Léčba diabetu 2. typu fixní kombinací metformin/vildagliptin

Metformin je dnes široce používaným antidiabetikem první volby. Ve druhém kroku může být pak voleno z více skupin antidiabetik. DPP-4 inhibitory (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin) jsou vhodnou volbou, neboť jsou to široce dostupná, účinná, bezpečná a levná antidiabetika s minimem interakcí a kontraindikací. Praktickým lékařům jsou u nás dostupné kombinace s metforminem. V tomto článku se budeme zabývat kombinací vildagliptin/ metformin.

Na patogenezi diabetes mellitus 2. typu se podílí osm poruch (tzv. DeFronzův oktet).1 Kombinací léků dosáhneme korekce více z těchto poruch.

Postavení metforminu

Metformin se dnes považuje u diabetiků 2. typu za antidiabetikum první volby, které je vhodné i pro pacienty s prediabetem. Kromě výrazného antidiabetického efektu jsou významné i další systémové účinky metforminu (Tab. 1). Za hlavní účinek se pokládá inhibice výdeje glukózy z jater a podpora transportu glukózy do svalů, tedy zvýšení citlivosti na inzulin.

Vildagliptin

Vildagliptin je jedním z gliptinů, které se staly v současnosti běžně používanou skupinou perorálních antidiabetik. Inhibují dipeptidylpeptidázu-4 a tím blokují inaktivaci inkretinových hormonů. Nepřímo tak modulují funkci alfa- i beta- buněk a sekreci inzulinu i glukagonu bez rizika hypoglykemie a hmotnostního vzestupu.

V praxi mohou gliptiny nejlépe nahradit deriváty sulfonylurey, u kterých hrozí riziko hypoglykemie. V antidiabetickém efektu se v současnosti používané gliptiny neliší a snižují HbA_1c přibližně o 1 % v monoterapii a prakticky stejně po přidání k metforminu. Funkčně jde o dvě skupiny látek: kompetitivní inhibitory (sitagliptin, alogliptin a linagliptin) a substráty fungující jako inhibitory s kovalentní vazbou (vildagliptin a saxagliptin). Jedna z mála studií přímo srovnávajících dva gliptiny, sitagliptin a vildagliptin zjistila menší fluktuace glykemií (ukazatel MAGE) za léčby vildagliptinem 2× denně než za léčby sitagliptinem 1× denně přes srovnatelný pokles glykemie a HbA_1c (podrobně viz citace 1). Gliptiny nemají obecně významnější kontraindikace kromě alergií na účinnou látku a nutnost snížit dávku na polovinu při poklesu clearance kreatininu pod 0,5 ml/s u všech gliptinů kromě linagliptinu, který je možno podávat bez omezení i u dialyzovaných.

U vildagliptinu byly hlášeny extrémně vzácné případy poruchy funkce jater. Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby, aby byly známy jejich výchozí hodnoty, a musí být během prvního roku léčby monitorovány v tříměsíčních intervalech. Podání vildagliptinu a dalších léků, kde neproběhla kardiovaskulární studie, se nedoporučuje při srdeční nedostatečnosti NYHA IV a III.

Efekt vildagliptinu po přidání k metforminu ve studii Ferranniniho2 je srovnatelný s podáním sulfonylurey (Obr. 1). Je výrazně menší riziko hypoglykemie a je příznivý efekt na hmotnost.

Vildagliptin byl v rozsáhlé studii z klinické praxe3 (Obr. 2) mírně účinnější než ostatní gliptiny a srovnatelně účinný s GLP-1 analogy.

Příklad využití kombinace vildagliptin/ metformin si ukážeme na dvou kazuistikách.

Kazuistika 1 – 45letý diabetik 2. typu

• Při zjištění diabetu 2. typu HbA_1c 70 mmol/mol, BMI 37.

• Nasazen metformin 3000 mg.

• Po 3 měsících HbA_1c 62 mmol/mol, hmotnost −1 kg.

• Přidán vildagliptin 50 mg/metformin 1000 mg 2× 1 (tehdy dostupný Eucreas).

• Po dalších 3 měsících HbA_1c 49 mmol/ mol, hmotnost −4 kg.

• Po 7 letech HbA_1c 53 mmol/mol, hmotnost −7 kg, stejná léčba.

Kazuistika 2 – 68letá diabetička 2. typu

• Při zjištění diabetu 2. typu HbA_1c 71 mmol/mol, BMI 29.

• Nasazen metformin 2000 mg intolerance – mírné průjmy.

• Snížena dávka metforminu, podán vildagliptin 50 mg/metformin 850 mg 2× denně.

• Po 3 měsících HbA_1c 57 mmol/mol, hmotnost stejná.

• Po 3 letech HbA_1c 55 mmol/mol, hmotnost −1 kg, stejná léčba.

• Po 4 letech HbA_1c 73 mmol/mol, hmotnost −5 kg, stejná léčba.

• Přidán inzulin 38 jednotek večer, HbA_1c 53 mmol/mol.

• Po 5 letech HbA_1c 53 mmol/mol, hmotnost −2 kg, dávky inzulinu postupně navýšeny na 55 j.

• Převedena na GLP-1 analog s inzulinem HbA_1c 55 mmol/mol, hmotnost −10 kg.

Závěr z kazuistik

První kazuistika ukazuje příklad pacienta, který na dvojkombinaci metformin/ vildagliptin je mnoho let dobře kompenzován, bez výskytu komplikací. Je známo, že po pěti letech až u třetiny pacientů léčba perorálními diabetiky selhává. 4 To je příklad druhé pacientky, která po čtyřech letech již nebyla dobře kompenzována a po přidání inzulinu se zkompenzovala. Poté, co u nás byla ukončena úhrada gliptinu s inzulinem, byla pacientka převedena na novější kombinaci inzulin/GLP-1 analoga. Přesto, jak je vidět na příkladu druhé pacientky, i tato malá skupina pacientů může profitovat z podání kombinace gliptin/metformin – pacientka z kazuistiky z ní profitovala po dobu čtyř let.

Závěr

Kombinace metformin/vildagliptin je účinná po mnoho let u pacientů, kde léčba metforminem nestačí. Jde o bezpečnou a levnou léčbu bez rizika hypoglykemií či vzestupu hmotnosti.

V současné době je diskutováno postavení metforminu jako antidiabetika první volby. Nedávno publikovaná studie5 ukázala, že po zjištění diabetu byla léčba vildagliptinem, sitagliptinem i metforminem v monoterapii stejně účinná. Monoterapie gliptinem je dnes vyhrazena pacientům, kteří metformin netolerují nebo je u nich kontraindikován. V budoucnu by se tedy pořadí nasazování antidiabetik mohlo změnit ve prospěch gliptinů i u běžných pacientů.

V každém případě je již dnes velmi pozitivní skutečnost, že generické kombinace metformin/vildagliptin a další jsou široce dostupné i praktickým lékařům, a umožňují tak po monoterapii metforminem přistoupit v druhém kroku této léčby k fixní kombinaci, která je obvykle účinná po mnoho let.