NEUROPATOLOGIE, HEMATOPATOLOGIE, GYNEKOPATOLOGIE...

NEUROPATOLOGIE

... glioblastóm s oligodendrogliovou zložkou vykazuje charakteristické klinické správanie, genetické zmeny a prognózu

Glioblastóm je najmalígnejší astrocytový tumor. 4–20 % glioblastómov obsahuje ložiská pripomínajúce oligodendroglióm. Tieto tumory sa podľa klasifikácie WHO z r. 2007 označujú ako glioblastóm s oligodendrogliovou zložkou (GBO). V súčasnosti ale nie sú stanovené jednoznačné diagnostické kritériá pre GBO, tiež nie je jasné, či ide o samostatnú skupinu glioblastómov, alebo len divergentnú diferenciáciu v inak bežných glioblastómoch. Väčšinou tieto tumory vznikajú primárne, a nie progresiou z gr. II a III oligoastrocytómov. Autori práce v súbore 219 primárnych glioblastómov identifikovali 40 ako GBO. Za GBO neboli považované tumory len s občasnými oligodendrogliovými bunkami. Klinické charakteristiky a genetické znaky (IDH1, metylácia promótora MGMT a kombinovaná alelická strata na 1. a 19. chromozóme) týchto tumorov boli porovnávane s nezávislou skupinou 30 primárnych glioblastómov. GBO sa častejšie prezentovali epileptickými záchvatmi, mali lepší medián prežívania (571 dní oproti 396 dní), pomerne často vykazovali IDH1 mutácie (31 % oproti 4,2 %). Kombinovaná alelická strata bola prekvapivo zachytená len v 1 GBO a metylácia MGMT bola približne dvakrát častejšia v skupine GBO ako v klasických glioblastómoch (44,4 % oproti 21,4 %). Neočakávané bolo tiež pozorovanie, že agresívnejšia liečba nezlepšuje prežívanie GBO. Rozsah oligodendrogliovej zložky nemal vplyv na prognózu, čo ale treba brať s rezervou pre relatívne malý počet pacientov a problémy spojené so samplingom. GBO teda vykazujú samostatné klinicko-patologické a genetické charakteristiky, odlišné od anaplastických oligodendrogliómov na jednej strane a od primárnych glioblastómov na druhej strane, s prognózou hraničnou medzi týmito dvoma skupinami tumorov. Aspoň časť z nich je blízka sekundárnym glioblastómom. Aj vo vlastnej diagnostickej praxi nie zriedkavo pozorujeme v glioblastómoch ložiská viac alebo menej pripomínajúce oligodendroglióm. WHO neposkytuje jednoznačné diagnostické kritériá pre diagnózu glioblastómu s oligodendrogliovou zložkou, čo je pravdepodobne príčinou nekonzistentných literárnych údajov týkajúcich sa týchto tumorov. Otvorená je tiež otázka, či GBO s alelickou stratou 1p/19q nemáme diagnostikovať skôr ako anaplastické oligodendrogliómy.

Zdroj:

Wang Y et al. Glioblastoma with an oligodendroglioma component: distinct clinical behavior, genetic alterations, and outcome. Neuro Oncol 2012; 14 (4): 518–525.

– B. Rychlý –

HEMATOPATOLOGIE

... byl popsán primární kožní T-lymfom s imunofenotypem „folikulárních helperů“

Na CD4-pozitivní T-lymfocyty zárodečných center, tzv. folikulární helpery (FTH) jsme v Monitoru již narazili. Mají unikátní fyziologickou roli a unikátní imunofenotyp s expresí CD10, BCL6, CD57, PD-1, CXCL13 anebo ICOS. Pro nás patology je důležitý hlavně fakt, že existuje skupina periferních T-lymfomů (PTCL) s imunofenotypem FTH. V současné klasifikaci WHO tyto nádory zastupuje angioimunoblastický T-lymfom (AITL) a vzácná folikulární varianta PTCL. Jak jsme již upozorňovali, role FTH mezi T-lymfomy bude patrně větší.

Skupina francouzských autorů (spíše autorek) recentně popsala pět případů kožních lymfomů s imunofenotypem odpovídajícím FTH. Jednalo se o čtyři muže ve věku 33–77 let, kteří měli mnohotné papulózní až nodulární postižení kůže trupu a končetin či hlavy. Další případ byl diagnostikován u osmasedmdesátileté ženy s izolovaným postižením tváře. V době diagnózy nikdo z pacientů neměl infiltraci lymfatických uzlin ani kostní dřeně.

V histologickém obrazu byly pozorovány denzní a převážně difúzně uspořádané dermální infiltráty bez známek epidermotropismu. Cytologický obraz byl smíšený, dominovaly středně velké a velké lymfocyty. Při imunohistologickém vyšetření byly nádorové buňky CD4 pozitivní pleomorfní T-lymfocyty, které exprimovaly alespoň dva z markerů FTH. Ve všech případech byla prokázána klonální přestavba genů pro T-buněčný receptor (TCR), klonální lymfocyty bylo někdy možno v malém množství zastihnout i v periferní krvi a kostní dřeni.

Z diagnostického hlediska byla nejzáludnější velmi nápadná příměs CD20 pozitivních B-lymfocytů včetně velkých aktivovaných buněk, zejména když nádor exprimoval „centrofolikulární“ znaky CD10 a BCL6. I v popsané sestavě byly tři případy původně diagnostikovány jako primární kožní lymfom z buněk folikulárních center (PCFCL). Správná diagnóza byla stanovena až při relapsu po selhání kombinované imunochemoterapie s anti-CD20 protilátkou rituximabem.

V současné době by podle klasifikace WHO tyto nádory asi měly být označeny jako kožní PTCL, blíže neurčený. Diskutovanou otázkou je jejich vztah k provizorní jednotce primární kožní T-lymfom z malých a středně velkých CD4-pozitivních buněk, se kterou se patrně část případů překrývá. V diferenciální diagnóze je nepochybně i AITL, který téměř v polovině případů při diagnóze postihuje kůži, ale jeho klinický obraz je odlišný a B-lymfocyty přítomné u AITL jsou pravidelně EBER-pozitivní. Mycosis fungoides, přestože může vzácně exprimovat některé z markerů FTH, se liší klinicky i histologicky.

Všichni popsaní pacienti se sice dožili publikace (doba sledování byla 19–85 měsíců s mediánem 48 měsíců), je však otázka, jak velkou z toho měli radost. Z případů s mnohočetným postižením totiž dosáhl kompletní remise jenom jeden pacient s velmi agresivní terapií včetně alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk a infuze dárcovských lymfocytů, ostatní měli jen parciální remisi nebo progresivní onemocnění. Protože se jedná o nádor se špatnou odpovědí na léčbu, odlišení primárního kožního T-lymfomu s fenotypem FTH od ostatních kožních lymfomů asi není samoúčelné a měli bychom na něj myslet.

Zdroj:

Battistella M et al. Primary cutaneous follicular helper T-cell lymphoma. A new subtype of cutaneous T-cell lymphoma reported in a series of 5 cases. Arch Dermatol 2012; 148(7): 832–839.

– V. Campr –

GYNEKOPATOLOGIE

… exprese proteinu ALK-1 a přestavba genu ALK mohou hrát významnou roli v diagnostice zánětlivého myofibroblastického nádoru ženského genitálu

Zánětlivý myofibroblastický nádor (inflammatory myofibroblastic tumor, IMT) je v oblasti ženského genitálu velmi vzácný. Nejčastěji se vyskytuje v myometriu, byl však popsán i v jiných lokalitách včetně děložního hrdla a tuby. Jedná se převážně o benigní nádor tvořený vřetenitými buňkami, které jsou obvykle blandního vzhledu, mohou se však vyskytovat jaderné atypie i zvýšená mitotická aktivita. Typickým rysem je myxoidní pozadí a přítomnost smíšené zánětlivé celulizace. V případě výskytu tohoto nádoru v oblasti ženského genitálu je diferenciálně diagnosticky nutno odlišit další myxoidní nádory, zejména leiomyosarkom a myxoidní endometriální stromální nádor. Imunohistochemický profil je však poměrně nepříznačný, častá je koexprese epitelových a hladkosvalových markerů, může se vyskytovat i exprese CD10. Poměrně charakteristickým rysem IMT je silná exprese ALK-1, která je však variabilní a v závislosti na oblasti výskytu je udávána mezi 10–100 % případů.

Autoři z Mayo Clinic analyzovali 8 případů IMT ženského genitálu lokalizovaných v oblasti děložního těla (5 případů), hrdla (2 případy) a děložní tuby (1 případ) se zaměřením na význam exprese ALK-1 a přestavby genu ALK pro diferenciální diagnózu těchto nádorů. U 7 případů prokázali imunohistochemickým vyšetřením expresi proteinu ALK-1, při vyšetření metodou FISH byla zároveň u 5 z těchto případů prokázána přestavba genu ALK. Pouze jeden případ byl při obou vyšetřeních negativní. Na podkladě získaných výsledků autoři uzavírají, že exprese proteinu ALK-1 i výskyt přestavby genu ALK jsou u IMT vznikajících v oblasti ženského genitálu časté. Vzhledem k dřívější práci jiných autorů, kteří s negativním výsledkem analyzovali expresi ALK-1 v hladkosvalových a endometriálních stromálních nádorech dělohy, by se zdálo, že se jedná o marker poměrně specifický. Podle jiných prací se však slabá exprese ALK-1 může vyskytovat i u různých dalších nádorů měkkých tkání včetně leiomyosarkomů a rabdomyosarkomů. Vzhledem k udávané heterogenitě exprese ALK-1 je tedy zvláště u nádorů se slabou expresí tohoto proteinu či nejednoznačnou morfologií vhodné provést analýzu ALK genu, jehož přestavba se zdá být pro IMT v rámci udávané diferenciální diagnózy specifická, vyskytuje se však pouze asi u 50 % všech IMT.

Zdroj:

Fuehrer NE et al. ALK-1 protein expression and ALK gene rearrangements aid in the diagnosis of inflammatory myofibroblastic tumors of the female genital tract. Arch Pathol Lab Med 2012; 136: 623–626.

– P. Dundr –

PATOLOGIE MAMMY

... amplifikace genu pro cyklin D1 je u ER pozitivních karcinomů prsu prognosticky nepříznivá, není však prediktorem rezistence na tamoxifen ve srovnání s inhibitory aromatázy

Amplifikace genu pro cyklin D1 patří mezi hlavní onkogenní genomové alterace, pozorované zejména u ER pozitivních mamárních karcinomů. Udržuje nádorovou proliferaci progresí buněčného cyklu přes G1 fázi. V řadě studií byl prokázán její nezávislý negativní prognostický efekt, v některých dokonce pacientky s touto amplifikací adjuvantně léčené tamoxifenem dopadaly hůře, než pacientky neléčené. Z toho byla pro takové případy dovozována indikace inhibitorů aromatázy jako první linie adjuvantní hormonální léčby.

Přímé srovnání na konzistentním dostatečně velkém souboru randomizovaném z hlediska adjuvantní hormonoterapie však nebylo dosud k dispozici. Zabývala se jím až zde předkládaná britská studie, která vyšetřila počet kopií genu spolu s imunohistochemickým stanovením proteinu v nádorech 1155 pacientek studie ATAC, léčených adjuvantně v monoterapii buďto tamoxifenem nebo anastrozolem. Amplifikace genu CCND1 byla zjištěna v 8,7 %, vysoká jaderná exprese pak ve 24,1 % nádorů a tyto spolu významně korelovaly. Amplifikace byla významným rizikovým faktorem pro relaps nádoru, a to i po korekci na velikost nádoru, grade, proliferaci měřenou Ki67 a stav lymfatických uzlin. Vysoká jaderná exprese naopak byla sdružena s významně lepší prognózou, ale výhradně u nádorů bez amplifikace genu. Silné cytoplazmatické barvení cyklinu D1 bylo zastiženo v 32,9 % případů, korelace s amplifikací genu však zde nebyla statisticky významná a rovněž korelace s dobou do progrese nebyly jednoznačné. Zásadní je však zjištění, že nebyly žádné podstatné rozdíly v bezpříznakovém přežití mezi pacientkami léčenými anastrozolem a tamoxifenem, související s amplifikací genu pro cyklin D1. Kromě tohoto parametru to však platilo i pro stav lymfatických uzlin a proliferaci měřenou Ki67.

Svatý grál prediktoru rezistence na tamoxifen v adjuvantní hormonoterapii karcinomu prsu nám zůstává tedy i nadále skryt. Studie je velmi cenná spolehlivým vyvrácením dlouho tradovaného neprověřeného mýtu a přináší cenné poznatky k propletené regulaci ER/cyklin D1 u karcinomu prsu.

Zdroj:

Lundren K et al. Effects of cyclin D1 gene amplification and protein expression on time to recurrence in postmenopausal breast cancer patients treated with anastrozole or tamoxifen: a TransATAC study. Breast Cancer Research 2012; 14: R57.

volně dostupné online: http://breast-cancer-research.com/content/14/2/ /R57

– R. Nenutil –

PATOLOGIE ORL OBLASTI

… tzv. středočárový karcinom s přestavbou genu NUT („NUT midline carcinoma“) je možné diagnostikovat rovněž pomocí imunohistochemie

Tzv. středočárový karcinom s přestavbou genu NUT (tzv. NUT karcinom, angl. “ NUT midline carcinoma”) je vzácně se vyskytující agresivní zhoubný nádor, který byl poprvé popsán v roce 1991 ve dvou kazuistických sděleních jako nádory thymu u 11leté dívky a 22leté ženy. Do současnosti bylo popsáno méně než 30 případů tohoto nádoru. Ačkoli byl NUT karcinom původně považován za nádor typicky dětského, případně adolescentního věku, dnes je známo, že může postihnout nemocné v širokém věkovém rozmezí 3–78 let. NUT karcinom se vyskytuje téměř výlučně ve středočárových orgánech a tkáních, s preferenční lokalizací v horních cestách dýchacích a polykacích a v mediastinu/thymu. Etiologie nádoru zůstává nejasná – vztah ke kouření ani infekce virem Epsteina-Barrové či lidskými papilomaviry nebyly prokázány. Prognóza nemocných je špatná a většina umírá do jednoho roku po stanovení diagnózy.

Mikroskopickým vzhledem NUT karcinom spadá do kategorie nediferencovaných karcinomů, s případnou fokální abruptní dlaždicobuněčnou diferenciací. Nádorové buňky mají vezikulární jádra s jadérky a malé množství cytoplazmy. Typickým znakem je vysoká mitotická aktivita, četná apoptotická tělíska a přítomnost nekróz. Imunohistochemicky nádorové buňky variabilně exprimují širokospektré cytokeratiny (CK), CAM 5.2, CK5/6, CK7, CK20, protein p16, protein p63, CD34 a neuron specifickou enolázu.

Charakteristickou molekulárně genetickou změnou u NUT karcinomu je přítomnost translokace t(15;19)(q13;p13.1), která vede ke vzniku fúzního genu NUT s genem BRD4. Asi u třetiny případů je však fúzním partnerem gen BRD3 na chromozomu 9q34.2. Funkce genu NUT, který je exprimován pouze v mozkové tkáni (ggl. ciliare) a v zárodečných buňkách, zůstává nejasná. Rovněž úloha genů BRD3 a BRD4 není objasněna. Po dlouhou dobu bylo možné diagnostikovat NUT karcinom pouze průkazem výše popsané translokace, a to metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V současné době je však možné NUT karcinom diagnostikovat rovněž pomocí imunohistochemie - jsou totiž k dispozici monoklonální protilátky proti NUT proteinu, jejichž senzitivita a specificita se udává 87 %, resp. 100 %. Pozorovaným výsledkem je jaderná exprese NUT proteinu ve více než 90 % nádorových buněk.

Imunohistochemický průkaz NUT proteinu je tedy vhodné zařadit do panelu protilátek v rámci diferenciální diagnostiky maligních nádorů oblasti horních cest dýchacích, která zahrnuje zejména hematologické malignity, maligní melanom, Ewingův sarkom / primitivní neuroektodermální tumor, olfaktorický neuroblastom, rhabdomyosarkom, nádory ze zárodečných buněk a nediferencované karcinomy, zejména lymfoepiteliální, bazaloidní dlaždicobuněčný a sinonazální nediferencovaný. Při průkazu exprese NUT proteinu je nutné nádor dovyšetřit metodou FISH. Správná diagnóza NUT karcinomu má i přes značně nepříznivou prognózu nemocných jistý význam – chemoradioterapie běžně užívaná v léčbě karcinomů hlavy a krku je u tohoto nádoru zcela neúčinná, zatímco terapeutický postup používaný v léčbě Ewingova sarkomu může prodloužit dobu přežití.

Zdroj:

Davis BN et al. Nuclear protein in testis midline carcinomas: a lethal and underrecognized entity. Arch Pathol Lab Med 2011; 135(11):1494–1498.

– J. Laco –

PATOLOGIE GIT

… mezi neuroendokrinními karcinomy (NEC) a smíšenými adenoneuroendokrinními karcinomy (MANEC) kolorektální oblasti nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v délce přežití

NEC a MANEC představují zvláštní typy nádorů, které jsou spojené s vyšší biologickou agresivitou a špatnou prognózou. Obě jednotky, zvláště MANEC, se do širšího povědomí dostaly díky WHO klasifikaci nádorů GIT z roku 2010. NEC v diagnostice, kromě dalších charakteristických znaků, vyžaduje přítomnost více než 20 mitóz v 10 HPF a/nebo více než 20% proliferační aktivitu stanovenou Ki-67 indexem; NEC morfologicky dělíme na malobuněčný, velkobuněčný a intermediálními buňkami tvořený subtyp. Pro diagnózu MANEC je nezbytná přítomnost neuroendokrinní a non-neuroendokrinní komponenty (adenokarcinom, případně dlaždicobuněčný karcinom, ev. též přítomnost struktury adenomu), obě v rozsahu více než 30 % objemu nádoru.

V minulosti byly popsány případy těchto nádorů s příznivějším průběhem, chybí však způsob, jak tyto příznivější nádory rozpoznat. Skupina italských autorů se o to pokusila na souboru 39 nádorů (27 NEC a 12 MANEC) z kolorektální oblasti. Autoři ve studovaném souboru sledovali morfologii nádorů, jejich metylační profil (CpG methylator phenotype - CIMP), mikrosatelitní instabilitu, expresi transkripčních faktorů (TTF1, ASH1, CDX2 a PAX5), dále expresi CD117, CD34 a cytokeratinů 7 a 20.

Výsledky studie neprokázaly rozdíl v délce přežívání mezi NEC a MANEC. Z dalších studovaných parametrů vykázaly statisticky významnou asociaci s horší prognózou tyto znaky: velkobuněčný subtyp nádoru, výrazná peritumorózní lymfoidní reakce, CD117 imunopozitivita nádoru a přítomnost mikrosatelitní instability/CIMP. Ostatní sledované znaky (exprese transkripčních faktorů, CD34 a cytokeratinů) byly v nádorech heterogenní.

Předložená studie ukazuje, že nepříznivá prognóza MANEC je dána přítomností neuroendokrinní komponenty v nádoru; dříve uváděná lepší prognóza MANEC v porovnání s NEC se nepodařila prokázat.

Zdroj:

La Rosa S et al. Colorectal poorly differentiated neuroendocrine carcinomas and mixed adenoneuroendocrine carcinomas: insights into the diagnostic immunophenotype, assessment of methylation profile, and search for prognostic markers. Am J Surg Pathol 2012; 36(4): 601–611.

– T. Jirásek –

PULMOPATOLOGIE

... plicní hyalinizující granulom je možná formou systémového skerózujícího onemocnění asociovaného s IgG4

V květnovém čísle American Journal of Surgical Pathology vyšlo velmi zajímavé kazuistické sdělení z dílny jedné z žijících legend pulmopatologie Andrew Churga z Vancouveru. Popisuje případ 51-leté ženy, u které byl diagnostikován hyalinizující plicní granulom. Vzhledem k rychle se rozšiřujícímu se spektru morfologických projevů systémového sklerózujícího onemocnění asociovaného s IgG4 (ISD) a počtu postižených orgánových systémů autoři provedli vyšetření sérové hladiny IgG4 a rovněž vyšetření přítomnosti plazmocytů exprimujících IgG4 v ložisku a zjistili, že plicní léze i celkové systémové postižení se zvýšenou hladinou IgG4 jsou kompatibilní s diagnózou ISD. To však nebylo vše, neboť pacientka se dlouhodobě léčila pro sarkoidózu a plazmocyty exprimující IgG4 byly nalezeny i v biopsii mediastinální uzliny prostoupené četnými hyalinizovanými nenekrotizujícími epiteloidními granulomy sarkoidního typu. Na základě předchozích informací a tohoto případu autoři vyvozují, že hyalinizující plicní granulom může být alespoň v některých případech součástí spektra projevů v současnosti módního onemocnění ISD a pacienti by měli být v tomto ohledu pečlivě vyšetřeni a eventuálně též dispenzarizováni. V poutavě psané diskusi však autoři na základě předchozích pozorování výskytu epiteloidních granulomů bez nekrotizace sarkoidního typu v pankreatu postiženém v rámci ISD rovněž spekulují, že by sarkoidóza mohla být v některých případech asociována s ISD. V této souvislosti by mohla být zajímavá úvaha o detekci sérové hladiny IgG4 u některých pacientů se sarkoidózou, například u těch, kteří mají výraznější tendenci k fibrotizaci a hyalinizaci postižených orgánů. Teprve čas a další podobné případy postupně ukáží, je-li toto pozorování přelomovým a napomůže třeba k objasnění podstaty alespoň některých případů hyalinizujícího plicního granulomu či dokonce sarkoidózy. V každém případě se jedná o dosti zajímavé a podnětné kazuistické sdělení podepřené velmi ilustrativní obrazovou dokumentací hodné prostudování.

Zdroj:

Chapman EM et al. Pulmonary hyalinizing granuloma with associated elevation in serum and tissue IgG4 occurring in a patient with a history of sarcoidosis. Am J Surg Pathol 2012; 36(5): 774–778.

– R. Matěj –

ORTOPEDICKÁ PATOLOGIE

… p16 může pomoci v klasifikaci adipocytárních nádorů

Užitečnost imunohistochemického hodnocení exprese mdm-2 a CDK4 (cyklin-dependentní kinázy 4) při diagnóze atypického lipomatózního tumoru/dobře diferencovaného liposarkomu a dediferencovaného liposarkomu je dobře známa. Autoři z Londýna na souboru 216 nádorů tukové tkáně analyzovali přidanou hodnotu rozšíření tohoto panelu o p16, produktu tumor supresorového genu p16^INK4A. Studie byla prospektivní, za rok 2009 a 2010 bylo nasbíráno úctyhodných 31 dobře diferencovaných liposarkomů, 57 dediferencovaných liposarkomů, 11 myxoidních liposarkomů, 2 pleomorfní liposarkomy, 91 lipomů (včetně různých variant), 18 vřetenobuněčných/pleomorfních lipomů a 6 hibernomů. Na každém případu, jehož diagnóza byla čistě morfologická, byla provedena konvenční imunohistochemie se zmíněnými 3 markery, jako pozitivní bylo hodnoceno pouze jaderné zbarvení. Imunoreaktivita byla semikvantitativně hodnocena čtyřstupňovým systémem (negativní: 0 % pozitivních buněk; fokálně pozitivní: 1–10 % pozitivních; multifokálně pozitivní: 11–50 %; difúzně pozitivní: více než 50 % zbarvených buněk). Senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnota byla počítána pro každý marker, pro kombinaci 2 markerů a konečně také pro celou trojkombinaci.

Studie prokázala další zvýšení senzitivity detekce dobře diferencovaných liposarkomů a dediferencovaných liposarkomů od jejich imitátorů při použití trojkombinace markerů, přičemž p16 měla dokonce vyšší senzitivitu (93 %) a specificitu (92 %) než ostatní dvě protilátky při izolovaném hodnocení. Exprese všech tří antigenů byla pozorována u 68 % dobře diferencovaných liposarkomů, 72 % dediferencovaných liposarkomů, a pouze u 3 ze zbývajících 128 ostatních lézí (2 %), konkrétně ve dvou případech ze 16 intramuskulárních lipomů a 1 z 5 případů pleomorfního lipomu. Rozšíření imunohistochemického panelu o p16 je tak cennou pomocí při odlišení dobře diferencovaného liposarkomu od benigních lézí ve spektru od tukové nekrózy po vřetenobuněčný/pleomorfní lipom a separaci dediferencovaného liposarkomu od pleomorfního liposarkomu či jiných pleomorfních sarkomů, které se ve srovnání s prvně jmenovaným chovají agresivněji.

Zdroj:

Thway K et al. Diagnostic utility of p16, CDK4, and MDM2 as an immunohistochemical panel in distinguishing well-differentiated and dedifferentiated liposarcomas from other adipocytic tumors. Am J Surg Pathol 2012; 36: 462–469.

– K. Veselý –

PATOLOGIE GIT

... žaludeční schwannom vypadá jinak než schwannom měkkých tkání a lze ho diagnostikovat i ze základního barvení

To samozřejmě není žádná novinka a lze se to dočíst v každé dobré učebnici, ale konzultační praxe mě přesvědčila o tom, že je tento fakt často opomíjený. Částečně snad kvůli poměrně vzácnému výskytu žaludečního schwannomu (ŽS), částečně možná kvůli absenci rozsáhlejší studie morfologických znaků tohoto tumoru. Proto jsem s povděkem kvitoval recentní publikaci Lysandro Voltaggio a spol., která dokumentuje histologické a imunohistochemické znaky ŽS v souboru 51 případů.

Z neznámých důvodů se tento zcela benigní nádor vyskytuje asi čtyřikrát častěji u žen, přičemž někdy může imponovat jako maligní sarkom, v dané lokalizaci nejspíše GIST, a to svými rozměry (které mohou dosáhnout až 10 cm), možnou přítomností výrazné jaderné pleomorfie (ve variantě známé jako „ancient schwannoma“), infiltrativním růstem mezi vlákny muscularis propria, a konečně i svou mitotickou aktivitou (medián sice pouze 2/10 mm², nejvyšší hodnota však 13/10 mm²). Všechny tyto znaky však postrádají asociaci s agresivním chováním tumoru, je-li tento diagnostikován jako ŽS, přičemž studie potvrdila, že tato diagnóza je velmi jednoduchá. Ačkoli nejsou přítomny typické znaky schwannomu měkkých tkání (pouzdro, palisádování jader, Verocayova tělíska), je v 96 % případů přítomen peritumorální lymfoidní lem, v 74 % navíc i s tvorbou zárodečných center. Imunoprofil nádorových buněk je ve všech případech tentýž: S100 pozitivní, naopak KIT, DOG1, aktin, desmin, synaptofyzin a HMB45 negativní.

Z praktického hlediska lze uzavřít, že nález žaludečního mezenchymového nádoru obklopeného lymfatickou tkání by měl vést k diagnóze ŽS, nebo aspoň k podezření na něj, verifikovatelnému imunohistochemickým průkazem proteinu S100. I při vzácné absenci lymfoidního lemu by měl být ŽS odhalen při použití diagnostické triády protilátek, používané v základní diagnostice mezenchymových nádorů GIT, díky svému typickému imunoprofilu KIT-, S100+, desmin-. V každém případě bychom měli kriticky přistupovat ke každé diagnóze „GISTu s výrazným lymfoidním lemem“, protože ŽS je vždy benigní a po chirurgickém odstranění nevyžaduje další léčbu.

Zdroj:

Voltaggio L et al. Gastric schwannoma: a clinicopathologic study of 51 cases and critical review of the literature. Hum Pathol 2012; 43(5): 650–659.

– O. Daum –

NEFROPATOLOGIE

... v experimentu lze blokovat vývoj válců v tubulech a tím předcházet vzniku a/nebo léčit akutní renální selhání v průběhu tzv. myelomové ledviny

Pro intratubulární tvorbu válců v průběhu mnohotného myelomu (MM) se v češtině používá poněkud nešťastný termín „myelomová ledvina“. Nešťastný proto, že afekcí ledvin, které mohou doprovázet MM je celá řada a zahrnují postižení glomerulů (amyloid, LCDD) i tubulů (proximální tubulopatie s /bez Fanconiho syndromu a již zmíněná „myelomová ledvina“). Tyto morfologické projevy se mohou vyskytovat samostatně nebo v různých kombinacích. Je dobře známo, že diagnóza „myelomové ledviny“ patří v bioptické praxi mezi velmi obtížné diagnózy, protože charakteristické změny jsou přítomny ve dřeni a v biopsii z kůry válce v tubulech obvykle nejsou. To je dáno tím, že k vývoji válců dochází za místem tvorby Tamm-Horsfallova proteinu (THP), tj. v distálních tubulech. Za fyziologického stavu je THP tekutý a velmi pravděpodobně chrání ledvinu před snadným vznikem ascendentní infekce. Poškození proximálních tubulů jakékoli etiologie vede k poruše transportu iontů a ke změně salinity ultrafiltrátu. Ve chvíli, kdy se ultrafiltrát s vyšší salinitou setká s THP, srazí tuto původně tekutou látku v gel a vytvoří základ pro tvorbu válců. Válce zablokují odtok moči, nad překážkou dojde k jejímu hromadění a zvýšení tlaku v nefronu až do močového prostoru, kde zvýšený tlak vede ke snížení glomerulární filtrace a tím ke snížení funkce a k renálnímu selhání.

V případě lehkých řetězců formace válců v distálním tubulu zahrnuje navázání THP s CDR3 oblastí lehkých řetězců. Autoři práce v krysím modelu identifikovali sekvenci aminokyselin v oblasti CDR3 lehkých řetězců, které jsou rozhodující pro vysrážení s THP. Potom syntetizovali peptid, který inhiboval tuto oblast a zabránil navázání lehkých řetězců s THP. Pokus ověřili in vivo tím, že jedné skupině zvířat podali peptid, který měl blokovat precipitaci a druhé skupině podali vehikulum. Histologicky verifikovali menší počet válců u skupiny, která dostala peptid, současně také byla stejná skupina zvířat v lepším klinickém stavu. Stejně dopadl i experiment, kdy peptid zvířata dostala několik hodin po aplikaci lehkých řetězců.

Autoři se domnívají, že vyvinuli novou inhibiční látku, která by mohla zabránit vzniku myelomové ledviny nebo alespoň zmírnit průběh akutního selhání ledvin v průběhu MM.

Zdroj:

Ying WZ et al. Mechanism and prevention of acute kidney injury from cast nephropathy in a rodent model. J Clin Invest 2012; 122(5): 1777–1785.

– E. Honsová –

GYNEKOPATOLOGIE

… imunoexprese markerů p16 a CEA v tzv. neobvyklých adenokarcinomech děložního hrdla neodpovídá typickému imunoprofilu primárního adenokarcinomu této anatomické lokalizace

V minulém čísle Monitoru jsme stručně definovali nově popsanou variantu adenokarcinomu děložního hrdla (gastrický typ), který není dosud zařazený do WHO klasifikace nádorů ženského pohlavního systému. Tento nádor spadá spolu s dalšími histologickými podtypy do širší skupiny tzv. neobvyklých adenokarcinomů děložního hrdla, které však dosud nejsou jednoznačně imunohistochemicky definovány a není jasný ani jejich případný kauzální vztah k HPV infekci. Nejedná se přitom o zanedbatelnou část nádorů děložního hrdla, naopak, podle posledních studií tvoří 10–15 % všech adenokarcinomů.

Autoři studie sestavili soubor 26 nádorů této skupiny, který obsahoval 9 světlobuněčných adenokarcinomů (CCC), 11 adenokarcinomů gastrického typu (GAS), 3 minimal deviation adenokarcinomy (MDA), 1 mezonefrický adenokarcinom (MSN), 1 serózní karcinom (SER) a 1 maligní smíšený Mülleriánský nádor (MMMT). Jako kontrolní vzorek sloužilo 5 adenokarcinomů děložního hrdla obvyklého typu (UEA). Všechny případy byly vyšetřeny metodou PCR na přítomnost HPV DNA. Dále byla u všech nádorů zkoumána exprese celkem 7 imunohistochemických markerů (p16, HIK1083, HNF1β, CEA, p53, estrogenní a progesteronové receptory). Protože kompletní přehled imunoprofilů výše uvedeného spektra nádorů přesahuje rámec tohoto sdělení, chtěl bych se dále věnovat již pouze markerům p16 a CEA. Pro rutinní histopatologickou praxi je jejich význam podle mého názoru vyšší, neboť jsou součástí panelu protilátek k odlišení primárních adenokarcinomů děložního hrdla od sekundárního postižení prorůstajícím adenokarcinomem korporálního endometria.

Kontrolní skupina UEA splnila veškerá teoretická očekávání, 4 z 5 nádorů byly HPV pozitivní a všechny vykazovaly silnou difúzní pozitivitu markeru p16 a fokální až difúzní pozitivitu CEA. Ve skupině neobvyklých adenokarcinomů děložního hrdla byla naprostá většina nádorů kromě 1 případu SER HPV negativní. Zajímavým zjištěním bylo, že p16 pozitivita nekorelovala s HPV profilem nádoru a že 42 % HPV negativních nádorů vykazovalo fokální nebo difúzní immunoexpresi markeru p16. Nejnižší výskyt p16 pozitivity byl zaznamenán ve skupině GAS/MDA. CEA byl negativní u všech případů CCC a u jediného MSN zařazeného do studie, všechny ostatní typy neobvyklých adenokarcinomů (GAS, MDA a SER) vykazovaly převážně pozitivitu. Autoři proto usuzují, že CEA lze využít jako negativní marker světlobuněčné diferenciace.

Studie zřetelně ukazuje, že tzv. neobvyklé adenokarcinomy děložního hrdla nejsou etiologicky asociovány s HPV infekcí, přesto může část z nich vykazovat variabilní stupeň p16 pozitivity. Immunoexprese markerů p16 a CEA v této skupině nádorů neodpovídá typickému imunoprofilu primárního adenokarcinomu děložního hrdla, což je třeba mít na paměti především při diferenciálně diagnostické rozvaze o možnosti sekundárního postižení děložního hrdla endometriálním karcinomem.

Zdroj:

Park KJ et al. Unusual endocervical adenocarcinomas: An immunohistochemical analysis with molecular detection of human papillomavirus. Am J Surg Pathol 2011; 35(5): 633–46.

– P. Škapa –

ENDOKRINOPATOLOGIE

… mikropapilární typ růst u papilokarcinomu štítné žlázy je spojen s výrazně horší prognózou

Papilární karcinom štítné žlázy vykazuje několik zvláštností. Kromě toho, že velká část nádorů malé velikosti (splňujících kritéria pro papilární mikrokarcinom) nikdy nemetastazuje a vyvolává tak otázku, zda je vhodné tyto nádory klasifikovat jako skutečné karcinomy, tak i u nádorů větších je velmi obtížné odhadnout na základě čistě morfologických kritérií – tedy TNM klasifikace – biologické chování nádoru. Naprostá většina papilokarcinomů má příznivou prognózu a 10-leté přežití dosahuje v průměru 90 %.

Z větších studií je známo, že některé morfologické varianty papilokarcinomu (jmenovitě tall-cell varianta, columnar-cell varianta, solidní a difuzní sklerozující papilokarcinom) se chovají klinicky agresivněji. Byť nemá diagnóza žádné z těchto agresivnějších variant dopad na volbu odlišného terapeutického postupu, je zde statisticky pravděpodobnější recidiva či metastazování nádoru.

U tzv. klasické varianty papilokarcinomu však doposud neexistuje prediktor biologického chování v rámci jednotlivých stádií a u konkrétního individuálního pacienta tak může klinik jen obtížně odhadnout, zda bude mít nádor indolentní průběh, či zda bude recidivovat, metastazovat do vzdálených orgánů, či dokonce bude příčinou smrti pacienta.

O to zajímavější se jeví práce mexických autorů (1), ve které se zaměřili na posuzování tzv. mikropapilárního charakteru růstu nádoru. Na tomto místě je třeba varovat před poměrně rozšířeným nešvarem označovat papilární mikrokarcinom (tedy papilokarcinom malé velikosti) nesprávně termínem mikropapilární karcinom (tedy karcinom s mikropapilárním charakterem růstu). Tento zvláštní a morfologicky snadno identifikovatelný typ růstu nádoru je znám z adenokarcinomů jiných orgánů – např. plic, ovária, močových cest či prsu (2–4). Ve všech zmiňovaných případech je spojován s časnou invazí lymfatik a s nepříznivým biologickým chováním.

Mikropapilární typ růstu je charakterizován papilárně uspořádanými skupinami nádorových buněk, které jsou rozmístěny v opticky prázdných prostorech. Příčinou morfologického vzhledu je inverzní polarita nádorových buněk, kdy původně luminální pól buněk je orientován směrem navenek.

V citované práci autoři publikovali sestavu 496 papilokarcinomů štítné žlázy, kde u 7 z nich (1,4 %) prokázali mikropapilární charakter růstu v 5–20 % rozsahu nádorové tkáně. Při sledování po dobu 8,5 let přežívalo 93,5 % pacientů s konvenčním papilokarcinomem, avšak pouze 42 % pacientů s alespoň 5 % podílem mikropapilární složky. U všech přežívajících pacientů nádor metastazoval a i v sekundárních ložiscích vykazoval mikropapilární růst.

Autoři v závěru doporučují, aby vzhledem k statisticky významnému rozdílu v prognóze byla přítomnost mikropapilární složky vždy jako nepříznivý faktor zmiňována v závěru histologického vyšetření.

Zdroje:

1. Lino-Silva LS et al. Thyroid gland papillary carcinomas with „micropapillary pattern,“ a recently recognized poor prognostic finding: clinicopathologic and survival analysis of 7 cases. Hum Pathol 2012 Epub ahead of print - PMID: 22425190.
2. Radulović P al. Micropapillary urothelial carcinoma of the ureter. Cesk Patol 2012; 48(2): 100–102.
3. Uddin Z et al. Invasive micropapillary carcinoma of breast: an under-recognized entity. a series of eight cases. Breast J 2012; 18(3): 267–271.
4. Warth A et al. The novel histologic International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification system of lung adenocarcinoma is a stage-independent predictor of survival. J Clin Oncol 2012; 30(13): 1438–1446.

– A. Ryška –