Clexane a Clexane Forte (enoxaparin sodný): k jakým změnám došlo v souhrnu údajů o přípravku

Enoxaparin sodný

Enoxaparin je nízkomolekulární heparin, u nás dostupný ve formě sodné soli jako injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (přípravky Clexane a Clexane Forte). Přípravky byly v EU registrovány národními procedurami, což vedlo k významným rozdílům především ve způsobu vyjádření síly enoxaparinu, dávkování u léčby hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a používání u závažné poruchy ledvin v SPC v jednotlivých zemích. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) schválil harmonizaci informací uvedených v souhrnu údajů o přípravku (SPC) v EU. Změny se týkají především způsobu vyjádření síly přípravku, indikací, způsobu dávkování u DVT a PE, kontraindikací a užívání v těhotenství a při kojení.

U nás jsou k dispozici tyto přípravky:

• Clexane 2 000 IU (20 mg) / 0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane 4 000 IU (40 mg) / 0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane 6 000 IU (60 mg) / 0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane 8 000 IU (80 mg) / 0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane 10 000 IU (100 mg) / 1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane Forte 12 000 IU (120 mg) / 0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce,
• Clexane Forte 15 000 IU (150 mg) / 1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

U všech těchto přípravků s automatickým bezpečnostním systémem pouzdro po vyprázdnění stříkačky zakryje jehlu.

Účinky enoxaparinu

Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů a jsou v něm odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standardního heparinu. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům.

Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů a v preklinických modelech zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII-dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů, jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI − Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5–2,2násobek konkrétního času při maximu účinku.

Aktualizované indikace enoxaparinu

Enoxaparin sodný je schválen pro použití u dospělých v těchto indikacích:

• Prevence venózní tromboembolické nemoci v chirurgii u pacientů se středním nebo vysokým rizikem, zejména v ortopedické nebo všeobecné chirurgii, včetně chirurgie nádorových onemocnění.
• Prevence venózní tromboembolické nemoci u interních pacientů s akutním onemocněním (jako je akutní srdeční nedostatečnost, respirační selhání, těžké infekce nebo revmatické onemocnění), sníženou pohyblivostí a zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolické příhody.
• Léčba hluboké žilní trombózy a pulmonální embolie (mimo PE), která by mohla vyžadovat trombolytickou léčbu nebo operaci.
• Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy.
• Akutní koronární syndrom:

• léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace segmentu ST (NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, která se užívá perorálně;
• léčba akutního infarktu myokardu s elevací segmentu ST (STEMI) včetně pacientů, u kterých se plánuje konzervativní (farmakologická) léčba, nebo pacientů s následnou intervenční léčbou – perkutánní koronární intervencí (PCI).

Změny ve vyjádření síly přípravku

Síla enoxaparinu původně vyjadřovaná v miligramech (mg) nebo mezinárodních jednotkách (IU) anti-Xa aktivity je nyní vyjádřena v mezinárodních jednotkách (IU) anti-Xa aktivity a zároveň i v mg: 1 mg enoxaparinu sodného je ekvivalentní ke 100 IU anti-Xa aktivity. Uvádění síly oběma způsoby poskytuje srozumitelnou informaci o dávce enoxaparinu a zabraňuje chybám v medikaci, které by vedly k trombózám či krvácení.

Dávkování u léčby DVT a PE

V případě DVT a PE upřesnil CHMP, že sodná sůl enoxaparinu se může podávat s. c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení.

Podávání při onemocnění ledvin

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, s výjimkou prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy.

Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15–30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů. Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30–50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50–80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku, je však vhodné jejich pečlivé klinické monitorování.

Tabulka s dávkováním pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15–30] ml/min)

Změny v kontraindikacích

Akutní infekční endokarditida již není uvedena v kontraindikacích podávání enoxaparinu. U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika.

Nově je sodná sůl enoxaparinu kontraindikovaná u pacientů při spinální nebo epidurální nebo lokálně-regionální anestezii, pokud byla sodná sůl enoxaparinu použita v předcházejících 24 hodinách.

Použití v těhotenství a při kojení

Těhotenství

U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární bariérou ve druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství, jen pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jejího použití.

Kojení

Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů je během kojení hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléce velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Enoxaparin sodný se může používat během kojení, a neplatí již tedy doporučení přerušit kojení v případě léčby enoxaparinem.

Shrnutí a závěr

Po celoevropském přehodnocení SPC přípravků u nás registrovaných pod názvy Clexane a Clexane Forte, obsahujících enoxaparin sodný, došlo především ke změně vyjádření síly přípravků, k aktualizaci indikací, upřesnění dávkování u DVT a PE a k aktualizaci použití enoxaparinu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, pro které je připojena tabulka s doporučeným dávkováním. Změny se týkají i možnosti podávání v těhotenství a nově je možné podávat enoxaparin při kojení.

(blu)

Zdroje:
1. SPC přípravků Clexane a Clexane Forte. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=B01AB05
2. European Medicines Agency. Lovenox Article 30 referral: Questions and answers on Lovenox and associated names (enoxaparin, solution for injection). Dostupné na: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Lovenox_and_associated_names/human_referral_000412.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
3. SÚKL. Informační dopis: Clexane/Clexane Forte. Dostupné na: www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-clexane-clexane-forte?highlightWords=clexane