Léčba erektilní dysfunkce mužů po poranění míchy inhibitory fosfodiesterázy 5

Souhrn

Cíl:
Zjistit účinnost a bezpečnost tadalafilu u ochrnutých mužů po úraze míchy v léčbě erektilní dysfunkce a provést zhodnocení po roce. Sledování bylo prospektivní, neintervenční, observační.

Materiál a metoda:
16 mužů v průměrném věku 33 let se zúčastnilo čtyřtýdenního sledování. Vyhodnocovali jsme počet dosaženého skóre dotazníku IIEF-5 (International Index of Erectile Function), GAO (Global Assessment Question), SEP 2 a 3 (Sexual Encountner Profile) před a po čtyřtýdenní léčbě. Statistické zhodnocení jsme provedli neparametrickým testem.

Výsledky:
U 94 % mužů léčba zlepšila kvalitu erekce (GAQ) a statisticky významně schopnost imise penisu (SEP 2, p = 0,005). U 69 % ochrnutých erekce po léčbě dostačovala k realizaci koitu (SEP3, p = 0,001). Konstatovali jsme statisticky významné zvýšení skóre erektilní funkce IIEF-5 (p = 0,001). Nežádoucí účinky hlásili 3 ze 16 nemocných. Po roce v léčbě tadalafilem pokračovalo 8 ze 16 mužů.

Autoři uzavírají, že léčba tadalafilem u ochrnutých mužů je účinná a bezpečná a i po roce dobře tolerovaná.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce – poranění míchy – tadalafil

Předběžné výsledky práce (bez zhodnocení sledování po roce) byly předneseny v příspěvku:

Léčba erektilní dysfunkce inhibitory fosfodiesterázy 5 u pacientů se spinálním poraněním ano či ne?

na X. andrologickém sympóziu v Českém Krumlově, 19.–21. května 2005.

Výsledky práce byly předneseny v příspěvku: Erectile dysfunction and the partner’s role,

2^nd Czech and International Congress of Andrology, Zámek Štiřín, 3.–5. května 2007.

Výsledky práce byly anotovány: Erectile dysfunction and the partner’s role. European Andrology,

Supplementum 1, 2007, Volume 1, p. 44.

_ÚVOD

Poranění míchy patří k nejzávažnějším úrazům, které zcela zásadně mění život postiženého a jeho sexuální partnerky. Prvním krokem po úraze je dekomprese míchy a stabilizace páteře [1]. Již první den po operaci začíná komplexní rehabilitace a resocializace jako součást komprehenzivní péče po poranění míchy [2]. Na našem pracovišti jako na jediné ze čtyřech spinálních jednotek v republice je sexuolog součástí terapeutického týmu. Sexuologická péče začíná v postakutní fázi sexuologickou konzultací, ve fázi chronické pokračuje léčbou sexuálních dysfunkcí (léčba poruchy ztopoření a neplodnosti).

Zatímco časně po úraze ochrnuté zajímá, zda budou chodit, později kladou důraz na to, zda budou moci být sexuálně aktivní a mít biologicky vlastní děti [3].

Erektilní dysfunkce (ED) u poranění míchy je častá, postihuje až 75 % mužů s transverzální míšní lézí bez ohledu na výšku přerušení a věk ochrnutého v době úrazu [4]. Opakovaně bylo prokázáno, že ED ochrnutých ovlivňuje negativně kvalitu jejich života. Do roku 1998 byla jedinou účinnou léčbou pro jedince s míšním poraněním intrakavernózní léčba, která představovala „zlatý standard“. Nyní je prvním krokem v léčbě ED perorální užití inhibitorů PDE-5 (fosfodiesteráza 5). Použití intrakavernózní léčby má však nadále své opodstatnění v těch případech, kdy je perorální léčba neúčinná či kontraindikována. Zavedení tabletové léčby inhibitory PDE-5 představovalo zásadní zlom v léčbě ED u mužů s transverzální míšní lézí, protože perorální farmaka do té doby používaná nebyla u ochrnutých účinná. Léky ze skupiny inhibitorů PDE-5 zabraňují rozkladu cGMP, který je zodpovědný za vazodilataci v penisu, a zlepšují funkci cévního endotelu [5].

_{MATERIÁL A METODIKA}

Do klinického sledování byli vybráni ochrnutí nemocní s poúrazovou transverzální míšní lézí, kteří se spontánně dostavili do andrologické ambulance Úrazové nemocnice v Brně pro problémy v sexuálním životě. Pro účely tohoto sledování jsme po předchozím získání souhlasu zahájili perorální léčbu tadalafilem a shromažďovali data od 16 ochrnutých s transverzální míšní lézí Frankel A starších 18 let, kteří byli nejméně 6 měsíců po úraze a žili ve stabilním partnerském vztahu. Inhibitory PDE-5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) se užívají jednorázově před sexuálním stykem. Tadalafil jsme zvolili pro jeho delší vylučovací poločas 18 hodin, což umožňuje ochrnutým větší volnost při plánování sexuální aktivity. Sledování bylo čtyřtýdenní s cílem zjištění účinnosti a bezpečnosti tadalafilu. Požadovali jsme ústní informovaný souhlas a předpokládali spolupráci. Podle SPC nebyla u ochrnutých léčba tadalafilem kontraindikována. Setrvání v léčbě a satisfakci (spokojenost) jsme sledovali po roce.

Muži byli v průměrném věku 33 let (22–52), po úraze byli 7 let (1–23). Tetraplegiků bylo 6, paraplegiků 10. Mechanismus dopravních úrazů jako příčina ochrnutí převládal v 9 případech, následovaný ve 3 případech skoky do vody po hlavě, ve 2 případech byl příčinou přerušení míchy pád z výšky a sportovní úraz.

Reflexní erekci potvrdilo 14 ze 16 ochrnutých. IIEF-5 (International Index of Erectile Function, maximální počet bodů 25, dosažení 21 a méně bodů představuje poruchu erekce) byl v průměru 9 bodů (2–18). Všichni nemocní podstoupili somatosexuální vyšetření a laboratorní screening (vyšetřovali jsme krevní obraz, hladinu urey, kreatinininu, cholesterolu celkového i HDL a LDL, jaterní testy, glykemii). Vyšetřovali jsme hladinu prolaktinu a testosteronu a sledovali kardiovaskulární parametry.

Zhodnotili jsme předchozí léčbu ED u ochrnutých: 11 užívalo nepravidelně sildenafil, z nich u 3 nebyl dostatečný efekt, avšak nutno říci, že sildenafil u těchto pacientů nebyl dostatečně testován (1–3 podání), 3 paraplegici popisovali při léčbě sildenafilem nežádoucí účinky – cefaleu a kongesci nosní sliznice. Tři muži používali k navození erekce intrakavernózní injekce prostaglandinu E1 (PG E1), 2 ochrnutí dosud léčeni nebyli.

Pro jednoznačné zhodnocení efektu léčby inhibitory PDE5 je nutnost jejich opakovaného podání 6–8krát. Sledování bylo prováděno po dobu 4 týdnů. Nemocní měli k dispozici 8 tablet tadalafilu (Cialis) 20 mg. Sexuální aktivitu jsme doporučili realizovat dvakrát týdně. Nemocní si vedli „Deníček“, do kterého zaznamenávali: užití tablety (den, hodina), zda se dostavila erekce dostatečné kvality k zavedení penisu do pochvy, zda byl styk uspokojivý pro oba partnery a možnost opakování styku do 36 hodin. Pacienti byli instruováni, aby zapsali a ihned informovali investigátory, pokud se objeví nežádoucí účinky. Termín kontrolní návštěvy byl stanovený po uplynutí 5 týdnů.

Metodika hodnocení účinnosti a bezpečnosti:

IIEF-5: dosažený počet bodů před a po čtyřtýdenní léčbě tadalafilem

GAQ: Zlepšila léčba aplikovaná v posledních 4 týdnech vaši erekci?

SEP II: Byl jste schopen zavést penis do partnerčiny pochvy?

SEP III: Byla doba trvání erekce dostatečná k realizaci uspokojivého sexuálního styku?

Dále jsme sledovali partnerskou satisfakci, nežádoucí účinky, opakování sexuálního styku během 36 hodin, vyhodnotili jsme „Deníček“ a léčbu po uplynutí jednoho roku.

Ke statistickému zhodnocení (IIEF 5, SEP 2, SEP 3 před a po léčbě) jsme použili pro porovnání sledovaných proměnných neparametrický test – znaménkový Wilcoxonův test.

_VÝSLEDKY

Efekt léčby: dotazník erektilní funkce IIEF-5

Před započetím léčby bylo skóre erektilní funkce 9 (2–18), což odpovídá těžké erektilní dysfunkci. Lehkou erektilní dysfunkci jsme diagnostikovali pouze u jednoho muže (6,2 %), těžkou ED u 62,5 % ochrnutých.

Po léčbě 20 mg tadalafilu podaného jednorázově před stykem bylo dosaženo skóre erektilní funkce 18 (5–25), p = 0,001 vs. výchozí stav. Fyziologické skóre 21 a více dosáhlo 8 z 16 nemocných, tj. 50 % (Graf 1).

Efekt léčby: zlepšení erekce po čtyřech týdnech léčby (GAQ)

Na dotaz, zda léčba aplikovaná v posledních čtyřech týdnech vedla ke zlepšení ztopoření odpovědělo „ano“ 94 % ochrnutých, tj. 15 ze 16 hodnocených mužů (Graf 2).

Efekt léčby: úspěšná imise (SEP 2)

Před započetím léčby bylo imise, avšak bez schopnosti styk dokončit, schopno 6 mužů (37 %). Po čtyřtýdenní léčbě 20mg tadalafilem podaným před stykem bylo imise schopno 94 %, tj. 15 ze 16 mužů, p = 0,005 (Graf 2).

Efekt léčby: realizace uspokojivého sexuálního styku (SEP3)

Před započetím čtyřtýdenní léčby tadalafilem nebyl schopný žádný muž ze souboru realizovat uspokojivý sexuální styk. Po léčbě realizovalo 69 %, tj. 11 z 15 ochrnutých uspokojivý sexuální styk s dostatečnou rigiditou penisu, trváním a uspokojením, p = 0,001 (Graf 2).

Nežádoucí účinky léčby

Tři nemocní ze 16 uvedli nežádoucí účinky (dva nemocní měli dorzalgie, jeden pacient si stěžoval na cefaleu, bolest břicha a slabost). Jeden nemocný léčbu pro nežádoucí účinky ukončil.

Výhodu možnosti opakovaného styku během 36 hodin využilo celkem12 ochrnutých z 16, tj. 75 %.

Partnerská satisfakce byla léčbou tadalafilem dosažena u 9 ze 16 párů, tj. v 56 %.

Během čtyřtýdenního sledování užilo 16 paraplegických párů celkem 113 tablet, ve 103 případech (91 %) bylo dosaženo erekce, při 95 užití (84 %) došlo k zavedení penisu do pochvy, celkem 74krát dostačovala kvalita erekce k realizaci uspokojivého sexuálního styku. V 62 případech (55 %) ze 113 užití bylo dosaženo oboustranné spokojenosti ochrnutého i jeho partnerky. Nežádoucími účinky bylo zatíženo 15 podání, tj. 9 %. Ve 40 případech ze 113 užití (35 %) paraplegické páry opakovaly sexuální styk, tedy napomohly rozvinout tadalafilu plný terapeutický efekt.

Po roce jsme ochrnutým párům zaslali dotazníky a zjistili, že 8 párů ze 16, tj. 50 % pokračuje v léčbě tadalafilem, jeden paraplegik se vrátil k užívání sildenafilu, dva muži si k navození erekce aplikují intrakavernózní injekce PGE1 (z toho jeden se k intrakavernózní léčbě vrátil, jeden byl nově zařazený), dva paraplegické páry neužívaly žádnou z dostupných metod léčení ED. Důvod jsme u jednoho páru nezjistili, druhý pár udával jako příčinu finanční problémy. Způsob léčby ED u třech paraplegických párů se nám po roce nepodařilo zjistit.

Sledovali jsme, koho žádali paraplegici o předpis léku na podporu erekce. Nejčastěji navštěvovali obvodního lékaře, na druhém místě sexuologa.

_DISKUSE

ED je běžným důsledkem transverzální míšní léze [6, 4]. Až 80 % všech poranění míchy se objevuje v mladém věku [7]. Proto je léčba erektilní dysfunkce důležitá pro zachování kvality života a partnerského svazku postiženého muže [8]. Dnes jsou inhibitory PDE5 první metodou volby léčby ED bez ohledu na její trvání, závažnost i etiologii – běžně se používají u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním, diabetiků, po radikální prostatektomii či dialyzovaných, rovněž u nemocných s neurogenní příčinou ED, kam zařazujeme i poranění míchy [9, 10]).

Zavedení inhibitorů PDE5 do léčby ED v roce 1998 (sildenafil) znamenalo obrovský zlom v léčbě poruchy ztopoření mužů po poranění míchy, neboť do té doby perorálně používaná farmaka neměla u paraplegiků žádný efekt. Tehdy jsme k léčbě ED používali intrakavernózní injekce vazoaktivního PG E1. Tento způsob léčby byl velmi účinný u 80–94 % ochrnutých, nicméně byl nemocnými často opouštěn (drop-out více jak 25 % po roce léčby). U tetraplegiků s ochrnutím rukou představovalo technický problém zvládnutí selfaplikace injekce do topořivých těles, ve většině případů se toho ujala partnerka po předchozím nácviku. Dnes intrakavernózní léčbu, která u paraplegiků vyžaduje pro intaktní vaskulární systém nízké dávky PGE1, používáme u non-respondérů perorální léčby [11]. Krátkou epizodu v léčbě ED u paraplegiků hrála intrauretrální léčba. Bodner [12] se spolupracovníky testoval intrauretrální PG E1 MUSE u 15 paraplegiků. Došel k závěru, že ve srovnání s intrakavernózní léčbou bylo dosaženo menší rigidity a menší spokojenosti u ochrnutých. U nás MUSE nikdy nebyl distribuován, takže klinické zkušenosti nemáme. Ve stejnou dobu se dostal na trh první z inhibitorů PDE5 sildenafil s lepším terapeutickým efektem, proto intrauretrální léčba ztratila svoje opodstatnění. V současné době máme k dispozici z perorálně podávaných léků tři inhibitory PDE5 – sildenafil, tadalafil a vardenafil. Tadalafil se od ostatních liší delším vylučovacím poločasem 18 hodin. Gresserová s Gleiterem [13] ve svém přehledném článku srovnávají účinnost všech třech inhibitorů, sildenafil je s efektem 84 % mírně účinnější než tadalafil (81 %) a vardenafil (80 %). Derry a spol. [6] uvádějí přehled dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studií a čtyřech prospektivních studií u pacientů po poranění míchy, ve kterých byl použitý sidlenafil. Z počtu sledovaných 94 % uvádělo zlepšení erektilní schopnosti s možností imise do pochvy, více jak 72 % referovaných styků bylo velmi úspěšných. Lepší terapeutický efekt byl popisovaný u nemocných s neúplnou míšní lézí. Sildenafil byl velmi dobře tolerován. Nebyl popsán žádný případ autonomní dysreflexe. Autoři uzavírají, že sildenafil je vysoce efektivní a velmi dobře tolerovaný v léčbě ED pacientů s poraněním míchy. Španělští autoři referovali o výsledcích multicentrické, otevřené, prospektivní studie u 170 mužů po poranění míchy, u kterých sledovali výchozí schopnost erekce dotazníkem IIEF-5 a srovnali po podání 50 mg sildenafilu. Uvádějí zvýšení počtu dosažených bodů z 12,5 na 24,8 (p = 0,001). Uzavírají, že sildenafil je účinný a dobře tolerovaný u mužů po poranění míchy bez ohledu na příčinu postižení, výšku léze, ASIA skóre a dobu od úrazu [14]. McMaytom a kol. [15] uvádí výsledky dvojitě slepé, placebem kontrolované studie. Zlepšení erekce popisují u 75 % ochrnutých ze souboru 13 ochrnutých ve srovnání se 7,1 % ze 14 mužů kontrolního souboru užívajících placebo. Autoři uzavírají, že sildenafil je účinný, bezpečný a dobře tolerovaný u mužů po poranění míchy, zlepšuje reflexní erekci a zvyšuje možnost pro přirozenou erektilní odpověď během sexuální aktivity. Giuliano se spolupracovníky zjistili zlepšení erekce v 76 % u mužů užívajících po poranění míchy sildenafil a v 80 % popsali zvýšení sexuální aktivity ve srovnání s 10 % u souboru mužů užívajících placebo [16]. Srovnání spokojenosti s léčbou sildenafilem a tadalafilem u dvou skupin po 15 ochrnutých v randomizované, slepé, překřížené klinické studii publikoval v roce 2004 Del Popolo [17]. Tadalafil upřednostnila většina mužů pro možnost dosažení normálního sexuálního fungování v průběhu 24 hodin ve srovnání se sildenafilem (p = 0,01), tadalafil zlepšoval celkovou sexuální spokojenost stejně jako sexuální vztah s partnerkou.

V roce 2004 Chris McMahon [5] publikoval práci o účinnosti a bezpečnosti denního podávání tadalafilu u mužů s ED. Zlepšení erekce popisoval u 69 % mužů se středně těžkou a těžkou impotencí ve srovnání se 42 % mužů, kteří užívali tadalafil jednorázově před stykem.

Porst a spolupracovníci předkládali výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s denním podáváním tadalafilu v dávce 5 a 10 mg u 268 pacientů a 122 mužů kontrolního souboru. Tadalafil v denní dávce 5 a 10mg ve srovnání s placebem signifikantně (p = 0,001) zlepšoval erektilní funkci. Nežádoucí účinky charakteru dyspepsie, dorzalgie, myalgie, cefaley, se objevily u méně než 5 % nemocných, 3,4 % nemocných léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky [18]. Nízkodávkovaný tadalafil bude na náš trh uvedený v první polovině letošního roku.

McMahon [5] uvádí, že tadalafil je dobře tolerovaný, z nejčastějších vedlejších účinků popisuje bolest hlavy, dyspepsii a zarudnutí v obličeji. Při podání tadalafilu před stykem byla frekvence nežádoucích účinků vyšší než při denním užívání tadalafilu (bolest hlavy 16 % vs. 9 %, dyspepsie 10 % vs. 9 %, zarudnutí v obličeji 8 % vs. 6,5 %). Shodně u obou typů podávání převažovaly nežádoucí účinky zařazené do skupiny lehkých (80 % a 83 %). Gans a kol. [19] popisují ukončení léčby sildenafilem jednoho ochrnutého ze 17 pro hypotenzi. Z důvodů možné hypotenze vylučujeme ze zahájení léčby paraplegiky, jejichž krevní tlak je nižší než 90/60 mm Hg. Vliv poranění míchy na kvalitu života byl sledován českými autory srovnáním souboru 32 ochrnutých se souborem zdravých mužů. Statisticky významně nižší profil kvality života ochrnutých byl nalezen v oblastech zdraví, fyzická soběstačnost, sex a práce [8]. Léčba ED u mužů po poranění míchy zlepšuje klíčové parametry testů kvality života, spokojenost se sexuálním životem, partnerský vztah, ale také parametry duševního zdraví, celkovou pohodu, depresi a úzkost, a to signifikantně (p = 0,05) ve srovnání s placebem [20].

_ZÁVĚR

Zjistili jsme, že léčba ED tadalafilem signifikantně zlepšuje kvalitu erekce u mužů s transverzální míšní lézí (IIEF-5, p = 0,001, GAQ 94 %, SEP II 94 %, p = 0,005, SEP III 69 %, p = 0,001). Nevyskytly se závažné nežádoucí účinky léčby, popisované odezněly bez léčby. Ukazuje se, že opakované podání inhibitoru PDE-5 tadalafilu v iniciální fázi je důležité pro výsledný terapeutický efekt. Inhibitory PDE-5 jsou první metodou volby léčby ED ochrnutých mužů, pakliže nejsou kontraindikace. Výhodou této konzervativní léčby ED je jednoduché podání a dávkování, účinnost i bezpečnost. Delší vylučovací poločas poskytuje ochrnutým větší komfort při realizaci sexuálního života.

MUDr. T. Šrámková, CSc.

Úrazová nemocnice

Ponávka 6

662 50 Brno

e-mail: t.sramkova@unbr.cz