VASKULÁRNÍ RIZIKOVÉ FAKTORY U EREKTILNÍ DYSFUNKCE

ÚVOD

Erektilní dysfunkce (ED) je časté onemocnění, s prevalencí odhadovanou ve Velké Británii na 2 až 3 miliony mužů [1]. Inci­dence ED se zvyšuje spolu s věkem. The Massachusetts Male Aging Study uvedla, že roční incidence erektilní dysfunkce činila u mužů ve věku 40 až 49 let 12,4 případů na 1 000 mužů a u mužů ve věku 60 až 69 let pak vzrostla na 46,4 případů na 1 000 mužů [2]. ED má signifikantní vliv na kvalitu života (quality of life - QoL) a bylo zjištěno, že muži, kteří reagují na léčbu ED mají výrazně lepší QoL spojenou se zdravotním stavem [3].

Erektilní dysfunkce může být zapříčiněna organickým nebo neorganickým one­moc­něním. Dříve jsme se domnívali, že většina případů má psychický původ, ale v současné době se ED považuje za ná­sle­dek kombinace psychických i fyzických fak­torů. Obecně je pravděpodobné, že ED u mladších mužů je zapříčiněna psychic­kým stavem, zatímco fyzická příčina pře­vlá­dá u mužů starších 50 let. S ED je spojena celá škála systémových onemocnění (tab).

Erekce je cévní děj, jehož efekt, to jest stupeň ztopoření, závisí na rovnováze mezi arteriálním přítokem krve a žilním odto­kem. Proto není překvapující, že erektilní dysfunkce má často vaskulární příčinu. Mnoho studií uvádí korelaci mezi erektilní dysfunkcí a vaskulárními rizikovými faktory, jako jsou například hypertenze, hyperlipidemie, kouření, diabetes mellitus a ate­roskleróza [4,5]. Tyto vaskulární rizikové faktory budeme nyní postupně diskutovat.

ATEROSKLERÓZA

Ateroskleróza je nejčastější příčinou vas­ku­logenní erektilní dysfunkce [6]. Arte­riál­ní zásobení penisu zprostředkovává inter­ní ilická arterie; poté, co opustí perineální větev, pokračuje interní pudendální arterie jako penilní arterie; poté, co projde uroge­nitální diafragmou, se rozdělí na konečné větve - kavernózní arterii, dorzální penilní arterii a bulbární arterii. K erektilní dysfunkci dojde, pokud ³ 50% lumen puden­dální, kavernózní nebo dorzální penilní arterie vykazuje na aterogramu okluzi [7].

Rizikové faktory aterosklerózy lze rozdělit na konstituční, tedy nezměnitelné, nebo ty, jež jsou získané, a tedy potencionálně kontrolovatelné. Vrozené faktory zahrnují věk, pohlaví a rodinné predispo­zice. čtyřmi hlavními získanými rizikovými faktory jsou hyperlipidemie, hypertenze, kouření a diabetes mellitus.

Existuje mnoho hypotéz vysvětlujících patogenezi aterosklerózy, z nichž v současné době je upřednostňovaná hypotéza „odpovědi na poranění“. Této studii odpo­ví­dají následující znaky:

• Vznik ložisek s chronickým poraněním endotelu s následnou zvýšenou propustností endotelu nebo jiný důkaz dysfunkce endotelu.
• Zvýšená insudace lipoproteinů do cévní stěny, zejména lipoproteinu o nízké husto­tě (LDL) nebo modifikovaného LDL nebo lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL).
• Výsledné buněčné interakce v těchto ohniscích poranění zahrnující endoteliální buňky. monocyty/makrofágy, T-lymfocyty a buňky hladké svaloviny.
• Proliferace buněk hladké svaloviny do cévní intimy s tvorbou mimobuněčné matrix.

Vyšší věk je při vzniku aterosklerózy významným rizikovým faktorem. Garban et al. zjistili, že vyšší věk souvisí s narušením syntézy oxidu dusnatého (NO) a erektilní funk­ce u penisu krys [8]. Také bylo zjiště­no, že dochází k upregulaci endoteliální syntézy NO (eNOS) v buňkách hladké sva­loviny a endotelu u „stárnoucích zvířat“ spolu s narušením kavernózní relaxace re­gu­lované endotelem [9]. To je zřejmě kompenzační mechanizmus pro dysfunkci endotelu spojenou se stárnutím. Nadto bylo zjištěno, že staré krysy po transfekci rekombinantní adenovirovou eNOS vyka­zují jako reakci na stimulaci kavernózních nervů zvýšený intrakavernózní tlak [10]. Alterace dráhy L-arginin NO byly prokázány u aterosklerotických i hypercholestero­le­mic­kých věnčitých tepen u lidí i zvířecích modelů. Tyto alterace odrážejí alterace zjištěné v penilním cévním lůžku [11].

Současná hypotéza vzniku počáteční léze u aterosklerózy zahrnuje časnou vas­ku­lární aktivaci buněk endotelu (endothelial cell activation - ECA). In vivo lze ECA biochemicky zhodnotit určením hodnot látek uvolněných endoteliálními buňkami, jako například vaskulární adhezivní mole­kula-1 (VCAM-1) a endotelin 1 (ET1) [12]. Zvýšené hodnoty biochemických hodnot ECA byly zaznamenány u onemocnění spojených se zvýšeným rizikem aterosklerózy, jako například diabetes typu 2 a hypertenze [12,13]. Bylo zjištěno, že erektilní dysfunkce může vystupovat jako klinický indikátor časného výskytu aterosklerózy u zjevně zdravých mužů [4]. Ve snaze verifikovat tuto hypotézu měřili Bocchio et al pohybující se hodnoty adhezivních mole­kul endoteliálních buněk a ET1 u mužů s erektilní dysfunkcí s nebo bez vasku­lár­ních rizikových faktorů a u zdravých mužů [14].

Skupina zjistila, že zvýšené bioche­mické hodnoty ECA souvisely s erektilní dysfunkcí, jež nezávisela na souběžně se vyskytujících vaskulárních rizikových faktorech. Tyto nálezy podporují hypotézu, že erektilní dysfunkce je marker časně se vyskytující aterosklerózy.

HYPERLIPIDEMIE

Role hodnot lipidů v séru je u onemocnění věnčitých tepen (coronary heart disease - CHD) dobře známa, což ovšem neplatí pro erektilní dysfunkci. Spojitost mezi hyperlipidemií a erektilní dysfunkcí je připisována narušení na endotelu závislé relaxace buněk hladké svaloviny corpus cavernosum způsobeným hypercholesterolemií [15]. U hypercholesterolemie bylo na zvířecím modelu prokázáno narušení endotelem regulované a neurogenní rela­xace corpus cavernosum [16]. Tyto změny jsou zvratné úpravou diety, která vede k normalizaci hodnoty cholesterolu v séru. Ultrastruktrurální vyšetření prokázalo proces podobný ateroskleróze v kavernózních sinusoidách [16].

Vzhledem k tomu, že hypercholesterolemie je často spojována s narušením na endotelu závislé relaxace, a tedy snížením relaxace penisu při erekci, snížení tvorby NO může tedy být možným vysvětlením pro vznik ED u mužů s hyper­cholesterolemií [17].

Hyperlipidemie se u mužů s erektilní dysfunkcí vyskytuje často. Wei et al uvedli jako první vztah mezi hodnotou cholesterolu v séru a hodnotami lipoproteinu-cholesterolu o vysoké hustotě (HDL-C) a rizikem vzniku ED [18]. Bylo zjištěno, že efektivní snížení lipidů v séru vede k signifikantní redukci srdečních příhod [19], což má jasný klinický dopad na obojí - vaskulogenní erektilní dysfunkci i kardiovaskulární onemocnění celkově. Proto léč­ba první volby při zvýšené hodnotě lipidů v séru je úprava diety a léčba druhé volby spočívá v přidání statinů. Bohužel erektilní dysfunkce je častým vedlejším účinkem terapie statiny.

Bylo zaznamenáno, že poměr HDL-C a celkového cholesterolu - total cholesterol - TC/HDL-C jsou predikátory ED [20]. U pacientů s vysokým poměrem TC/HDL-C je větší souvislost mezi hodnotou lipidů v séru a ED. Navíc bylo zjištěno, že pravdě­po­dobnost vzniku ED je nepřímo úměrná na HDL-C [3]. Vyšší hodnoty HDL-C jsou považovány za prospěšné, nebo HDL-C zřejmě transportuje cholesterol z tkání do jater. Pacienti s vyšším poměrem TC/HDL-C mají vysoké riziko vzniku CHD později v životě, což zdůrazňuje význam měření hodnot lipidů v séru u mužů s erektilní dysfunkcí. Proto může ED sloužit jako indikátor pro vznik CHD [21].

KOUŘENÍ

Dlouhodobé kouření cigaret je vzhledem k vlivu kouře na vaskulární endotel hlavní rizikový faktor vzniku vaskulogenní ED [21]. Studie zaměřená na veterány války ve Vietnamu ve věku mezi 31 a 49 lety prokázala 80% zvýšení rizika vzniku ED u kuřáků ve srovnání s muži, kteří nikdy nekouřili [22]. Navíc bylo zjištěno, že vyso­ká hladina nikotinu v krvi po kouření může vést prostřednictvím nikotinem vyvolané kontrakce hladké svaloviny ke zvýšení sympatického tonusu penisu [6]. Chronic­ké kouření vede k hypertenzi, nezávislé na věku, poklesu NOS-aktivity v penisu a po­klesu neuronální exprese NOS [23].

U více než 20 % impotentních kuřáků byl zjištěn abnormálně nízký krevní tlak v penisu [24], což snižuje přítok krve do penisu. Nízký krevní tlak je často způso­ben aterosklerózou pudendálních a penilních arterií, což je považováno za výsledek arteriálních lézí způsobených zčásti kou­ře­ním [25]. U studované skupiny kuřáků (průměrný věk 35 let) bylo zjištěno, že kou­ření úzce souvisí s aterosklerózou arteriálního zásobení penisu [26]. S každým „balíček-rok“ (definováno jako průměrná spotřeba 1 balíčku denně po dobu 1 roku) kuřák zvyšuje riziko vzniku aterosklerózy v těchto arteriích o 2–3 % [27]. Průtok krve penisem může být dále omezen akutním vazospazmem penilních arterií vznikajícím přímo po podání nikotinu [28].

Cigaretový kouř obsahuje asi kolem 4 000 chemických látek, z nichž některé poškozují vaskulární systém, jako napří­klad oxid uhelnatý, nikotin [29] a 1-3-butadien [30]. Kouření je ve Velké Británii příčinou předčasného úmrtí asi 40 000 lidí ročně, a to v důsledku cévního onemocnění [31]. Poškození arterií a žil zásobujících penis je projevem systémového arteriálního poškození.

Navíc existují důkazy, že kouření cigaret signifikantně přispívá k dalším riziko­vým faktorům vedoucím k erektilní dysfunkci. Výsledky Massachusetts Male Aging Study, která sledovala 1 290 mužů léčených pro ED, ukazují, že kuřáci měli 2krát vyšší pravděpodobnost stát se impotentními než nekuřáci (56 % vs 21 %) [21]. Kouření je spojeno se signifikantně vyšší pravděpodobností impotence u mužů s hypertenzí a srdečním onemocněním. Kouření se tedy nejenom přidává k dalším rizikovým faktorům, nýbrž se s nimi sčítá [32].

Pourmand et al prokázali, že zane­chání kouření může zlepšit ED u značného počtu mužů [33]. Mimoto uvádějí, že věk pacienta a závažnost erektilní dysfunkce před ukončením kouření byly nepřímo úměrné pravděpodobnosti zlepšení.

HYPERTENZE

Epidemiologické studie, jako například Massachusetts Male Aging Study, uvádějí, že hypertenze signifikantně souvisí s incidencí erektilní dysfunkce [21]. Následně Burchardt et al pomocí validizovaného dotazníku International Index of Erectile Function zaznamenali vyšší incidenci závažné erektilní dysfunkce u mužů s hypertenzí než u běžné populace [34]. Otázka, zda souvisí ED u pacientů s hypertenzí s antihypertenzivní medikací, nebo pouze samotnou hypertenzí je předmětem diskuse již několik posledních desetiletí. Výsledky své studie pomohli Burchardt et al tuto otázku objasnit [34]. Uvedli, že zá­važ­nost ED nebyla ani signifikantně odlišná u různých druhů antihypertenziv, ani podle počtu antihypertenzivních léků aplikovaných simultánně. Tento nález by znamenal, že vaskulární onemocnění vedoucí k hypertenzi má u ED významnější roli než vedlejší účinky antihypertenziv. Toto zjištění je podpořeno studií o hypertenzí na krysím modelu, při níž byly zjiš­těny výrazné morfologické změny kaver­nózní tkáně [35].

Autoři popsali signifikantní zvýšení kavernózní fibrózy a kavernózní i vasku­lární proliferace hladké svaloviny. Navíc tyto morfologické změny mají vysokou po­zitivní souvislost se zvýšeným krevním tlakem.

DIABETES MELLITUS

Erektilní dysfunkce je častou obtíží u mužů trpících diabetem [6,36,37]. Je spojena se sníženou QoL těchto mužů, měřenou ge­nerickými i specifickými instrumenty pro diabetes [38]. Odhady prevalence ED u mužů s diabetem se pohybují mezi 27 % a 75 % [39]. Tento rozdíl je zřejmě způsoben různými definicemi ED a různou zá­važností a dobou trvání diabetu u zkouma­ného vzorku populace. Přesto má erektilní dysfunkce 3krát vyšší prevalenci u diabe­tiků, než u mužů, kteří diabetes nemají [21].

Přirozený vývoj ED u mužů s diabetem je obvykle postupný. Patofyziologie erektilní dysfunkce u diabetu je multifaktoriální a role autonomní neuropatie a arteriopatie jsou dobře známy [40]. Diabetes může způsobovat autonomní neuropatii, jež může vést k erektilní dysfunkci a také může urychlit vznik aterosklerózy penilních a pudendálních arterií, a tím omezit průtok krve v corpus cavernosum. V minulosti jsme se domnívali, že diabetes určitým způsobem vedl ke gonadální dysfunkci a spolu se spojenými endokrinními abnormalitami přispěl k patofyziologii tohoto stavu. Pozornost je nyní věnována roli vaskulárního endotelu a kontrole tonusu hladké svaloviny penisu. Existují důkazy, že diabetes způsobuje změny ve struktuře a funkci endotelu a hladké svaloviny v celém organizmu a že v penisu to může způsobit erektilní dysfunkci.

Diabetes souvisí s aterosklerózou velkých arterií i mikroangiopatií, jež je charakterizována zesílením tloušky bazální membrány kapilár. Arteriografie odha­li­la, že stenóza vnitřní pudendální arterie je prevalentnější u impotentních diabetiků, než u potentních diabetiků. Navíc duplexní scan penilních arterií u impotentních mužů s diabetem ukázal, že penilní arterie má menší průměr a nižší rychlost proudu krve po intrakorporální injekci vazoaktivní látky než u impotentních nediabetiků [1].

Endoteliální a myogenní faktory jsou u diabetické ED také velmi významné. Endotel, jenž vystýlá korporální lakuny, je důležitý pro regulaci hladké svaloviny ka­vernózních těles, přitom se zde tvoří NO a ET, které fungují přímo v buňkách hladké svaloviny. Existují důkazy podporující význam ET v patofyziologii ED u diabetiků [41,42], přestože přesný mechanizmus není ještě přesně znám.

NOVÉ RIZIKOVÉ FAKTORY EREKTILNÍ DYSFUNKCE

„Nové“ rizikové faktory ED zasluhují v poslední době značnou pozornost. Tyto faktory zahrnují lipoprotein A, von Wille­bran­dův faktor, inhibitor 1 aktivátoru plazminogenu a plazminogenní aktivátor endogenní tkáně [6]. Fibrinogen je pova­žo­ván jako nový rizikový faktor kardiovas­ku­árního onemocnění (cardiovascular disea­se - CVD) a existují předběžné důkazy ukazující, že muži s ED mají vyšší hodnotu fibrinogenu v plazmě [43]. Navíc byla zjištěna významnost C-reaktivního proteinu (CRP). Bylo zjištěno, že ateroskleróza je chronické zánětlivé onemocnění a současné zjištění týkající se zánětlivých procesů zahrnutých do vzniku atero­skle­rózy poskytují významnou spojnici mezi rizikovými faktory a mechanizmem vzniku ateromu. Zvýšená hodnota CRP v plazmě je markerem budoucího rizika vzniku kardiovaskulárního onemocnění [44]. Tyto nové faktory představují potencionální nové vzrušující možnosti zjištění rizika vzniku kardiovaskulárního onemocnění u pacientů s ED.

ZÁVĚR

Vaskulární rizikové faktory hrají významnou roli při vzniku vaskulogenní erektilní dysfunkce. Již zmiňované rizikové faktory jako je hypertenze, diabetes, hyperlipidemie, ateroskleróza a kouření jsou rizikovými faktory nejen pro erektilní dysfunkci, ale také vznik CVD. Proto je důležité u mužů s erektilní dysfunkcí vzít v úvahu celkový zdravotní stav pacienta [6]. Pacienti se systémovým CVD mohou mít erektilní dysfunkci jako počáteční pří­znak. Proto by ED měla být považována za indikátor („sentinel marker“) srdečních onemocnění a měla by upozornit na možnost včasné diagnózy CVD.

Jon-Paul Meyer, MD

Mark Sullivan, MD

Churchill Hospital, Oxford, UK