Hyperbilirubinemie – čas na změnu?

Souhrn

Ikterus je jedním z nejčastěji řešených problémů na novorozeneckých odděleních, rozvíjí se až u 60 % donošených a 80 % nezralých novorozenců. Vysoká prevalence novorozenecké hyperbilirubinemie je způsobena nerovnováhou mezi produkcí a eliminací bilirubinu. Hlavním cílem terapie novorozeneckého ikteru je prevence trvalého poškození mozku a současně minimalizace invazivního vyšetřování a nadbytečného užívání fototerapie. Tento článek zahrnuje aktuální doporučení pro management hyperbilirubinemie novorozenců nad 35. týden gestace vydaný Americkou pediatrickou asociací v roce 2022.

Klíčová slova:

hyperbilirubinemie – ikterus – fototerapie

ÚVOD

Novorozenecká žloutenka je důsledkem zvýšené hladiny celkového sérového bilirubinu a klinicky se projevuje nažloutlým zbarvením kůže, sklér a sliznice. Jedná se o nejčastěji řešený problém v prvních dvou týdnech života a zároveň je jednou z nejčastějších příčin opětovného přijetí do nemocnice po propuštění. Klinicky patrný ikterus se rozvíjí přibližně u 60 % donošených a 80 % předčasně narozených novorozenců. Ve většině případů se jedná o stav mírný, přechodný a odezní bez léčby, je označován jako fyziologická žloutenka. Vždy je nutné odlišit tuto formu od závažnější patologické žloutenky. Nesprávné vyhodnocení a nezahájení odpovídající léčby může mít za následek bilirubinovou encefalopatii se souvisejícími neurologickými následky.

METABOLISMUS BILIRUBINU

Bilirubin je konečným degradačním produktem hemu, jehož hlavním zdrojem jsou erytrocyty odstraněné z cirkulace a destruované retikuloendoteliálním systémem. Nekonjugovaný bilirubin je vázán na albumin a transportován do jater. Při překročení vazebné kapacity albuminu (např. přesycení, léky – ceftriaxon, ibuprofen) stoupá tzv. free bilirubin, který může procházet přes hematoencefalickou bariéru. Je pro centrální nervový systém toxický a určuje míru rizika poškození CNS. Po glukuronidaci v játrech se z nekonjugovaného bilirubinu stává konjugovaný, hydrofilní bilirubin, který je vylučován do žluči a je z těla eliminován [1].

Hyperbilirubinemie je obecně definována jako hodnota celkového sérového bilirubinu nad 25 μmol/l, u novorozenců však fyziologicky dochází k výrazně vyšším hladinám. Jasná definice hyperbilirubinemie v novorozeneckém věku stanovena není a hodnota bilirubinu je vždy posuzována ve vztahu ke gestačnímu a postnatálnímu stáří novorozence a přítomnosti rizikových faktorů. Hyperbilirubinemie je typicky nekonjugovaná, způsobena neschopností adekvátně zpracovat bilirubin v důsledku zvýšeného obratu červených krvinek a přechodného deficitu konjugace bilirubinu v játrech [1]. U kojených dětí je až 6krát vyšší riziko rozvoje bilirubinemie nad 250 μmol/l. Příčinou je nedostatečně rozvinutá laktace v prvních dnech života, kalorická deprivace a mírná dehydratace, která vede ke zvýšení enterohepatálního oběhu [2]. Ve věku 96 hodin je u 95 % novorozenců koncentrace sérového bilirubinu menší než 325 μmol/l [3]. Nejčastěji žloutenka kulminuje mezi 3.−5. dnem u donošených a mezi 5.−7. dnem u nedonošených novorozenců. V případě, že hyperbilirubinemie vzniká po 24. hodině života, bez přítomnosti patologických procesů, jedná se o hyperbilirubinemii fyziologickou, která zpravidla nevyžaduje terapii [4].

Základní příčiny patologické hyperbilirubinemie jsou: zvýšená produkce bilirubinu, porucha konjugace bilirubinu a zvýšená enterohepatální cirkulace (tab. 1). Patologická žloutenka se objevuje časně během prvního dne života s rychle stoupající hodnotou bilirubinu (více než 8,5 μmol/h) [5] a vyžaduje diagnostiku a terapii [4]. Při zjištění zvýšené hodnoty konjugované frakce bilirubinu nad 17 μmol/l se jedná vždy o patologický nález, kdy je nutné podrobnější vyšetření [6].

Novorozeneckou nekonjugovanou hyperbilirubinemii můžeme rozdělit do několika skupin:

• signifikantní > 290 μmol/l

• závažná > 340 μmol/l

• extrémní > 430 μmol/l

• hazardní > 510 μmol/l

Pravděpodobná bezpečná hladina bilirubinu u donošeného novorozence bez rizikových faktorů je až 430 μmol/l, s rizikovými faktory 340 μmol/l [4]. Hyperbilirubinemie nad uvedené hodnoty může vést k akutní bilirubinové encefalopatii. Přesná hladina bilirubinu, která způsobuje poškození mozku není známá a může se u jednotlivých novorozenců lišit [7]. Projevy akutní toxicity bilirubinu jsou špatné sání, vysoko laděný pláč, poruchy svalového tonu, opistotonus, retrokolis, horečka, ale i křeče. Nesníží-li se koncentrace bilirubinu, může dojít k trvalému poškození mozku, primárně v bazálních gangliích a jádrech mozkového kmene, postižen však může být také hipokampus a mozeček. Data uvádí, že až 95 % dětí s akutní encefalopatií nevyvine chronické postižení mozku [8]. Chronická bilirubinová encefalopatie je již nevratná. Projevuje se choreoatetotickou dětskou mozkovou obrnou, dentální dysplazií, senzorineurální ztrátou sluchu a kognitivními poruchami [7].

Incidence chronické bilirubinové encefalopatie neboli kernikteru se ve světě udává okolo 0,5−1:100 000 [9]. Z dat mezinárodních studií vyplývá, že v převážné většině případů jsou novorozenci časně propuštění z porodnice bez dostatečného následného sledování [9]. Díky péči dětských obvodních lékařů je nezachycení závažné hyperbilirubinemie velmi vzácné. V posledních několika letech nebyl v České republice zaznamenán jediný případ chronické bilirubinové encefalopatie (ÚZIS).

RIZIKOVÉ FAKTORY

Zhodnocení rizika novorozenecké hyperbilirubinemie začíná již prenatálně stanovením krevní skupiny a Rh faktoru matky a screeningem nepravidelných protilátek. U rizikových novorozenců (pozitivní antierytrocytární protilátky, matky s krevní skupinou 0 nebo Rh (D) negativní, nedostatečné prenatální sledování) je možné stanovit krevní skupinu, hladinu bilirubinu a přímý antiglobulinový test z pupečníkové krve [6]. Doporučení Americké pediatrické asociace (AAP) z roku 2009 rozlišuje rizikové faktory na dvě kategorie (tab. 2) [10]:

1. predisponující ke vzniku hyperbilirubinemie

2. zvyšující neurotoxicitu bilirubinu

Každý rizikový faktor jednotlivě má malou prediktivní hodnotu, ale při jejich kumulaci roste pravděpodobnost, že se u dítěte vyvine závažná hyperbilirubinemie. Je-li přítomen některý z faktorů zvyšující neurotoxicitu, měla by být terapie zahájena při nižších hodnotách bilirubinu [6]. Přítomnost rizikových faktorů by se měla odrážet i v době hospitalizace a následném sledování [6].

PREVENCE

Podpora laktace je základní součástí prevence hyperbilirubinemie. Kojení by mělo být frekventní, optimálně 8−12krát denně. Při nedostatečné laktaci a váhovému úbytku > 10 % porodní hmotnosti je někdy nutné zahájit dokrmování dárcovským mateřským mlékem nebo kojeneckou formulí k zajištění dostatečné výživy [2, 4].

VYŠETŘENÍ

Ikterus je klinicky patrný od hodnot bilirubinu nad 85 μmol/l. Žluté zbarvení kůže a sklér vzniká depozicí bilirubinu. Posuzování žloutenky je možné optometricky, kdy se využívá zejména kefalokaudální postup ikteru a odstín kůže novorozence. Metoda však může být velmi nepřesná, a proto se k podrobnějšímu zhodnocení závažnosti hyperbilirubinemie nedoporučuje [11].

Transkutánní bilirubinometrie se stala zlatým screeningovým standardem k rychlému a neinvazivnímu zhodnocení novorozeneckého ikteru. Je třeba mít na paměti, že bilirubinometrem neměříme hodnotu sérového bilirubinu, ale pouze koncentraci vychytaného bilirubinu v podkožní tkáni a tyto hodnoty se mohou lišit od sérové koncentrace až o 50 μmol/l. Nevýhodou metody je její nadhodnocování při koncentracích bilirubinu < 190 μmol/l a naopak podhodnocování při hodnotách > 250 μmol/l. Riziko podhodnocení je navíc vyšší u novorozenců s porodní hmotnostní pod 2500 g. Nejpřesnější hodnoty získáme, pohybuje-li se hladina bilirubinu do 250 μmol/l [12].

Při podezření na patologickou hyperbilirubinemii je žádoucí vždy znát hodnotu celkového sérového bilirubinu (hodnota konjugovaného bilirubinu se neodečítá) [6]. Konfirmace přesné koncentrace sérového bilirubinu je doporučena, je-li hodnota transkutánní bilirubinometrie > 250 μmol/l nebo je < 50 μmol/l pod indikační hranicí pro fototerapii [6].

U každého novorozence by měla být známa minimálně jedna hodnota transkutánního nebo sérového bilirubinu před propuštěním z porodnice, u dětí narozených mimo nemocnici mezi 24. a 48. hodinou života [6].

MANAGEMENT

Při rozhodování o managementu novorozence s hyperbilirubinemií nám může pomoci nomogram, který podle časově specifických hodnot bilirubinu rozděluje novorozence do čtyř skupin dle rizika vzniku hyperbilirubinemie (obr. 1) [3]:

• nízké

• střední

• vyšší střední

• vysoké

Doporučení AAP z roku 2004 dále specifikuje jednotlivé skupiny, které jsou rozděleny podle gestačního stáří a rizikových faktorů (tab. 3) [11].

Dříve byla monitorace hyperbilirubinemie snadnější, jelikož novorozenci zůstávali v porodnici minimálně 72 hodin. V současnosti v důsledku vzrůstajícího trendu časného propuštění se na managementu novorozenecké žloutenky podílí ve velké míře i obvodní pediatři. Součástí propouštěcí zprávy z porodnice by proto měla být vždy hodinově specifická hodnota sérového nebo transkutánního bilirubinu pro ulehčení následného sledování [6].

TERAPIE

Fototerapie

Bilirubin absorbuje viditelné světlo nejsilněji v modrozelené oblasti spektra, které je vymezeno vlnovou délkou 460−490 nm. V důsledku absorbovaného světla se nekonjugovaný bilirubin přeměňuje na bilirubinové fotoprodukty, převážně izomery bilirubinu. Izomery jsou hydrofilní, vylučitelné z těla močí a žlučí, aniž by vyžadovaly konjugaci v játrech. Klinická odpověď na fototerapii závisí na účinnosti fototerapeutického zařízení a na rovnováze mezi rychlostí tvorby a eliminací bilirubinu. Efekt by měl být zřejmý do 4−6 hodin od zahájení [13].

V poslední době se nejčastěji používají fototerapie s LED zářiči. Dalšími možnostmi jsou fluorescenční trubicové lampy nebo fibrooptická vlákna [13].

Po několik desetiletí je v České republice pro zahájení fototerapie používaný indikační graf podle Poláčka a Hodra. Ve srovnání s mezinárodními grafy je v prvních dvou dnech života novorozence benevolentnější, naopak později je fototerapie indikována při nižších hodnotách bilirubinu (obr. 2). Nejčastěji používané mezinárodní grafy jsou zejména grafy Americké pediatrické asociace [11] nebo britské NICE grafy [5]. Nové doporučení AAP z roku 2022 obsahuje grafy pro jednotlivé gestační týdny s ohledem na přidružené rizikové faktory, hranice pro fototerapii se pro všechny kategorie posouvá do vyšších hladin [6] ve srovnání s grafy z roku 2009 [11].

Zahájení fototerapie je určeno hodnotou celkového bilirubinu, stářím novorozence a rizikovými faktory [6, 11]. Fototerapie má být iniciována pouze na základě hodnot v indikačních grafech, profylaktická fototerapie do terapie hyperbilirubinemie nenáleží [6].

Monitorace hladin bilirubinu by měla probíhat každých 2−6 hodin při závažné hyperbilirubinemii, při nižších hladinách bez přítomnosti rizikových faktorů je dostatečné monitorovat bilirubin jednou za 12−24 hodin [5, 6].

Během fototerapie je vždy nutné zajištění adekvátní hydratace, kontroly teploty a vitálních funkcí. Novorozenec má mít kryté oči speciálními brýlemi, krytí ostatních částí těla je spíše kontraproduktivní. Při extrémních hodnotách bilirubinu je vhodné i sundání plenky [13]. Nebylo prokázáno, že změna polohy při fototerapii zvyšuje její účinnost. Studie dále neprokazují vyšší efektivitu intermitentního svícení [14]. Fototerapie je účinná i při vyblednutí kůže, izomerizace bilirubinu probíhá přímo v kožních kapilárách, nikoli pouze v uloženém bilirubinu v tukové tkáni [14].

Bilirubin je převážně vnímán jako neurotoxické agens způsobující poškození mozku, je však důležitou součástí přirozené ochrany proti kyslíkovým radikálům. Cílem terapie hyperbilirubinemie proto není snížení bilirubinu do hodnot nižších než bezpečných [15].

Podle AAP z roku 2022 může být fototerapie ukončena, sníží-li se hodnota sérového bilirubinu minimálně o 35 μmol/l pod indikační hranici. Pro rizikové novorozence (< 38. gestační týden, věk < 48 hodin při zahájení fototerapie, hemolytické onemocnění) doporučuje delší dobu trvání fototerapie, konkrétní hladinu bilirubinu však nezmiňuje. Britské NICE doporučení udává hodnotu pro ukončení fototerapie ≥ 50 μmol/l pod indikační hranicí [5]. Ukončení fototerapie by mělo proběhnout vždy s ohledem na přidružené rizikové faktory [6, 9].

Hlavním rizikem předčasného ukončení fototerapie je potenciální rebound fenomén, který vyžaduje opětovné zahájení fototerapie a možnou rehospitalizaci. Lze ho kvantifikovat podle gestačního věku dítěte, věku při zahájení fototerapie a dle hodnoty sérového bilirubinu při jejím ukončení [16]. Kontrolní hladina sérového nebo transkutánního bilirubinu je doporučena za 12−24 hodin po ukončení fototerapie. Použití transkutánních bilirubinometrů pro monitoraci je možné od 8. hodiny po ukončení fototerapie, kdy je kůže opět nasycena bilirubinem [17]. U donošených nerizikových novorozenců je procento opakované potřeby fototerapie velmi nízké, hospitalizaci není nutné za účelem monitorace reboundu prodlužovat [16].

V poslední době řada publikací naznačuje i možné nepříznivé účinky (např. poškození DNA, změny hladin cytokinů, oxidační stres a další) a zpochybňuje tvrzení, že fototerapie je zcela bezpečná [1, 9]. Navíc recentní studie upozorňují i na možné zvýšené riziko vzniku epilepsie v dětství, a to zejména u chlapců, po léčbě fototerapií. [18]. Mezi negativní vlivy fototerapie lze zahrnout i dočasnou separaci dítěte od matky [9]. Fototerapie je ale díky své vysoké účinnosti stále všeobecně uznávána jako první možnost léčby novorozenecké žloutenky, její benefity vysoce převažují možná rizika.

Další možnosti terapie

V důsledku prevence Rh (D) hemolytického onemocnění a užívání účinných LED lamp došlo k dramatickému poklesu počtu prováděných výměnných transfuzí, v současnosti je jejich potřeba zcela raritní. Při hodnotách blížících se pásmu výměnné transfuze [6] je vhodné nejdříve provést 4−6hodinový fototerapeutický pokus. Zahájení intenzivní kombinované kontinuální fototerapie (LED lampa + podložka s fibrooptickými vlákny) často progresi hyperbilirubinemie zastaví [8]. Okamžitá výměnná transfuze se doporučuje pouze u novorozenců, kteří jeví známky akutní bilirubinové encefalopatie (hypertonie, retrocolis, opistotonus, horečka, vysoký křik), a to i v případě, že koncentrace bilirubinu klesá [6].

Rutinní podávání vody nebo roztoku glukózy není při hyperbilirubinemii doporučováno. Naopak při závažné hyperbilirubinemii, která vyžaduje intenzivní fototerapii, snižuje zajištění dostatečné hydratace potřebu výměnné transfuze [6]. Enterální výživa je stejně účinná jako parenterální [19].

Z farmakologických metod je možné při léčbě hyperbilirubinemie použít intravenózní imunoglobulin (IVIG). Použití lze zvážit u novorozenců s rychle progredující hyperbilirubinemií s pozitivním přímým antiglobulinovým testem a známkami hemolýzy, dále není-li fototerapie dostatečně efektivní a hodnota bilirubinu se blíží pásmu výměnné transfuze [20]. Podává se 0,5−1 g/l v pomalé infuzi během 2 hodin, další dávku lze v případě potřeby podat za 12 hodin [6]. Užití fenobarbitalu zůstává v současnosti pouze pro terapii hyperbilirubinemie při Crigler-Najjar syndromu typu 2 [8].

PROLONGOVANÝ IKTERUS

Je-li doba trvání ikterusu u novorozence delší než 2 týdny a u nedonošeného delší než 3 týdny, jedná se o ikterus prolongovaný. Prolongovaná hyperbilirubinemie může souviset s kojením, ale i s některými patologickými stavy (tab. 4). Žloutenka kojeného dítěte se obvykle vyskytuje od 6. do 14. dne po narození a může přetrvávat 1−3 měsíce. Přesný mechanismus vzniku není zcela zřejmý. Předpokládá se, že lidské mléko obsahuje betaglukuronidázy a neesterifikované mastné kyseliny, které inhibují enzymy konjugace bilirubinu v játrech. Hladina bilirubinu nedosahuje extrémních hodnot a převážně spontánně vymizí. V některých případech je možné kojení na krátkou dobu přerušit a mateřské mléko vyměnit za kojeneckou formuli [2, 4]. Existuje i možnost převaření mateřského mléka před podáním, avšak tato metoda je spíše zkušeností z praxe než doporučením. Při poklesu bilirubinu by mělo být kojení opět zahájeno.

Pro každého novorozence s ikterem trvajícím déle než 2−3 týdny by měla být stanovena hodnota konjugovaného bilirubinu k vyloučení možné patologické cholestázy. Časná diagnóza biliární atrezie je stěžejní pro další management a outcome dítěte [6].

ZÁVĚR

Přestože léčba novorozenecké hyperbilirubinemie je známá přes 60 let, zůstává její management stálou výzvou. Stále hledáme optimální rovnováhu mezi prevencí kernikteru a minimalizací vyšetření a léčby. Cílem by nemělo být profylaktické snižování hladiny bilirubinu, ale správné vyhodnocení rizikových novorozenců. Pouhou kombinací gestačního věku, rizikových faktorů a hodinově specifické hladiny bilirubinu lze se značnou jistotou kvantifikovat riziko hyperbilirubinemie. Vzhledem ke vzrůstajícímu trendu časného propuštění z porodnice se na managementu novorozenecké žloutenky podílí jak nemocniční, tak obvodní pediatři. Následnost péče by měla být zajištěna používáním stejných indikačních grafů se zohledněním rizikových faktorů. Mezinárodní doporučené postupy (AAP, NICE) se shodují ohledně přísnějšího posuzování hyperbilirubinemie v prvních dnech života, naopak od 4. dne života je tolerance mnohem větší (hranice až 360 μmol/l). Převážná většina novorozenců s ikterem se při zajištění dostatečné výživy obejde bez jakýchkoli intervencí.

Konflikt zájmu: žádný.

Došlo do redakce: 2. 8. 2022

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Iva Bodnarová

Neonatologické oddělení

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157/36

147 00 Praha 4 – Podolí

e-mail: iva.bodnarova@upmd.eu