formy nechirurgické kastrace. V roce 1971 Schally a Guillemin objevili LHRH (luteinising hormone relea­sing hormone), což vedlo dále ke vzniku LHRH-agonistů a jejich použití při che­mic­ké formě kastrace.

Hypotalamus vylučuje LHRH (někdy také označovaný jako GnRH - gonado­tro­pin releasing hormone) v pulzačním režimu. LHRH je polypeptid s malou molekulou a velmi krátkým poločasem rozpadu, a proto zůstává aktivní v portální cirkulaci hypofýzy po pouze krátký časový interval, během kterého se dostává do předního laloku hypofýzy, kde se váže na LHRH-receptor a stimuluje syntézu a sekreci luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Cirkulující LH se dále dostává do systémové cirkulace, kde působí na receptory intersticiálních Leydigových buněk ve varlatech. To poté aktivuje intracelulární mechanizmus syntézy a uvolnění testo­steronu (TST). Více než 90 % TST pak v krvi cirkuluje vázáno na SHBG (sex hormone binding globulin) nebo albumin. Pouze malá část se nachází ve volné formě, a tedy ve formě dostupné pro buněčnou aktivaci. Jestliže hladina TST roste, tento působí sám negativní zpětnou vazbou a inhibuje uvolňování LHRH z hypotalamu, stejně jako uvolňování LH z hypofýzy. Důsledkem toho je poté snížená syntéza i uvolňování TST v Leydigových buňkách. TST se potom v systémové cirkulaci do­stá­vá k dalším orgánům včetně prostaty, v níž je enzymem 5alfa-reduktázou konvertován na dihydrotestosteron (DHT). DHT má daleko vyšší afinitu k intracelulárním androgenním receptorům nežli TST a po vazbě DHT na androgenní receptor jádra prostatické buňky vede k proteosyntéze PSA a růstových faktorů.

Nadledviny jsou druhým zdrojem androgenů a produkují přibližně 5 % cel­kové androgenní produkce. Adre­no­kor­ti­ko­trop­ní hormon (adrenocorticotropic hormone - ACTH) stimuluje nadledviny k produkci androgenů androstendionu a dehyd­roepiandrosteronu, které jsou potom konvertovány na TST v periferních tkáních a prostatické žláze.

Při první aplikaci LHRH dochází k počáteční přechodné indukci tvorby LH v hypofýze, a tím ke zvýšení hodnot TST v plazmě („flare“ efekt) ve srovnání s hodnotami před aplikací. V klinické praxi může být působení tohoto nežádoucího přechodného zvýšení TST eliminováno krátko­do­bou aplikací antiandrogenů. Po období asi 3–4 týdnů dochází k ovlivnění regulace LHRH-receptorů v hypofýze a sérová hladina TST klesá ke kastračním hladinám 50 ng/dl. V této regulaci se zdají jako významné 2 faktory: kontinuální aplikace LHRH-agonistů ve srovnání s přirozeným pulzačním charakterem sekrece a zvýšená stimulace receptorů hladinou agonistů udržovanou ve výši > 100 pg/ml. Pro svoji reverzibilitu mohou být LHRH-agonisté užity u časných i pokročilých stadií KP [1,2].

I když je KP dnes diagnostikován ve stále časnějším stadiu, což zvyšuje jeho kurabilitu, stanovení klinického stadia je v řadě případů nepřesné a skutečné patologické stadium je u poměrně vysokého procenta pacientů nakonec vyšší. Za standard léčby s kurativním záměrem u KP s klinickým stadiem lokalizovaným na prostatickou žlázu je možno považovat radi­kál­ní prostatektomii nebo ozáření. Výsle­dek radikální operace však může selhat pokud nedošlo ke kompletnímu odstra­nění nádoru a již z důvodu podhodnocení skutečného lokálního klinického stadia nebo z důvodu přítomných a nedetekova­ných mikrometastáz. Zdálo by se, že tedy podání hormonální léčby v neoadjuvantním režimu by mohlo snížit patologické stadium, zlepšit stav chirurgických okrajů, a tak zlepšit výsledky operace. Ukázalo se však že na druhé straně vyvolává fibrózu, a tím může komplikovat samotnou ope­ra­ci, mění charakter obrazu buněčné dife­ren­ciace, tím ztěžuje správné zhodnocení Gleasonovo skóre, a tím také stanovení správné a realistické prognózy. A co je nejpodstatnější, bylo prokázáno, že neoadjuvantní aplikace této hormonální terapie nevede ke snížení rizika recidivy, progrese, a už vůbec ne k prodlouženi přežití, a proto není její použití v této souvislosti dnes indikováno ani doporučováno [3,4]. Neo­adju­vantní androgenní deprivace před radio­terapií s kurativním záměrem však naopak pro jasně prokázaný benefit dnes indikována je [5]. Aplikace hormonální te­rapie v adjuvantním režimu po radikální prostatektomii je možná, protože může ovlivnit růst lokálního reziduálního nádoru nebo nedetekovaných mikrometastáz a exis­tuje několik studií, které ukazují na benefit této léčby ve smyslu zlepšení lokální kontroly i přežívání [6,7,8,9]. Je třeba si však uvědomit, že dlouhodobá aplikace vede současně ke vzniku nezanedbatelných nežádoucích účinků, a proto naší prvotní hlavní snahou by mělo být indikovat k operaci ty pacienty, kteří mohou být operací vyléčení definitivně, a tedy detekovat KP včas.

Existuje řada studií, které prokazují, že kombinace radioterapie s kurativním záměrem s adjuvantní hormonální deprivací má benefit jak u přežívání bez známek onemocnění, tak u přežívání specifického pro onemocnění, přežívání bez onemocnění, tak i při snížení mortality specifické pro KP, ve srovnání s radiote­rapií samotnou, zejména potom u podsku­pin pacientů se špatně diferencovaným nádorem [10,11,12,13].

V případě léčby s kurativním záměrem (radikální prostatektomie, radioterapie) má po 10 letech biochemic­kou recidivu one­moc­nění 25–40 % pacientů [14,15]. V tomto okamžiku se logicky nabízí možnost andro­genní deprivace, otázkou ovšem zůstává, kdy ji zahájit - časně, nebo odloženě až se recidiva stane symptomatickou? U těchto pacientů k rozvoji metastatického one­moc­nění dojde v prů­měru za 8 let a k úmrtí za další 4 roky [16]. Časně nasazená terapie, aplikovaná po poměrně dlouhou dobu je tedy ovšem spojena s nemalými nežádoucími účinky [17]. Prodloužení přežívání tak může být spojeno se zhoršením kvality života. Někdy doporučovaná strategie tzv. intermitentní androgenní blokády se snaží řešit zlepšení kvality života, prodloužení hormonální závislosti i relativní snížení nákladů [18]. Některými autory je akceptována, jiní ji stále považují za neprověřenou terapii, která je stále experimentální.

I když není jednoty v označování tzv. „pokročilých“ KP, tradiční definice je považuje za nádory, které překročily hra­nice prostatické kapsuly, ale doposud nedošlo k postižení lymfatických uzlin ani vzniku vzdálených metastáz. Často se do této skupiny zařazují nádory s klasifikací T3b–T4N0M0 nebo T1–T4N1M0 nebo pT3N0M0 [19,20]. Většina z nich je stále hormonálně dependentních a deprivace androgenů vede k dočasnému zpomalení nádorového růstu u 60 % z nich a k subjektivnímu zlepšení až u 80 % [21].

Standardní léčbou pokročilého one­moc­nění byla, do doby objevení LHRH-analog, orchiektomie. Obě metody léčby mají podobný efekt i bezpečnostní profil, obě jsou spojeny se stejnou reakcí TST na léčbu, objektivní odezvou na léčbu i na jejím selháním. Preference LHRH na straně pacienta je často spojena s psychickým stresem vyvolaným kastrací, a tím, že se jedná o nezvratný výkon [22,23,24,25]. řada studií prokázala efektivitu LHRH-analog v poklesu TST pod kastrační hodnoty, tedy < 50 ng/dl, čehož vět­šina pacientů dosáhne za 3–4 týdny po první injekci. Omezené informace však máme o tom, zda hladiny TST klesnou až pod 20 ng/dl (hodnoty dosažené po orchiektomii) [26,27,28,29,30,31]. Rov­něž hodnoty PSA klesají do normálních rozmezí u asi 90 % pacientů, což ukazuje na přežívání bez progrese [32,33,34, 35,36]. Opět se zde naskýtá otázka, zdali androgenní deprivaci nasadit časně, nebo odloženě. Přes řadu provedených studií jsou jejich výsledky kontroverzní a dopo­ru­čuje se ponechat definitivní rozhodnutí na pacientovi, který volí na jedné straně mezi potencionální výhodou časně nasazené léčby a na straně druhé výhodami týkajícími se především kvality života. Otázka maximální (kompletní) androgenní blokády se zdá být uzavřena. Optimistické výsledky počátečních studií z 80. let nebyly potvrzeny celou řadou dalších studií a současný pohled říká, že skutečně okrajový benefit nepřevažuje nežádoucí účinky ani náklady [37,38,39].

Pacienty s metastatickým postižením lze rozdělit do 3 základních skupin: pa­cienty s postižením lymfatických uzlin, pacienty s asymptomatickými vzdálenými metastázami a pacienty s diseminovaným onemocněním již provázeným bolestmi. 5leté přežití této poslední skupiny je velmi malé (31 %) a existuje obecná shoda, že u těchto pacientů je indikovaná paliativní hormonální deprivace nasazená časně [40,41]

K nejčastěji popisovaným nežádoucím účinků aplikace LHRH-analog patří návaly horka, snížení libida a erektilní dysfunkce, anémie, osteoporóza, astenie, pokles energie a kognitivních funkcí, gynekomastie a citlivost prsních žláz, nauzea až vomitus [26,32,42,43,44,45].

Užití LHRH-agonistů je dobře dokumentováno a představuje důležitou část terapeutického přístupu k časnému i po­kročilému KP. Klinická data ukazují, že v dobře definovaných indikacích mohou být použity jako adjuvantní léčba po radikální prostatektomii nebo jako neaodjuvantní a/nebo adjuvantní léčba při radioterapii. Největší benefit lze očekávat u pacientů s nejvyšším rizikem progrese. Adjuvantní aplikace po radioterapii má obzvl᚝ dobrý benefit u pacientů s vysokým Gleasonovo skóre [8-10]. Něko­lik studií ukázalo také na možnost použití intermitentní aplikace při biochemické recidivě po radikální léčbě. Výsledky těchto studií nejsou však jednoznačné. LHRH--agonisté však zůstávají hlavní tera­peu­tickou modalitou u pacientů s pokročilým a metastatickým KP. Většina dat ukazuje, že časná aplikace má mírně lepší efekt než aplikace odložená, zejména u pacientů trpících bolestí spojenou s metastatic­kým postižením. Ačkoliv tyto preparáty mají příznivý profil nežádoucích účinků, lékaři si musí být vědomi nezanedbatelných nežádoucích účinků, zejména u dlouhodobě podávané androgenní deprivace.

Při diskusích na téma jaké hladiny suprese TST by mělo být dosaženo, zněla častá odpověï: Čím nižší hladina, tím lépe. Jaká hladina je však dostatečná? Za obvykle akceptovanou účinnou kastrační hladinu TST bývá považována hodnota TST < 50 ng/dl (1,73 nmol/l) [46]. Tato hodnota byla odvozena od dřívější analy­tické metody, která byla vyvinuta koncem 60. let [47]. Pro svoje limitace v přesnosti byla opuštěna a dnes je používána především plně automatizovaná analýza pomocí imunoeseje s použitím chemoluminiscenční technologie, která umožňuje dale­ko rychleji a přesněji stanovit daleko nižší hodnoty TST ve výši až 0,1 ng/ml [48].

V souvislosti s použitím této metody vznikla otázka, jaké skutečné hodnoty TST je dosahováno po chirurgické kastraci. řada studií prokázala a potvrdila, že u většiny pacientů po orchiektomii ne­pře­sáhla hladina TST 20 ng/dl a tato hodnota se zdála být novou skutečnou hodnotou definující kastrační hladinu TST [47,49,50, 51,52]. Jako logická následující otázka se samozřejmě nabízelo ověření jakých hodnot TST je dosahováno při aplikaci LHRH--analog. Ve studii prováděné Oefeleinem bylo prokázáno, že při aplikaci leuprolidu nebo goserelinu s flutamidem u signifi­kantního procenta pacientů (13 %) nedošlo k poklesu TST pod 20 ng/dl a u 5 % ani pod 50 ng/dl [53] a tyto výsledky potvrdili i jiní autoři.

Většina lékařů používá stále v denní klinické praxi jako kastrační hladinu TST 50 ng/dl a řada studií potvrdila její bezpečnost. Nicméně moderní studie začínají uvádět pacienty dosahující i hodnotu nižší než 20 ng/dl a některé studie už jako efektivní uvádějí pouze tuto hodnotu [54]. Během léčby LHRH-analogy však dochází bohužel u některých pacientů po počá­teč­ním poklesu TST ke kastračním hodnotám k opětovnému vzestupu, což je možno hodnotit jako terapeutické selhání, které však není vždy lékařem zaregistrováno.

Původní již uvedené pozorování Oefeleina o nedostatečném poklesu TST u určitého procenta pacientů [53] vyvolalo úvahu o tom, že standardní dávka LHRH nemusí být u některých mužů dostatečná a u těchto mužů byla doporučena opakovaná aplikace LHRH-agonisty v závislosti na hladině TST [55]. V současné době byla také hodnocena kvalita života u těchto pacientů dostávajících dle hodnoty TST opakovanou dávku LHRH-analoga [56] a bylo prokázáno, že u těchto pacientů byla v krátkodobém pohledu kvalita života zlepšena a náklady na péči o pacienta sníženy o 50 % bez narušení jeho spokojenosti, navíc docházelo i k prolongaci výsledků efektu léčby [57].

Lze tedy říci, že význam efektivní suprese androgenů je velmi dobře poznán, protože nedostatečná suprese může vést k vyšší mortalitě na KP. Dostupnost nových, přesnějších diagnostických metod umožnilo stanovovat TST i pod hodnota-mi 20 ng/dl, což vyvolalo otázku zdali dosažené hodnoty pouze nižší než 50 ng/dl jsou optimálními kastračními hodnotami a použití nové hranice 20 ng/dl se jeví jako nová a lepší hraniční hodnota kastračních hladin TST i jako terapeutické odpovědi. Současné studie ukázaly, že někteří pacienti léčení dosavadními standardními LHRH-analogy nedosahují této terapeutické odpovědi a dochází k relapsu zejména při použití hodnot 20 ng/dl. Lékaři by dnes v rámci sledování efektu takto léčeného pacienta měli hodnotu TST sledovat.

V EU jsou dnes komerčně dostupní následující LHRH-agonisté - leuprolid, go­se­relin, buserelin a triptorelin [58], z nichž bohužel ne všechny vedou k dosažení odpovídajících kastračních hodnot TST. Původně byly aplikovány v každodenních injekcích, vytvoření depotních forem umož­nilo jejich rozšíření a standardní použití, stejně jako daleko lepší akceptování pacientem. Nová depotní aplikační forma leuprolidu (Eligard) vedla k překonání řady relativních nedostatků. Je založena na biodegradabilním polymeru D,L-lactid-co-glykolidu rozpuštěném v N-metyl-2-pyrolidonu a umožní aplikovat dávku 7,5 mg a 22,5 mg leuprolidu v 1- a 3měsíčních intervalech podkožně [59,60]. Hlavním pokro­kem této nové formule tohoto preparátu bylo zlepšit farmakokinetický profil, vedoucí ke spolehlivé a trvalé supresi TST u všech pacientů s příznivým profilem nežádoucích účinků. Byla provedena řada studií hodnotících farmako­ki­netiku, účinnost a bezpečnost tohoto nového preparátu a lze říci, že jejich výsledky naplnily očekávání. U 1měsíční formy bylo u 97,5 % dosaženo hladiny TST nižší než 20 ng/dl, bez známek vzestupu TST na hodnoty vyšší než 50 ng/dl během studie [60] a s odpovídajícím poklesem PSA na hodnoty nižší 4 ng/ml u 96 % pa­cientů během 6 měsíců. U 3měsíční de­pot­ní formy bylo na konci 6měsíční studie dosaženo hodnot TST nižších 20 ng/dl u 94 % pacientů pouze u 1 pacienta došlo ke vzestupu TST na hodnotu vyšší 50 ng/ml během studie. Průměrná hodnota PSA 86,4 ng/ml poklesla ke konci 6měsíční studie na průměrné hodnoty 1,7 ng/ml [59]. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky nebo úmrtí během studií. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily návaly horka a pocit přechodného diskomfortu v místě injekce. Žádný pacient studii nepřerušil z důvodu nežádoucích účinků [59,60]. Pocity únavy, atrofie varlat a gynekomastie byly méně časté nežli u starší depotní formy, jednalo se však o málo časté nežádoucí účinky mírné intenzity.

Jaké výhody tedy může Eligard při­nášet? I když v současné době nevíme, zdali nižší hladina TST povede ke zlep­šenému přežívání, je možno říci, že pro to existují nepřímé důkazy [61]. Při použití TST < 20 ng/dl jako kastrační hodnoty, bude léčba u řady pacientů léčených konvenčními LHRH-analogy považována za selhání léčby. A tak pozorovaná souvislost, i když slabá, mezi nedosažením nízkých hodnot TST a nedostatečnou kontrolou tumoru může nabýt na klinickém významu [62]. Dosažení kastračních hodnot TST srovnatelných s hodnotami dosaženými u pacientů po orchiektomii bez jejich opakovaného nárůstu je možno považovat za výhodu [63], stejně jako příznivý profil nežádoucích účinků zlepšující kvalitu života [64].

Závěrem je možno konstatovat, že Eligard zajišuje při léčbě KP bezpečnou, dobře tolerovanou a efektivní supresi androgenů s určitými výhodami oproti jiným formulím LHRH-agonistů.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice