ANDROGENNÍ DEFICIT U STÁRNOUCÍCH MUŽŮ

Souhrn

V procesu stárnutí mužů dochází k pozvolnému poklesu hladin testosteronu spojeného s adekvátní klinickou symptomatologií. Tento stav je označován jako Late-Onset Hypogonadism. Diagnóza je stanovena na základě prokázaného poklesu hladin testo­steronu, klinického vyšetření a subjektivních obtíží pacienta. V terapii jsou využívány nejčastěji perorální či intramuskulárně aplikované estery testosteronu. Pacient v průběhu androgenní substituční terapie musí být řádně sledován, zejména ve vztahu k onemocněním prostaty.

KLÍČOVÁ SLOVA:
Late-Onset hypogonadism, celkový testosteron, volný testosteron, androgenní substituční terapie, testosteron a prostata

ÚVOD

Stárnutí populace je současným trendem ve všech civilizačně rozvinutých zemích včetně České republiky. Spolu s věkem narůstá ve stárnoucí populaci morbidita. Snahou lékařských věd není jenom pro­dloužení průměrné délky přežití, ale také zvýšení kvality života pomocí úplné nebo částečné eliminace změn souvisejících s procesem stárnutí. K mezinárodním organizacím zabývajících se touto problematikou patří i International Society of Andrology (ISA) a International Society For the Study of Aging Male (ISSAM).

Již v roce 1939 popsal Werner [1] skupinu symptomů objevujících se u stár­noucích mužů jako součást tzv. mužského klimakteria. Alternativními názvy pro tento děj proces jsou andropauza, mužská meno­pauza, nověji se ve světové literatuře objevil název ADAM - Androgen Decline in Aging Male nebo PADAM - Partial Andro­gen Deficiency of Aging Men, poslední ozna­čení tohoto stavu dle doporučení ISSAM a ISA je LOH - Late-Onset Hypogonadism.

LATE-ONSET HYPOGONADISM

LOH je definován poklesem sérové hladiny androgenů spolu s nálezem odpovídajících klinických symptomů jako hypovirilizace, sexuální dysfunkce, osteoporóza, oslabení svalové síly, hypodipsie, endokrinně modifikované kardiovaskulární poruchy, hypertenze, obezita, porucha metabolizmu glycidů a změněná stresová reakce atd (tab. 1) [6,8].

Morfologický a funkční podklad změn

Morfologickým podkladem jsou testiku­lární změny ve smyslu snížení velikosti a váhy testes, snížení počtu Leydigových buněk, jejich vakuolizace a ukládání lipofuscinu, aterosklerotické změny testi­ku­lárních cév, degenerace semenotvorných kanálků, porucha zrání spermií, změna jejich morfologie, ztluštění bazální membrány, snížení počtu Sertoliho buněk [6].

V oblasti změn sexuálních hormonů dochází k poklesu hladin celkového a „biologicky dostupného“ respektive volného testosteronu, androstendionu, dehydro­epian­drosteronu (DHEA) a DHEAS, inhibi­nu, pouze k malému poklesu dihydro­tes­to­steronu (DHT), zvýšení globulinu vážícího pohlavní hormony (sexual hormones bin­ding globulin - SHBG) a folikuly-stimulujícího hormonu (FSH). Luteinizační hormon (LH) bývá v normě s utlumenou odpovědí na gonadotropiny uvolňující hormon (gonadotropin-releasing hormon - GnRH). Změny hladiny estrogenů jsou minimální. V souvislosti s procesem stárnutí dochází také k dalším hormonálním změnám (tab. 2,3) [2,3,5,7,8].

Diagnostika

Diagnostika LOH vychází z důkladné anamnézy (dotazník St. Louis, tab. 4 [6]) a celkového fyzikálního vyšetření pacienta. Vhodné je taktéž provedení základního hematologického a biochemického vyšet­ření se stanovením krevního obrazu, sé­rové hladiny kreatininu, glukózy, séro­vých lipidů, močového sedimentu a pro even­tuál­ní další substituci důležité hladiny spe­cifického prostatického antigenu (PSA) [7].

Pilířem diagnózy LOH je stanovení hladiny celkového testosteronu (total tes­to­sterone - tT) a „biologicky dostupného“, resp. volného testosteronu (free testo­ste­rone - fT). Z vlastní zkušenosti doporučuji taktéž provést primárně vyšetření luteinizačního hormonu (LH) a prolaktinu (PRL) zejména vzhledem k eventuální následné androgenní substituci. Pokud nemáme na základě předchozích vyšet­ření podezření na komplikovanější endo­krinní postižení, není stanovení sérových hladin hormonů štítné žlázy, kortizolu, DHEA, DHEAS, melatoninu, GH-STH a IGF1 nezbytné [12,13].

Předpokladem stanovení validních plazmatických hladin testosteronu je standardizovaný odběr mezi 7. a 11. hodinou ranní. Hodnoty tT jsou většinou z různých laboratoří srovnatelné, problém nachá­zí­me spíše ve stanovení fT, při jehož stanovování jsou používány různé metody vyšetření (RIA, rovnovážná dialýza) a výsledky z různých pracoviš nejsou bohužel srovnatelné, a je třeba se řídit referenčními hodnotami dané laboratoře. Jako alternativa může být použita kalkulovaná hodnota fT na základě známých sérových hladin tT a SHBG. Stanovení fT ze slin nelze zatím jako standardní metodu doporučit [10]. Dolní limit testosteronemie není striktně stanoven, ale podle všeobecné úmluvy pacienti s hodnotami tT nad 12 nmol/l nebo fT nad 250 pmol/l substituci nevyžadují, naopak hodnoty tT pod 8 nmol/l a fT pod 200 pmol/l jsou indikací k zahájení androgenní substituce. U hra­nič­ních hodnot testosteronemie je vhod-né vyšetření ještě jednou zopakovat [10,13].

Přípravky pro androgenní substituci

Přípravků pro androgenní substituci byla v posledních desetiletích vyvinuta celá řa­da s různými možnostmi aplikace (tab. 5).

Halogenované a 17-alkylované deriváty metyltestosteron a fluoxymesteron byly vyřazeny z terapie pro svou hepatotoxicitu.

Mesterolon vzhledem ke své konverzi na dihydrotestosteron, který stimuluje růst prostaty, je pro androgenní substituci mužů středního a vyššího věku nevhodný.

Z perorálních preparátů u nás dostupných se v současnosti nejčastěji používá testosteron undekanoát (Undestor^®), který se vstřebává do oběhu z tenkého střeva cestou lymfatických cév, a obchází tak portální řečiště a primární metabolizaci v játrech. Pro intramuskulární aplikaci je vhodná směs esterů testosteron propionátu, fenylpropionátu, izokaproátu, dekanoátu (Sustanon 250^®): postupnou metabolizací jednotlivých složek směsi je plazma­tická hladina testosteronu relativně konti­nuálně udržována. Ostatní formy aplikace testosteronu nejsou zatím v České republice registrovány. Vzhledem k možnému ri­zi­ku vzniku karcinomu prostaty (CaP) ve stár­noucí mužské populaci jsou doporučeny spíše krátkodoběji působící preparáty. Go­na­dotropní stimulace vzhledem k ome­ze­né od­povědi Leydigových buněk u star­ších mu­žů není k terapii LOH doporučena [13,14].

Léčba LOH: hormonální substituční terapie

Cíle hormonální substituční terapie (HST) jsou zlepšení symptomů deficience testo­steronu, nastavení a udržení plazmatic­kých hladin celkového a volného testo­steronu na úrovni dolní poloviny laboratorního rozmezí. Je třeba se vyvarovat suprafyziologických hodnot, a tak dosáhnout terapeutických cílů s minimem vedlejších účinků. Absolutními kontra­indi­ka­cemi androgenní substituce jsou karcinom prostaty a karcinom prsu. Výrazná erytrocytóza, výrazná spánková apnoe, těžké srdeční selhání a výrazná obstrukční symptomatologie u benigní hyperplazie prostaty (BHP) v anamnéze jsou dle uvážení kontraindikací androgenní substituce, pokud se je nepodaří zvládnou před jejím zahájením. Androgenní terapie běžnými substitučními dávkami většinou není spojena s nežádoucími účinky a komplikacemi, na rozdíl od suprafyziologic­kého dávkování při zneužívání androgenů jako anabolik nebo ve snaze urychlit léčebný efekt. Při běžné substituční terapii pak můžeme očekávat individuálně ně­které nežádoucí projevy vyplývající z obecného androgenního působení. Pozorujeme přírůstek hmotnosti, erupci akné a zvýšenou mastnotu kůže a vlasů. Vzácně se mohou objevit i epizody priapizmu. Možná konverze aromatizovatelných androgenů na estrogeny vede ke vzniku gynekomas­tie. Objevuje se nebo zhoršuje spánková apnoe, zvyšuje se počet erytrocytů, trombocytů a jejich agregační schopnost s rizi­kem trombembolických komplikací. Lipi­dové spektrum je ovlivněno především 17-alkylovanými steroidy, které vedou ke zvýšení aterogenního rizika [4,12,13,14].K HST ve věku 18–50 let používáme jednak perorální preparát testosteron unde­kanoát (Undestor^®) v dávkách 4krát 40 mg nebo 2krát 80 mg během 24 hodin nebo injekční depotní komponentní pre­pa­rát složený z testosteron propionátu, fenylpropionátu, izokaproátu a dekanoátu (Sustanon 250^®) v dávkování 250 mg 1krát za 2–3 týdny.

U HST ve věku nad 50 let je vhodné prodloužit interval podávání testosteronu nebo snížit dávku o 25–50 %, nebo s věkem dochází ke snižování jeho metabolické clearance. Úpravou dávkování testosteronu se snižuje riziko polycytemie, spánkové apnoe a podpory růstu (CaP). U pacienta s HST je nutné patřičně sledovat subjektivní stav a objektivní klinický nález. Vyšetření per rectum a stanovení hladiny PSA provádíme u mužů od 45 let v 1. roce každé 3 měsíce, následně 1krát ročně. Z laboratorních vyšetření se provádí monitorování hormonálních hladin (tT, fT, PRL, SHBG, LH). Odběry je třeba provést u perorálního podání 2–3 hodiny po podání přípravku, u intramuskulární injekce při aplikaci 1krát týdně pak 3–5 dnů po podání a při aplikaci 1krát za 2–3 týdny pak 2–3 týdny po podání před aplikací další dávky. Zvýšené pozornosti je třeba dbát u pacientů s anamnézou kou­ře­ní, s hypercholesterolemií a hypertenzí. Hematokrit vyšetřujeme pro riziko polycytemie před terapií, v 1. roce v intervalu 3 měsíců, následně v ročních intervalech. Zvýšení o 4 % znamená zvýšené riziko spánkové apnoe a chronické hypoxie, což je indikací k přerušení HST. Současně je vhodné u pacientů s anamnézou hyperlipidemie sledovat i lipidové spektrum na začátku terapie a v 3měsíčních interva­lech [14]. Kromě monitorování laboratorních hodnot testo­steronu je nutné také sledovat zlepšení symptomatologie LOH. Perzistence symptomů LOH může být jedním z důvodů přerušení androgenní substituční terapie a musí vést k pátrání po příčině jejího neúspěchu [13,14].

Léčba erektilní dysfunkce u LOH

Pokud trpí pacient v rámci LOH erektilní dysfunkcí, pouhá substituce androgeny k její úpravě nestačí. Erektilní dysfunkce u mužů středního a vyššího věku je většinou spojena s insuficiencí penilního cév­ního řečiště, a proto je nezbytná současná perorální aplikace inhibitorů PDE5 (Viagra^®, Cialis^®, Levitra^®), nebo intrakaver­nózní aplikace alprostadilu (Karon^®, Caver­ject^®). Testosteron v tomto případě jen zlepšuje trofiku kavernózní tkáně a její od­pověï na proerekční podněty [13,15,16].

Vliv HST na prostatu

Diskutovanou je otázka vztahu androgenní substituce u LOH a jejího vlivu na prostatu. Pro terapii androgeny jsou vzhledem k možnému souběžnému výskytu prosta­tických onemocnění stanovena celkem jednoznačná pravidla dispenzarizace. Absolutní kontraindikací pro její zahájení je současný výskyt CaP. Benigní hyperplazie prostaty s nevelkou obstrukcí není překážkou terapie androgeny. Ve vlastní praxi jsem se však bohužel opakovaně setkal u pacientů trpících BHP po zahájení androgenní substituční terapie se zhor­še­ním mikční symptomatologie. Jak už bylo výše uvedeno, je nezbytné pravi­delné monitorování PSA a vyšetření per rectum. V případě podezření na rozvoj CaP musí být androgenní substituce přerušena a následně provedeno došetření prostaty pomocí transrektální sonografie spolu s punkční biopsií prostaty. Dle doporučení ISA a ISSAM z roku 2004 je dokonce možné zvážit zahájení androgenní substituce i u pacientů s LOH vyléčených z lokalizovaného CaP při dodržení „patřičného“ intervalu nepřítomnosti tohoto onemocnění. Postup na základě tohoto dopo­ruč­e­ní je vhodné pečlivě uvážit [10,11,12,13].

ZÁVĚR

Na závěr je třeba si uvědomit, že proces stárnutí u muže není spojen jenom s po­klesem hladin testosteronu, ale i dalších hormonů (tab. 2), jejichž eventuální substituce je otázkou. Je zde celá řada úskalí v diagnostice LOH, jak v oblasti stanovení validních plazmatických hladin celkového, ale zejména pak volného testosteronu, stejně jako mnohdy deficit korelace mezi klinickou symptomatologií a naměřenými plazmatickými hladinami testosteronu. Terapie LOH je jen součástí komplexní péče o stárnoucí mužskou populaci. Vzhledem k možné koincidenci CaP a BHP bych doporučoval terapii nekompli­kovaného LOH svěřit do rukou v této problematice erudovaného urologa andro­loga. Optimální je úzká spolupráce s endokrinologem s následnou možností vzájemné konzultace jednotlivých pacientů. Pacient by měl být plně informován o benefitu a eventuálních rizicích navržené terapie, stej­ně jako o všech v současnosti dostupných pre­pa­rátech a způsobech jejich aplikace.

MUDr. Aleš Horák

ANDROPHARM s.r.o., Urologicko-andrologická ambulance, Ostrava