Cystický trofoblastický tumor semenníka: kazuistika

Souhrn

Cystický trofoblastický tumor (CTT) je zriedkavá neagresívna germinatívna neoplazma zo skupiny non-choriokarcinomatóznych trofoblastických nádorov, ktorá sa prezentuje cystickými priestormi vystlanými mononukleárnymi degeneratívne vyzerajúcimi trofoblastickými bunkami.

CTT bol najčastejšie opísaný ako reziduálne ochorenie v disekovaných retroperitoneálnych lymfatických uzlinách u pacientov s metastatickými germinatívnymi nádormi testis po chemoterapii. Ojedinele sa popisujú primárne zmiešané germinatívne nádory testis, v ktorých bol prítomný komponent CTT. Autori prezentujú prípad 22-ročného muža so zmiešaným germinatívnym nádorom testis, ktorý bol tvorený komponentami postpubertálneho teratómu, embryonálneho karcinómu a CTT. Imunohistochemicky boli nádorové bunky CTT pozitívne na prítomnosť cytokeratínov (AE1/AE3, CK8/18), GATA3, p63, a sčasti aj β-hCG a α-inhibínu. CTT môže tvoriť zriedkavý komponent v primárnom zmiešanom germinatívnom nádore testis, ktorý s veľkou pravdepodobnosťou predstavuje evolučný medzistupeň prechodu chóriokarcinómu do teratómu pri jeho spontánnej regresii.

Klíčová slova:

imunohistochémia – semenník – germinatívny nádor – cystický trofoblastický tumor

Cystický trofoblastický tumor (CTT) je zriedkavý nádor zo zárodočných buniek, ktorý je tvorený multifokálnymi cystami vystlanými mononukleárnymi trofoblastickými bunkami degeneratívneho vzhľadu, s rozmazanými („smudged“), nepravidelnými jadrami a s hojnou eozinofilnou cytoplazmou s intracytoplazmatickými vakuolami (1,2).

CTT bol najčastejšie opísaný ako reziduálne ochorenie v disekovaných retroperitoneálnych lymfatických uzlinách u pacientov s metastatickými germinatívnymi nádormi testis po chemoterapii (1). Len veľmi ojedinele boli zaznamenané prípady primárnych zmiešaných germinatívnych nádorov testis, v ktorých bol prítomný komponent CTT (3,4).

CTT patrí medzi germinatívne nádory, ktoré sú derivované z in situ neoplázie zo zárodočných buniek („germ cell neoplasia in situ“ – GCNIS), pričom v 4. edícii WHO klasifikácie testikulárnych tumorov bol zaradený do skupiny non-chóriokarcinómových nádorov spolu s epiteloidným trofoblastickým nádorom (ETT) a trofoblastickým nádorom placentálneho lôžka („placental site trophoblastic tumor“ - PSTT). Tieto nádory sa prezentujú trofoblastickou diferenciáciou odlišnou ako chóriokarcinóm, resp. iné non-trofoblastické nádory obsahujúce syncyciotrofoblasty (5-7). Táto taxonómia zostala v podstate zachovaná aj v najnovšej 5. edícii WHO klasifikácie, kde je CTT uvedený ako samostatná entita v kategórii non-seminomatóznych nádorov zo zárodočných buniek (2).

Autori prezentujú ďalší prípad primárneho testikulárneho CTT ako súčasť zmiešaného germinatívneho nádoru.

KLINICKÝ NÁLEZ

22-ročný muž bez komorbidít pozoroval dva mesiace postupné zväčšovanie ľavého semenníka, ktorý bol palpačne tvrdší a nebolestivý. Pri ultrasonografickom vyšetrení sa zistil heterogénny tumorózny útvar solídne-cystického charakteru. Štandardné nádorové markery (α-fetoproteín a hCG) boli v norme, mierne zvýšená bola hladina neurón-špecifickej enolázy - NSE (19,62 ng/ml; norma <12,5 ng/ml). Pacient podstúpil na rajónnom urologickom pracovisku radikálnu orchiektómiu. Za účelom ďalšieho manažmentu ochorenia bol pacient odoslaný do OÚSA v Bratislave, kde zrealizované štádiové CT hrudníka, brucha a panvy bolo bez prejavov metastatického šírenia základného ochorenia. Pacient je dispenzarizovaný v rámci tzv. prísneho dohľadu ako I. klinické štádium neseminomatózneho nádoru testis, a t.č. je 6 mesiacov po orchiektómii, bez aktivity ochorenia.

MAKROSKOPICKÝ NÁLEZ

Odstránený semenník mal veľkosť 60x45x40 mm a resekovaný semenný povrazec dĺžku 7 cm. Semenník bol kompletne infiltrovaný solídne-cystickým tumorom, ktorý bol v kompaktných partiách šedo-ružovej farby a boli v ňom roztrúsené dutiny so žltým, hustým až kašovitým obsahom. V niektorých dutinách boli známky krvácania.

MIKROSKOPICKÝ NÁLEZ

Pri histologickom vyšetrení bol diagnostikovaný zmiešaný germinatívny nádor, ktorý pozostával z dominantného komponentu tridermálneho teratómu predstavujúceho približne 85 % objemu nádoru v kombinácii s minoritne zastúpeným embryonálnym karcinómom a štruktúrami CTT (obr. 1a).

Teratóm bol tvorený tkanivovými štruktúrami všetkých troch zárodočných listov; endoderm bol zastúpený cylindromatóznymi / mucinóznymi a kuboidálnymi epitelovými štruktúrami s fokálnou intestinálnou a respiračnou diferenciáciou; z ektodermu boli prítomné cystické formácie s dlaždicovobunkovou výstelkou a tiež neuroektodermálne štruktúry s neuroidným tkanivom a s ložiskami štruktúr plexus choroideus. Mezodermálny komponent bol prítomný vo forme chondromatóznych, oseálnych a lipomatóznych tkanivových okrskov, ako aj ložísk nezrelého mezenchýmového tkaniva.

Embryonálny karcinóm tvoril do 10 % objemu nádoru a bol prezentovaný solídnymi a naznačene papilárnymi formáciami s veľkými epiteloidnými bunkami s vezikulárnymi jadrami, zreteľnými jadierkami a vyznačoval sa vysokou mitotickou aktivitou.

CTT pozostával z cystických a niekoľkých solídnych formácií buniek s hojnou eozinofilnou a ojedinele aj vakuolizovanou cytoplazmou a pleomorfnými jadrami (s nezreteľným „smudged“ chromatínom) (obr. 1b). Niektoré z nádorových elementov obsahovali fibrinoidný materiál (obr. 1c). Bunky boli uložené v jednoradovom, ako aj viacradovom usporiadaní (obr. 1d). Cystické luminá boli prázdne alebo vyplnené zbytkami eozinofilne sa farbiacich hmôt. V jednej cystickej štruktúre bol zachytený priamy prechod medzi bunkami vrstvy CTT do teratomatóznej formácie s mucinóznou výstelkou (obr. 1e).

Imunohistochemická analýza

Z prehľadu imunohistochemického profilu nádorových buniek jednotlivých komponent (tab. 1 a 2) je zrejmé, že pokiaľ všetky tri komponenty boli pozitívne pri dôkaze širokospektrálnych cytokeratínov a CK8/18, tak embryonálny karcinóm navyše vykazoval charakteristickú expresiu CD30, placentárnej alkalickej fosfatázy (PLAP), OCT3/4 a NANOG a štruktúry CTT boli pozitívne pri dôkaze GATA3, p63, ako aj s variabilným stupňom expresie β-hCG v sporadických bunkách (obr. 2a-c) a α-inhibínu.

DISKUSIA

CTT je zriedkavý nádor zo zárodočných buniek, ktorý bol v minulosti označovaný ako lézia podobná chóriokarcinómu („choriocarcinoma-like lesion“ - CCLL) prezentujúca sa v dvoch formách, ako teratomatózna CCLL alebo cystický atypický chóriokarcinóm (3,8). Ďalším objasňovaním jeho charakteristík sa tieto označenia ukázali obsolentné (9) a v súčasnosti CTT predstavuje samostatnú entitu v rámci neseminomatóznych nádorov zo zárodočných buniek derivovaných z GCNIS (2).

Pacienti s CTT sú v čase operácie vo veku 15-43 rokov a zložka CTT tvorí minoritný komponent v zmiešaných germinatívnych nádoroch v rozsahu 1-10 %. Hladina sérového β-hCG je buď normálna alebo len mierne zvýšená (1,5), ale v niektorých prípadoch CTT boli zaznamenané hodnoty ß>1000mIU/ml (4).

Až 72 % všetkých CTT je súčasťou metastáz germinatívnych nádorov testis a v 83 % týchto prípadov je v súvislosti s predchádzajúcou chemoterapiou (1). Doteraz bolo opísaných len 10 prípadov primárnych CTT (3,4) a jeden prípad metastatického CTT bez predchádzajúcej chemoterapie (10).

Vzhľadom na naše súčasné chápanie postpubertálneho teratómu ako nádoru odvodeného od neteratomatóznych germinatívnych nádorov môže CTT predstavovať medzistupeň v transformácii z choriokarcinómu na teratóm (1,4). Dokazuje to častá asociácia CTT s teratómom (4). Predpokladá sa, že agresívne nádorové bunky chóriokarcinómu môžu byť zlikvidované chemoterapiou alebo spontánnou regresiou, pričom menej agresívne bunky podobné trofoblastu sa transformujú do CTT (10). Tieto predpoklady sú podporené morfologickými charakteristikami a imunohistochemickým profilom oboch entít a tiež reziduálnou expresiou β-hCG a inhibínu (1,3,4,10). V niektorých prípadoch bol dokonca zachytený priamy prechod CTT do teratomatóznych štruktúr, čo bolo v literatúre doteraz zaznamenané, okrem nášho prípadu, len trikrát (3,10). Približne v 43 % prípadov CTT býva prítomný aj chóriokarcinomatózny komponent (4), čo sa vysvetľuje už spomínanou transformáciou do CTT, ale v niektorých prípadoch môže byť absencia chóriokarcinomatózneho komponentu spôsobená nedostatočným samplingom (10).

Nedávno bol opísaný prípad extragonadálneho CTT, ktorý tvoril komponent zmiešaného germinatívneho nádoru v centrálnom nervovom systéme u 12-ročného pacienta po chemoterapii (11). Pacient mal pôvodne diagnostikovaný tumor v oblasti pravého frontálneho laloka so zvýšením hladiny AFP a β-hCG. Po neoadjuvantnej terapii došlo k parciálnej odpovedi a reziduálny tumor pozostával z hladko-svalového tkaniva so zvyškami žľazového teratómu a CTT, bez dôkazu neteratomatózneho komponentu yolk sac tumoru.

CTT je tvorený variabilne stratifikovanými mononukleárnymi trofoblastickými bunkami s hojnou denznou eozinofilnou a vakuolizovanou cytoplazmou, ktoré vystielajú cystické formácie. Tieto cysty sú obvykle malé (< 3mm), často obsahujú eozinofilný fibrinózny obsah a len zriedkavo sú prítomné intraluminálne papilárne projekcie. Bunky majú veľké pleomorfné vezikulárne jadrá s nezreteľným ("smudged") chromatínom a v časti jadier môžu byť prominentné jadierka. Časté bývajú fibrinoidné zmeny (4), ktoré boli zaznamenané aj v našom prípade. Miestami môže dochádzať k tvorbe drobných solídnych hniezd (12). Mitotická aktivita býva nenápadná. Bunky sú pozitívne na prítomnosť GATA3 a α-inhibínu a vykazujú fokálnu slabú expresiu β-hCG (7), ale v niektorých bunkách je možné dokázať aj expresiu p63 (4). CTT je negatívny na prítomnosť SALL4, čo sa môže využiť v diferenciálnej diagnostike od chóriokarcinómu (10). Molekulovo-genetické charakteristiky CTT nie sú známe, nakoľko tento veľmi zriedkavý typ germinatívneho nádoru nebol doteraz predmetom komplexnejších molekulových analýz, napr. projektu TCGA (13) a súčasná WHO klasifikácia ani nevyžaduje jeho molekulovú diagnostiku (2). Keďže v našom prípade bol CTT asociovaný s embryonálnym karcinómom a teratómom, a teda germinálny pôvod bol zrejmý, nebolo realizované jeho molekulovo-genetické testovanie.

V diferenciálnej diagnostike CTT pripadajú do úvahy skvamocelulárny karcinóm (najčastejšie ako malígne transformovaný dlaždicovobunkový epitel teratómu), ETT, PSTT a chóriokarcinóm (12). Pri ich oddiferencovaní sa využívajú jednak histomorfologické charakteristiky, ako aj imunohistochemický profil nádorových buniek. Skvamocelulárny karcinóm je charakterizovaný infiltratívnym rastom aj s častou keratinizáciou a negativitou α-inhibínu a β-hCG. Pri ETT sú kohezívne hniezda skvamoidných buniek s hojnou cytoplazmou, pleomorfnými jadrami s prominentnými jadierkami a s možnými mitózami, ako aj depozitami extracelulárneho hyalínneho materiálu. PSTT je definovaný veľkými mononukleárnymi bunkami so štiepanými ("cleaved") jadrami a známkami invázie do steny krvných ciev a krvácaniami. Najvýznamnejšie je oddiferencovanie CTT od chóriokarcinómu, ktorý vykazuje bifazický charakter s hemorágiami a nekrózami.

Identifikácia komponentu CTT je dôležitá, pretože prognóza tejto lézie je podobná správaniu teratómu a ak nie je prítomný komponent ďalšieho neteratomatózneho nádoru, tak nie je potrebná ani ďalšia chemoterapia (2,9,10).

ZÁVER

CTT môže predstavovať zriedkavý komponent v primárnom zmiešanom germinatívnom nádore testis, ktorý s veľkou pravdepodobnosťou predstavuje evolučný medzistupeň prechodu chóriokarcinómu do teratómu pri spontánnej regresii chóriokarcinómu.

POĎAKOVANIE

Autori ďakujú MUDr. Eve Michalcovej za podnetné pripomienky pri spracovaní rukopisu.

PREHLÁSENIE

Autor práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikovaním tohto článku nie v konflikte záujmov a vznik ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou. Toto prehlasenie sa týka i všetkých spoluautorov.

Adresa pre korešpondenciu:

Doc. MUDr. Karol Kajo, PhD.

Ústav patológie SZU a OÚSA, s.r.o.

Heydukova 10, 81250 Bratislava, Slovenská republika

tel.: +421 2 3224 9536

e-mail: karol.kajo@ousa.sk