Novinky v terapii migrény

Migréna je primární bolest hlavy typicky unilaterální, pulzující, intenzivní, doprovázená fotofobií, fonofobií a nauzeou. V rámci akutní terapie se používají neopioidní analgetika či triptany. U pacientů s vyšší frekvencí migrenózních bolestí je indikována profylaktická terapie. Ke klasickým profylaktikům patří topiramát, valproát, betablokátory, antidepresiva a blokátory Ca kanálu. Novinkami v profylaktické terapii jsou monoklonální protilátky proti CGRP, které jsou v ČR dostupné od roku 2020. Další novinkou jsou gepanty, malé molekuly zaměřené také proti CGRP. Podle farmakokinetických vlastností mohou jednotlivé molekuly gepantů sloužit jako akutní terapie i jako profylaxe. V ČR je od dubna 2022 registrován rimegepant (Vydura).

Migréna patří spolu s tenzní bolestí hlavy a trigeminovými bolestmi hlavy mezi tzv. primární bolesti hlavy podle Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy ICHD-3. Prevalence v populaci se pohybuje okolo 12 %. Mezi nejvíce postiženou věkovou skupinu patří lidé v produktivním věku mezi 20 a 45 lety. U žen se migréna vyskytuje častěji, přibližně v 18 %, u mužů v 6 %. Podle Global Burden of Disease Study 2019 je migréna třetím nejčastějším onemocněním a zároveň šestou nejvíc handicapující diagnózou vůbec. Tyto skutečnosti přispívají k tomu, že je migréna řazena mezi ekonomicky nejvíce zatěžující onemocnění současnosti.

Migréna – klinický obraz a diagnostika

Pro onemocnění jsou typické ataky bolestí hlavy, mezi nimiž je pacient bez obtíží. Migrenózní bolest hlavy je popisována jako středně těžká až velmi intenzivní, pulzujícího nebo tepavého charakteru, vyskytující se temporálně a frontálně, typicky unilaterální, přičemž se strany u jednoho pacienta mohou mezi atakami střídat. Bolest může někdy začínat i okcipitálně a vést k chybné diagnóze vertebrogenní etiologie obtíží. Pro migrenózní cefaleu jsou dále typické doprovodné příznaky. Pacienti si stěžují na fotofobii, fonofobii či osmofobii. Často jsou bolesti doprovázeny nauzeou, někdy i se zvracením. Pacienti nejsou během ataky schopni tolerovat fyzickou námahu, raději vyhledávají klid na lůžku.

Asi u 30 % pacientů se může před začátkem ataky vyskytnout aura. Jedná se o přechodné neurologické příznaky trvající od několika minut do jedné až dvou hodin. Rozeznáváme vizuální auru (scintilace, fotopsie, skotomy, rozmazané vidění), řečovou auru (nonfluentní fatická porucha, dysartrie), senzitivní (parestezie nebo hypestezie šířící se od akra horní končetiny proximálně, někdy až na obličej), méně často i motorickou a kmenovou.

Diagnózu určujeme na základě podrobné anamnézy, vycházíme přitom z Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy ICHD-3 (Tab. 1 a 2). Při prvním kontaktu s pacientem bychom neměli zapomenout zaměřit se na vyloučení sekundární etiologie bolestí hlavy pomocí tzv. red flags. K těm patří neurologický deficit, systémové příznaky, nově vzniklé bolesti hlavy u pacienta nad 50 let, onkologická anamnéza, náhlý prudký vznik bolestí hlavy, imunodeficit, souvislost s úrazem hlavy, souvislost se zvýšením nitrolebního tlaku ad. Pro správné nastavení terapie bychom měli mít přehled o frekvenci atak. K tomu slouží diáře bolestí hlavy, v kterých si pacienti vedou záznamy o četnosti bolestí hlavy a užité akutní medikaci. Dispenzarizující lékař má pak přehled o vývoji onemocnění, účinnosti podávané terapie, případně riziku vzniku bolesti hlavy při nadužívání analgetik (MOH – medicine overuse headache).

Akutní terapie

K léčbě migrenózní ataky používáme podle intenzity bolesti a tolerance jednoduchá analgetika (paracetamol, metamizol), nesteroidní antiflogistika (ibuprofen, naproxen, diklofenak, nimesulid, indometacin) a specifická protimigrenózní analgetika – triptany. Opioidní analgetika se v léčbě bolestí hlavy nedoporučují.

Triptany působí vazokonstriktivně, kontraindikovány jsou u pacientů se závažným cévním onemocněním (ICHS – ischemická choroba srdeční, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda). V současnosti máme na trhu sumatriptan, u kterého můžeme využít i parenterální formy aplikace (intranazální sprej, intramuskulární injektor), dále eletriptan, naratriptan a zolmitriptan. Pacienta bychom měli poučit, že triptan má užít již v úvodu rozvíjejícího se záchvatu migrény (ovšem až po skončení aury), aby se dostavil požadovaný efekt dostatečné úlevy od bolesti. U pacientů s častějšími záchvaty je nutná edukace ohledně bolestí hlavy z nadužívání analgetik. MOH může vzniknout u pacientů, kteří užívají triptany nebo kombinovaná analgetika více než 9 dnů v měsíci nebo nesteroidní antiflogistika více než 14 dní v měsíci.

Lasmiditan je selektivní agonista serotoninového receptoru 5-HT1F (na rozdíl od triptanů, které antagonizují receptor 5-HT1B/1D). Nepůsobí vazokonstriktivně a není kontraindikován u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Používá se v dávkách 50 mg, 100 mg až 200 mg za den. V klinických studiích byla prokázána jeho bezpečnost i účinnost a v USA je již na rozdíl od ČR registrovaný. Z nežádoucích účinků byly popsány nespecifické závratě a ospalost závislé na užité dávce.

Klasická profylaktická terapie

U pacientů, kterým migréna výrazně narušuje běžné fungování, je indikováno zahájení profylaktické terapie. Většinou se jedná o pacienty s více než čtyřmi dny s migrénou za měsíc (MMD – monthly migraine day). V klasické profylaktické terapii se používají preparáty z různých lékových skupin. Při výběru se řídíme komorbiditami pacienta.

K nejčastěji používaným lékům patří protizáchvatová terapie (antiepileptika): topiramát v dávkách 25–100 mg/den a valproát v dávkách 250–1000 mg/den. V obou případech hrozí riziko nežádoucích účinků, které můžeme snížit pomalou titrací dávky. U topiramátu jsou to nejčastěji parestezie, somnolence, zhoršení kognitivních funkcí, porucha paměti, porucha koncentrace, deprese, nauzea, ztráta chuti k jídlu a ztráta hmotnosti. U vaplroátu je to nauzea, bolesti břicha, závratě, tremor, ospalost, zvýšení tělesné hmotnosti nebo poruchy krvetvorby. Valproát nepodáváme u žen ve fertilním věku vzhledem k teratogenicitě a riziku vzniku syndromu polycystických ovarií.

Dále můžeme jako profylaktickou terapii využít betablokátory, v ČR zejména metoprolol v dávkách 50–100 mg/ den. Nepodáváme u pacientů s AV blokem, s asthma bronchiale a s tendencí k hypotenzi. Při užívání betablokátorů může docházet k nárůstu hmotnosti, depresivním stavům, svalové slabosti, k hypotenzi a bradykardii.

Mezi další skupiny profylaktické terapie patří blokátory kalciových kanálů (z této skupiny je dostupný cinarizin, dávkování 50–100 mg/den) a antidepresiva (používáme amitriptylin 25–100 mg/den a venlafaxin 75–150 mg/ den).

K terapii chronické migrény byla schválena aplikace onabotulotoxinu A. Jedná se o aplikaci do přesně určených míst některých svalů hlavy a krku jednou za tři měsíce. Nicméně tato léčba není hrazena ze zdravotního pojištění.

Před nasazením profylaktické léčby je nutné probrat s pacientem cíle terapie. Profylaxe má za cíl snížit frekvenci atak nebo zmírnit jejich intenzitu a zlepšit účinnost akutní medikace. Není reálné, aby po nasazení profylaktické terapie ataky migrény naprosto vymizely. Účinnost lze hodnotit až po třech měsících užívání dostatečné dávky profylaktika. Pacienta je proto nutné sledovat (nejčastěji u ambulantního neurologa). Vzhledem k nízké účinnosti a četným nežádoucím účinkům u mnoha z používaných preparátů není většinou compliance vysoká.

Anti-CGRP

Aktuální trend v terapii migrény spočívá v cílení na jeden z mechanismů etiopatogeneze rozvoje migrenózní ataky. Jedná se o malou molekulu peptidu, který se nazývá CGRP (calcitonine gene- -related peptide). CGRP se nachází v periferním i centrálním nervovém systému a po aktivaci CGRP receptoru způsobuje vazodilataci, neurogenní zánět a periferní senzitivizaci v trigeminovaskulárním komplexu, a tím rozvoj migrenózní ataky.

Monoklonální protilátky (mAbs)

V posledních letech byly vyvinuty monoklonální protilátky s afinitou k CGRP nebo jeho receptoru, které jsou schopny zablokovat aktivaci tohoto komplexu, a tedy i rozvoj bolestí hlavy. Jsou to velké molekuly aplikovatelné pouze parenterálně, s dlouhým biologickým poločasem. K jejich největším výhodám patří výborná tolerabilita vzhledem k minimálním vedlejším účinkům a snadné aplikaci. Anti-CGRP protilátky nemají lékové interakce, nemetabolizují se v játrech ani v ledvinách. K nejčastějším nahlášeným nežádoucím účinkům patří obstipace a lokální reakce v místě vpichu, která byla redukována humanizací protilátek.

Registrovány byly celkem čtyři přípravky, v České republice jsou dostupné zatím jen tři z nich. Úhrada této finančně náročné   léčby ze zdravotního pojištění je vázána na Centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy a splnění podmínek: pacient musí splňovat diagnostická kritéria epizodické nebo chronické migrény s frekvencí minimálně čtyři MMD před nasazením biologické terapie a musí u něj selhat nejméně dvě klasická profylaktika, přičemž alespoň jedno z nich musí být antiepileptikum. Po prvních třech měsících léčby se hodnotí účinnost, kterou prokážeme jako snížení frekvence bolestí hlavy minimálně o 50 %. V případě dobré účinnosti je léčba nadále hrazena bez časového omezení, pokud pacient vykazuje nadále setrvalý efekt každý další jednotlivý měsíc (Tab. 3). Kontraindikována je anti-CGRP terapie u gravidních pacientek, u pacientů s těžkou mentální retardací nebo závažným kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů se závislostí na alkoholu či drogách.

Erenumab je humánní protilátka proti receptoru CGRP podávaná subkutánně v dávce 140 mg s. c. jednou za 28 dní. V ČR je registrován pod názvem Aimovig. Fremanezumab (Ajovy) a galcanezumab (Emgality) jsou humanizované protilátky s afinitou k samotnému CGRP. Fremanezumab se podává v dáce 225 mg s. c. jednou za měsíc nebo 675 mg s. c. jednou za 3 měsíce. Galcanezumab se podává v dávce 120 mg s. c. s úvodní nasycovací dávkou 240 mg s. c. Eptinezumab také cílí na peptid, podává se jednou za 3 měsíce v dávce 100 mg i. v. nebo 300 mg i. v., ovšem v ČR ještě není schválena úhrada.

Velice dobrá účinnost těchto látek byla prokázána v několika klinických studiích (STRIVE, LIBERTY, EVOLVE, HALO, FOCUS) a od roku 2020, kdy jsou přípravky v ČR registrovány, nadále potvrzována v praxi, a to jak u epizodické a chronické migrény, tak u MOH.

Gepanty

Další novinkou v terapii migrény jsou gepanty. Jedná se o malé molekuly, které blokují CGRP receptor. První generace těchto léčiv nebyla nakonec vhodná pro klinické studie kvůli výrazné hepatotoxicitě. V druhé generaci gepantů (ubrogepant, rimegepant, atogepant, zavegepant) se s hepatotoxicitou již nesetkáváme a dvě z těchto molekul již byly schváleny v USA k akutní terapii migrény, atogepant byl v USA schválen k profylaktické terapii. Jejich účinnost se zdá být téměř srovnatelná s triptany a zároveň není jejich užití zatíženo kardiovaskulárními kontraindikacemi. Jejich místo by tak mohlo být v případech, kdy jsou triptany kontraindikovány, netolerovány nebo nefungují u jednotlivých pacientů.

Rimegepant (obchodní názvy: Nurtec ODT v USA, Vydura v EU) se používá v dávce 75 mg v podobě orálně dispergovatelné tablety maximálně jedenkrát za den. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 90 minut a biologický poločas je 11 hodin. Je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater a také u pacientů s renální insuficiencí. Vzhledem k metabolismu přes cytochrom CYP3A4 může docházet k lékovým interakcím, např. při současném podávání klaritromycinu, verapamilu, flukonazolu, fenytoinu, karbamazepinu, dexamethasonu ad. Z nežádoucích účinků byla ve studiích nejčastější nauzea, nebyly zaznamenány žádné závažné vedlejší účinky. Kromě úlevy od bolesti přispěl i k odeznívání dalších doprovodných symptomů migrény (fotofobie, fonofobie). Rimegepant vykazuje účinnost i v profylaktické terapii migrény. Při užívání rimegepantu denně či jednou za dva dny (15 až 30 dní v měsíci) byl prokázán signifikantní efekt na snížení frekvence, a rimegepant tak získal (naprosto převratnou) registraci jak pro akutní, tak i profylaktickou terapii migrény, a to jak v USA, tak v EU (od 25. dubna 2022 je rimegepant [Vydura] schválen v EU jako jediný přípravek jak pro akutní, tak i profylaktickou terapii migrény).

Ubrogepant (obchodní název Ubrelvy) byl registrován v USA jako 50mg a 100mg tablety s maximální denní dávkou do 200 mg. S rimegepantem sdílí podobné lékové interakce i nežádoucí účinky, je kontraindikován u pacientů s renální insuficiencí s clearance kreatininu pod 15 ml/min. Ve studiích i v klinické praxi prokázal dobrou účinnost v akutní terapii. Atogepant se používá v dávkách 10 mg, 30 mg nebo 60 mg jednou denně jako profylaktická terapie epizodické migrény. Kontraindikován je u pacientů se závažným poškozením jater. Z nežádoucích účinků se vyskytla nauzea, obstipace a únava. Registrován je zatím jen v USA. Zavegepant by se mohl používat ve formě nosního spreje jako akutní léčba migrény s rychlým nástupem, čeká se zatím na schválení.

Závěr

V léčbě migrény máme řadu osvědčených prostředků. Novinkami jsou monoklonální protilátky a přípravky ze skupiny gepantů – u nás již schválený rimegepant (Vydura), který má převratnou indikaci, a to jak pro akutní, tak i profylaktickou terapii migrény.