Kožní lymfoidní infiltráty

I.

Popis: Kožní excize, v koriu je nodulárně uspořádaný denzní lymfoidní infiltrát s převahou superficiální infiltrace typu “top-heavy”. Infiltrát je od epidermis přiměřeného vzhledu oddělen úzkou tzv. Grenz zone. V převážně malobuněčném infiltrátu s mírnou plazmocelulární příměsí jsou patrné reaktivní lymfatické folikuly s polarizovanými zárodečnými centry. V imunohistochemickém vyšetření jsou folikulární buňky a část extrafolikulárních lymfocytů pozitivní v průkazu antigenu CD20. Většina malobuněčného infiltrátu je pozitivní v průkazu CD5. Plazmatické buňky v příměsi jsou pozitivní v průkazu lehkých imunoglobulinových řetězců, bez známek klonální restrikce.

Diagnóza: Kožní lymfoidní hyperplázie.

Kožní lymfoidní hyperplázie (syn. pseudolymfom, lymphadenosis benigna cutis, CLH – cutaneous lymphoid hyperplasia) je benigní reaktivní proliferace, která vzniká pravděpodobně sekundárně na podkladě různě dlouhodobé antigenní stimulace a nejčastěji zahrnuje hmyzí bodnutí, polékové reakce, tetování, infekční agens (Borrelia spp.) či autoimunitní onemocnění včetně systémových chorob pojiva.

Klinicky postihuje častěji ženy než muže a projevuje se jako solitární nebo mnohočetný výsev papul a uzlů červené až lividní barvy v oblasti kůže krku, trupu, obličeje nebo horních končetin.

Histologicky je patrný dermální smíšený lymfocytární infiltrát tvořený B a T lymfocyty oddělený od epidermis tenkou zachovanou tzv. Grenz zónou. Infiltrát může být superficiální (“top-heavy”), nicméně některé reakce polékové a hypersenzitivní se mohou projevit infiltrátem v hlubší dermis (“bottom-heavy”). V epidermis mohou být přítomny reaktivní změny charakteru atrofie nebo naopak hyperplázie, spongióza nebo hyperkeratóza. Infiltrát bývá nodulární, v časném stadiu s perivaskulární a periadnexální distribucí, nebo difúzní. V infiltrátu mohou být zastiženy primární i sekundární lymfatické folikuly. U sekundárních folikulů jsou obvykle zachované pláště a zárodečná centra jsou polarizovaná, s výrazným proliferačním indexem (Ki-67) a s četnými makrofágy s apoptotickými tělísky. Výjimkou je CLH provázející boreliovou infekci, u které mohou pláště chybět. Méně zřetelné folikuly lze ozřejmit přítomností zachovaných sítí folikulárních dendritických buněk (FDC) imunohistochemickým průkazem CD21 a CD35, případně CD23. V příměsi se v infiltrátu zastihnou eozinofilní, případně neutrofilní leukocyty nebo disperzní plazmatické buňky. Patrné světlé marginální zóny ani splývající interfolikulární anebo perivaskulární plazmocelulární infiltráty nejsou pro CLH typické a podporují spíše diagnózu primárního kožního lymfomu z buněk marginální zóny (PCMZL).

Plazmatické buňky jsou polyklonální bez průkazu restrikce lehkých imunoglobulinových řetězců. Ve většině morfologicky typických CLH není zastižena klonální přestavba imunoglobulinového řetězce. Minoritní skupina CLH s prokázanou klonální přestavbou IgH může představovat předstupeň v rozvoji PCMZL s nutným adekvátním přístupem k pacientovi.

II.

Popis: Kožní excize krytá přiměřenou epidermis, subepiteliálně je zastižena různě široká intaktní tzv. Grenz zóna. V hlubší dermis a podkoží je zastižen neurčitě nodulární až difúzní lymfoidní infiltrát (“bottom-heavy”) tvořený malými až středně velkými buňkami. Část buněk má spíše centrocytoidní charakter s naštěpenými jádry, část buněk má spíše kulatá jádra a širší světlou cytoplazmu a nabývají tak monocytoidního vzhledu. V příměsi jsou jen nečetné transformované buňky vzhledu centroblastů. Většina lymfocytů je pozitivní v průkazu antigenu CD20. Průkaz CD10 je negativní, CD5 je zastižena pouze v minoritní příměsi. V imunohistochemickém průkazu lehkých řetězců imunoglobulinů s průkazem mírné převahy exprese řetězců lambda nad kappa. Proliferační index Ki-67 v nádorové populaci nepřesahuje 10 %.

Diagnóza: Primární kožní lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL).

Primární kožní lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL) postihuje více ženy než muže s věkovým průměrem okolo 50 let. Predilekční oblasti jsou horní končetiny, méně často hrudník, hlava a jiné části těla. Infiltráty jsou solitární nebo mnohočetné, někdy splývající, červené až tmavofialové barvy. Etiologie není zcela objasněná, případná asociace s boreliovou infekcí byla prokázána v nečetných případech pouze v Evropě.

Histologicky se jedná o nodulární nebo převážně již difúzní lymfoidní infiltrát s převahou B-lymfocytů s reziduálními reaktivními folikuly, které jsou obklopeny světlými lemy nádorových buněk. Nádorové buňky jsou středně velké s naštěpenými jádry centrocytoidního vzhledu nebo s okrouhlými jádry monocytoidního vzhledu, s lemem světlé cytoplazmy. Lymfatické folikuly mohou v rozvinutých lézích podlehnout kolonizaci a zaniknout. V různé míře je v nádoru vyjádřena plazmocytoidní diferenciace nádorových buněk a tvorba Dutcherových tělísek (intranukleární pseudoinkluze). V některých případech PCMZL jsou zastiženy reaktivní folikuly s nezřetelnými marginálními zónami a interfolikulárními plošnými infiltráty klonálních plazmatických buněk. Takové případy byly dříve označovány termínem kožní imunocytom. Nádorové buňky mají obvykle nondeskriptní fenotyp CD20+ CD79+ BCL6- CD10- CD5-, často s koexpresí CD43. Monotypické plazmatické buňky exprimují CD79a, CD138 a MUM1. Ve více než 70 % případů lze prokázat plazmocytoidní diferenciaci a restrikci lehkých imunoglobulinových řetězců. Klonální přestavba těžkého imunoglobulinového řetězce je prokazatelná v 50–70 % případů. V části případů lze prokázat některou z translokací – t(14;18)(q32;q31) IGH/MALT1, t(11;18) (q21;q21) API2/MALT1, t(1;14)(p22;q32) BCL10/IGH a nově také t(3;14)(p14.1;q32) FoxP1/IGH.

III.

Popis: V kožní excizi je zachycen denzní pruhovitý, místy naznačeně nodulární lymfoidní infiltrát charakteru “top-heavy”, se zachovanou tenkou Grenz zone. V nádoru se střídají tmavší a světlejší okrsky, zřetelné folikuly zachovány nejsou. Nádorové buňky tvoří centrocytární elementy s dosti hojnou příměsí centroblastů. Příměs tvoří malé lymfocyty. Mitotická aktivita v nádorových elementech je značná.

Většina buněk je pozitivní v průkazu CD20. V části buněk je patrná pozitivita CD10 a BCL6. Většina buněk je pozitivní v průkazu BCL2. Proliferační index Ki-67 se pohybuje kolem 40–50 %. V průkazu antigenu CD23 jsou patrné mírně zmnožené, ale zčásti destruované sítě folikulárních dendritických buněk.

Diagnóza: Folikulární lymfom, při vyloučení systémového onemocnění lze zvážit diagnózu primárního kožního lymfomu z folikulárních buněk (PCFCL).

Primární kožní lymfom z folikulárních buněk je nejčastějším primárním kožním B-lymfomem. Průměrný věk pacientů je 65 let a je mírně častější u mužů. Postižena může být jakákoliv část těla, predilekce je opět do oblasti hlavy, krku a trupu, infiltráty jsou solitární nebo mnohočetné.

Histologicky je infiltrát spíše ve střední dermis a subcutis (častěji tedy “bottom-heavy”) a jedná se o směs centrocytů a centroblastů s folikulárním, folikulárním / difúzním, nebo difúzním růstem. Infiltrát často připomíná expandované lymfatické folikuly bez pláštů s uniformními centry bez polarizace a makrofágů. Případy tvořené pouze centroblasty nejsou v této jednotce zahrnuty. Stanovení stupně malignity (grade) na základě počtu centroblastů se u primárních kožních folikulárních lymfomů neprovádí.

Nádorové buňky, které jsou zastiženy ve folikulech a infiltrují i extrafolikulární oblasti infiltrátu, exprimují CD20, BCL6 a variabilně CD10. Imunohistochemický průkaz lehkých imunoglobulinových řetězců je negativní. Antigen BCL2 je pozitivní v méně než 30 % případů. Pozitivita BCL2 by měla vést ke zvážení sekundárního postižení kůže při diseminaci nodálního folikulárního lymfomu. Zároveň BCL2 negativita folikulárních buněk u PCFCL neumožňuje využití tohoto markeru pro odlišení reaktivní lymfoidní hyperplázie. U většiny PCFCL nelze prokázat translokaci t(14;18) (q32;q21) IGH/BCL2. Klonální přestavbu imunoglobulinového řetězce lze prokázat pouze asi v 50 % případů.

SHRNUTÍ

Rozpaky v diagnostice kožních lymfoidních infiltrátů.

Podobné věkové spektrum a obdobná distribuce infiltrátu v oblasti horní části těla neumožňují spolehlivé klinické odlišení výše uvedených jednotek. I když byla dříve infiltrace kůže typu “top-heavy” považována za typičtější pro CLH a “bottom-heavy” pro lymfom, toto morfologické kritérium nelze pro odlišení CLH a lymfomu spolehlivě využít. Ani samotná přítomnost lymfatických folikulů neurčuje benigní charakter procesu a je nutné pečlivé zhodnocení morfologie folikulů i okolního infiltrátu.

Pro kožní lymfoidní hyperplázii svědčí smíšený infiltrát polyklonálních B i T lymfocytů, reaktivní změny epidermis a pokud jsou přítomny reaktivní folikuly, mají obvykle zachované pláště, nemají vytvořené marginální zóny a zárodečná centra jsou polarizovaná.

Pro PCMZL svědčí reaktivní lymfatické folikuly obklopené zřetelnými marginálními zónami a nebo plošné interfolikulární infiltráty plazmatických buněk, kolonizace folikulů a průkaz restrikce lehkých imunoglobulinových řetězců.

Pro PCFCL svědčí monotónní vzhled zárodečných center folikulů bez známek polarizace, ztráta folikulárních plášťů a šíření nádorových CD10+ a BCL6+ lymfocytů extrafolikulárně. Molekulární průkaz charakteristické translokace a nebo klonální přestavby imunoglobulinového řetězce může v případě pochyb podpořit diagnózu lymfomu.

V diferenciální diagnostice jak B-lymfomů tak CLH jsou také T-buněčné lymfomy, které mohou mít poměrně výraznou B-lymfocytární příměs, zejména pak provizorní jednotka primární kožní CD4-pozitivní T-lymfom z menších a středně velkých buněk (primary cutaneous CD4 positive small / medium T-cell lymphoma). Rozlišení je často možné až po stanovení klonality procesu.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Kateřina Kamarádová

Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

tel.: 224435631, fax.: 224435620

e-mail: katerina.kamaradova@fnmotol.cz