Screening novorozenecké glykemie a jeho úskalí

Souhrn

V prvních hodinách po porodu dochází k přirozenému poklesu hladiny plazmatické glukózy. Vlivem metabolické a hormonální adaptace dochází u většiny novorozenců časně k normalizaci hodnot glykemie. U rizikových skupin novorozenců však může být schopnost této fyziologické adaptace narušena. Již v minulosti byly publikovány poznatky o spojitosti mezi hypoglykemií v novorozeneckém období a možným následným trvalým neurologickým deficitem. Možná proto je měření glykemie jedním z nejčastějších laboratorních vyšetření realizovaných na novorozeneckých odděleních. Celosvětově však neexistují jednotná doporučení ke screeningu a terapii novorozenecké hypoglykemie. Interpretace klinických studií, s ohledem na hodnotu glykemie a případný nepříznivý neurologický outcome, je velmi omezená. Hlavním důvodem je metodologická variabilita jednotlivých studií. Národní doporučení tak spíše vznikají jako konsenzuální doporučení expertních panelů. Přehledový článek přináší základní poznatky týkající se adaptace glukózového metabolismu po porodu, uvádí základní předpoklady screeningu hypoglykemie a také pestrou paletu informací a faktorů, které ovlivňují efektivitu screeningu a interpretaci hladiny glykemie ve vztahu ke klinickému stavu a případným neurologickým následkům.

Klíčová slova:

hypoglykemie – screening – novorozenec – management – neurologický deficit

ÚVOD

V průběhu těhotenství je hladina glukózy dítěte závislá na glykemii matky. Příjem glukózy je dán pasivní difuzí po koncentračním gradientu přes placentární bariéru. Během fyziologického těhotenství tak fetální glykemie odpovídá téměř 70−80 % matčiny plazmatické koncentrace glukózy. Inzulin, na rozdíl od glukózy, neprochází placentou a jeho hladina je tak prakticky plně závislá na tvorbě pankreatickými buňkami plodu. Sekrece inzulinu je řízená sérovou koncentrací glukózy [1].

Glukóza je hlavním energetickým substrátem pro činnost centrální nervové soustavy (CNS) a zajišťuje téměř 80 % všech energetických pochodů v mozku. Dalšími zdroji energie jsou ketolátky, aminokyseliny a laktát [2, 3]. V případě, že příjem glukózy převyšuje energetické požadavky plodu, je glukóza ve tkáních ukládána ve formě glykogenu a tuků (triacylglyceridů). Při hypoglykemii jsou právě tyto látky utilizovány při glukoneogenezi nebo spotřebovány jako alternativní zdroje energie pro mozek [4, 5].

POSTNATÁLNÍ ADAPTACE

Po přestřižení pupečníku klesá příjem glukózy přirozeně na nulu. Rozvíjející se laktace není dostatečným zdrojem sacharidů. Dítě je v těchto chvílích závislé na svých vlastních energetických rezervách (v prvních 12−24 hodinách především na glykogenu) a na funkční metabolické cestě – glukoneogenezi. Odrazem těchto změn v organismu je pokles koncentrace sérové glukózy s minimem mezi 1. a 2. hodinou, po které následuje pozvolný vzestup glykemie do 4. hodiny života. Alkalay at al. ve své metaanalýze definovali 5. percentil hladiny glykemie mezi 1. a 2. hodinou 1,6 mmol/l, mezi 3. a 24. hodinou 2,2 mmol/l, přičemž průměrná hodnota glykemie byla v této metaanalýze mezi 1. a 2. hodinou 3,1 mmol/l. Hladina glukózy není v prvních dnech stabilní [6]. Harrisová et al. provedli u 67 zdravých donošených novorozenců zaslepené měření kontinuálním glukózovým čidlem a zároveň opakovaná měření point of care (POC) analyzátorem. Průměrná hodnota koncentrace glukózy se postupně v prvních 18 hodinách zvyšovala, poté zůstala stabilní do 48. hodiny života (3,3 ± 0,6 mmol/l). Následně došlo k druhotnému vzestupu a sekundárnímu plateau ve 4. dni života (4,6 ± 0,7 mmol/l). Koncentrace 2,6 mmol/l byla 10. percentilem v prvních 48. hodinách, ale téměř 39 % novorozenců mělo alespoň jednu epizodu naměřenou analyzátorem pod touto prahovou hodnotou. Kontinuální měření glykemickým senzorem však odhalilo hypoglykemii pod 2,6 mmol/l až u 73 % novorozenců [7].

Velká část fyziologických novorozenců má tedy po porodu významný pokles glykemie, avšak hypoglykemie je přechodná. Novorozenci jsou schopni svou metabolickou adaptací následně dosáhnout hodnot normoglykemie. Kompletní adaptace sacharidového metabolismu je u zdravých novorozenců ukončena 4. den života [7].

CÍL NOVOROZENECKÉHO SCREENINGU

Cílem novorozeneckého screeningu hypoglykemie je v prvních hodinách života zachytit nízkou hodnotu glykemie, která by mohla vést k depleci metabolického substrátu mozkových buněk, poruše jejich činnosti, případně dlouhodobým neurologickým následkům.

Jaká je tedy definice hypoglykemie? Jak už vyplývá z předchozích odstavců, definovat přesnou hodnotu hypoglykemie je obtížné, neboť je časově závislá. Ideální formou definice by byla hodnota glykemie, kdy je nutné provést intervenci, aby se zabránilo nežádoucím následkům hypoglykemie. Již v 90. letech se o to pokoušelo mnoho pracovních skupin. Jejich cílem bylo stanovit koncentraci glukózy, která je spojena s patofyziologickou odpovědí organismu (např. alterace mozkové elektrofyziologie, kompenzace mozkového průtoku, endokrinní odpověď), případně je spojena s příznaky, neurologickým deficitem či nepříznivým psychomotorickým vývojem. Žádný z těchto přístupů nebyl dostatečně uspokojující. Variabilita klinické odpovědi na nízkou koncentraci glukózy je obrovská, protože je ovlivněna velkým množství faktorů (např. gestační stáří, trofika novorozence, metabolické nároky atd.). Zároveň je dle medicíny založené na důkazu (evidence based medicine, EBM) velmi obtížné definovat, jak nízká hodnota glykemie a jak dlouho by tato epizoda měla trvat, aby způsobila trvalý neurologický deficit [8]. Metaanalýza z roku 2019 poukázala na asociaci hypoglykemie s 2−3krát vyšším rizikem kognitivního deficitu v ranném dětském věku (2−5 let), a to především v oblasti vizuálně- motorických a exekutivních funkcí, které vedou také k horším výsledkům v literárních a matematických testech ve věku 6−11 let [9]. Obecně však lze říci, že kvalita dostupných důkazů byla nízká až velmi nízká. Většina studií, které ukazují souvislost mezi hypoglykemií po porodu a neurokognitivním deficitem, je převážně observačního charakteru a vyznačuje se metodologickou variabilitou. Často tedy nelze hovořit o jednoznačné kauzalitě, ale spíše o asociaci. Z výše zmíněných důvodů byla vytvořena tzv. operační prahová hodnota. Jedná se o hodnotu glykemie, při které je zahájena intervence, aby se předešlo případným zdravotním komplikacím [2]. Definice této operační prahové hodnoty není celosvětově jednotná. Avšak většina odborných společností považuje za prahovou hodnotu v prvních 48 hodinách glykemii 2,6 mmol/l [10, 11], po 72. hodině 3,3 mmol/l.

RIZIKOVÉ SKUPINY

V případě, že bychom prováděli screening glykemie u všech novorozenců po porodu a zahajovali terapii hypoglykemie pod 2,6 mmol/l, inzultu v podobě vpichu bychom vystavili neúměrné množství novorozenců. Zároveň bychom léčili často i naprosto zdravé novorozence, kteří jsou schopni metabolickou adaptací spontánně dosáhnout euglykemie, aniž by byl ohrožen jejich další vývoj. Proto je screeningový program omezen na tzv. rizikové skupiny novorozenců, u nichž víme, že jejich přirozený adaptační mechanismus může být alterován. Jedná se o novorozence, u kterých může být narušena rovnováha mezi metabolickými nároky, schopností tvorby glukózy a příjmem sacharidů v mléce (obvykle velmi nízkým v prvních dnech života). Energetická potřeba může být zvýšená (např. při perinatální asfyxii, termogenezi, ventilační či cirkulační poruše) nebo je ovlivněn proces glukoneogeneze (nedostatek substrátu pro tvorbu glukózy, enzymatická nezralost, porucha hormonální kontraregulace). Výčet stavů a definice rizikových skupin není jednotný, jednotlivé odborné společnosti se v kategorizaci rizikových skupin liší (tab. 1). Obecně za nejrizikovější skupiny se považují předčasně narození novorozenci, novorozenci malí vzhledem ke gestačnímu stáří (SGA), novorozenci velcí vzhledem ke gestačnímu stáří (LGA) a děti diabetických matek, především léčených inzulinem či perorálními antidiabetiky [4, 12].

Novorozenec SGA (small for gestational age)

Je obecně definován jako dítě s porodní hmotností menší než 10. percentil pro dané gestační stáří. Popisovaná incidence hypoglykemie se v literatuře různí. Dle klinických studií byla zachycena epizoda hypoglykemie pod 2,6 mmol/l v prvních 6 hodinách u 26−44 % novorozenců [12, 16]. Hlavní predispozicí těchto dětí jsou snížené metabolické rezervy (zásoby glykogenu, tukové tkáně), ale také zvýšená senzitivita k inzulinu a nižší schopnost oxidace mastných kyselin. Skupina SGA zahrnuje děti, které rostou podle své genetické predispozice, ale také děti, které v průběhu těhotenství prodělaly růstovou restrikci. Přístup jednotlivých klinických pracovišť a odborných společností se k této skupině různí. Některá pracoviště vyšetřují celou skupinu, tzn. všechny novorozence s porodní hmotností pod 10. percentil. Některá z této skupiny vybírají jen děti s nižším percentilem (např. pod 3. percentil) z důvodu větší pravděpodobnosti záchytu dětí s IUGR, tedy těch nejohroženějších pro rozvoj hypoglykemie.

Novorozenec LGA (large for gestational age)

Je definován jako dítě s porodní hmotností nad 90. percentil pro dané gestační staří. Samotná porodní hmotnost však neodráží míru rizika. V této skupině jsou nejohroženější děti makrosomní. Jejich tělesná konstituce může odrážet míru metabolické aktivity v průběhu těhotenství. Do této skupiny svou konstitucí spadají děti s různými formami trvalého, či přechodného hyperinzulinismu (např. při fenoménu fetal glucose steal) [17]. V porovnání s SGA je výskyt hypoglykemie u LGA nižší, riziko se naopak zvyšuje, je-li současně přítomen diabetes matky [13].

Děti diabetických matek

Při dekompenzaci diabetu matky dochází vlivem hyperglykemie k hypertrofii pankreatických ostrůvků a β-buněk slinivky, bazální hladina inzulinu je tak u novorozence s nekompenzovaným diabetem vyšší, zároveň mobilizace mastných kyselin z tukové tkáně zůstává nízká. Výsledkem je tedy vyšší inzulinová aktivita a zároveň nižší schopnost kontraregulační hormonální odpovědi a glukoneogeneze. Vysoký metabolický obrat tkání a nižší schopnost glukoneogeneze vede k signifikantně nižším hladinám glukózy po porodu. Děti jsou tak ohroženy závažnou či perzistující hypoglykemií [1, 18].

Předčasně narození novorozenci

Vzhledem ke svému intenzivnímu růstu mají větší energetické nároky (6−8 mg/kg/min), enzymatická výbava pro glukoneogenezi nedosahuje plné zralosti, nižší jsou také zásoby glykogenu [19].

Kontrolu hladiny glykemie je nutné zvážit v situacích či stavech, které zvyšují energetické nároky dítěte (infekce, dechová tíseň, perinatální asfyxie). Některé léky, které jsou užívány během těhotenství, také zvyšují riziko novorozenecké hypoglykemie. Jedná se především o perorální antidiabetika (glyburid, tolbutamid), orální tokolytika (terbutalin, ritodrin), betablokátory (propranolol) [1].

Je nutné si uvědomit, že efektivitu screeningového programu mohou ovlivnit i jiné faktory, jako je např. výběr růstového grafu pro kategorizace dětí podle porodní hmotnosti. Jako příklad uvádím změnu distribuce mezi LGA a SGA novorozenci při srovnání dvou screeningových programů mezi roky 2020 a 2022 ve FN Olomouc [20]. Ve starším programu jsme k zařazení dle hmotnosti a gestačního stáří užívali růstové grafy Fentonové 2013 [21]. V novějším screeningu grafy Intergrowth-21 [22]. Rozdílnost těchto grafů je uvedena na příkladu chlapců narozených ve 40+0 t. g., kdy je 95. percentil dle Fentonové 4400 g a dle Intergrowth-21 4110 g. V našem souboru jsme za období 5 měsíců do screeningu v novém programu zařadili téměř o 45 % novorozenců více (starší program 85 novorozenců, nový 124 novorozenců). Změnila se významně i struktura screenované populace (graf 1).

MĚŘENÍ GLYKEMIE

Samotný screening glykemie může významně ovlivnit preanalytická a analytická fáze stanovení hladiny glukózy. Glukóza je metabolizována červenými krvinkami. Proto plazmatická hodnota je cca o 10−15 % vyšší než glykemie naměřená v plné krvi. Doba, která uplyne od odběru po zpracování vzorku, může také významně ovlivnit výsledek vyšetření. Po hodině klesne hladina glukózy ve vzorku vlivem erytrocytů o 0,3−1 mmol/l [23, 24]. Časovou prodlevu můžeme odstranit užitím tzv. bed-side glukometrů. Většina komerčně vyráběných glukometrů je koncipována a kalibrována na hodnoty glykemie dospělých pacientů. Novorozenecké hodnoty jsou tedy v pásmu, které je považováno za abnormální [24]. Skvělou alternativou jsou tzv. POC analyzátory. Jejich přesnost je vyšší, téměř srovnatelná s klasickými laboratorními analyzátory. Nevýhodou je jejich pořizovací cena a nižší dostupnost na běžných novorozeneckých odděleních. Další variantou vyšetření glukózy je kontinuální měření pomocí glykemického senzoru (CGM) aplikovaného do podkoží, kdy je glykemie snímána v intersticiálním prostoru. Přístroj je však nutné kalibrovat několikrát denně (zpravidla 2−4krát). U dětí, které vyžadují terapii intravenózní glukózou, dochází k časté fluktuaci hladiny glykemie. Proto výhodou CGM je především kontinuální real-time měření, které snižuje množství a invazivitu nutných intervencí. Většina dostupných přístrojů je opět limitována spolehlivostí při hodnotách glykemie pod 2,5 mmol/l. CGM je tedy zatím využívána především ve výzkumu, klinická aplikace je v současné době ještě omezená [25].

KLINICKÉ PROJEVY HYPOGLYKEMIE

Přítomnost klinických projevů hypoglykemie zvyšuje riziko závažných neurovývojových obtíží. Symptomy dělíme na vegetativní a neuroglykopenické. Vegetativní příznaky jsou často projevem zapojení kontraregulačních mechanismů. Mezi tyto příznaky se řadí zvracení, pocení, bledost, tachykardie, tachypnoe, grunting, termolabilita, iritabilita. Neuroglykopenické příznaky jsou známkou deplece sacharidů jako energetického substrátu pro činnost mozkových buněk. Klinickým korelátem může být třes, křeče, dráždivost, vysoce laděný pláč, nebo naopak apatie, snížení svalového tonu, apnoe či porucha vědomí [23].

Většina těchto symptomů je ale velmi nespecifická a mohou být manifestací jiných onemocnění. Jako symptomatickou hypoglykemii tedy můžeme označit pouze hypoglykemii, u které došlo po dosažení normoglykemie k úpravě klinických příznaků [2].

MANAGEMENT

Skin to skin kontakt matky a dítěte a podpora časného kojení (do 30 min.) jsou klíčovými faktory pro správnou adaptaci glukózového metabolismu novorozence [26].

Terapie hypoglykemie je rozdílná u dětí symptomatických a asymptomatických. Diferencovat terapii musíme také v závislosti na hladině glykemie. U dětí asymptomatických a dětí s hladinou glykemie nad 1,5 mmol/l se zahajuje terapie podáním mateřského mléka, dárcovského mléka či umělé formule. Nedosáhne- li se normoglykemie po opakovaném podání dokrmu, zahájí se terapie intravenózní glukózou. Hladinu glykemie pod 1,4−1,8 mmol/l většina odborných společností považuje za vysoce rizikovou a předpokládá se, že ve velmi krátkém časovém horizontu může dojít k úplné depleci glukózy jako metabolického substrátu, a proto je doporučováno ihned zahájit terapii intravenózní glukózou [4, 11, 13]. V doporučeném postupu České neonatologické společnosti je hladina pod 1,5 mmol/l indikací pro zahájení i.v. glukózy. Terapii zahajujeme bolusem 200 mg/kg glukózy (2 ml/kg 10% glukózy), kterou následuje kontinuální infuze. Rychlost infuze odráží bazální potřebu glukózy 5−8 mg/kg/min. Vzorce pro výpočet rychlosti jsou uvedeny v tabulce 2. U symptomatických dětí se vždy přistupuje k terapii intravenózní glukózou.

V současné době je další možností léčby asymptomatické hypoglykemie dextrózový gel, který se již stal součástí doporučených postupů několika odborných společností [10, 11, 22]. Jedná se o 40% glukózu zpracovanou ve formě gelu. Jako HVLP není glukózový gel na českém trhu v současné době dostupný, je možné jej získat pouze jako potravinový doplněk. Magistraliter příprava je dobrou, avšak nákladnější variantou (v lékárně FN Olomouc stojí kompletní příprava tuby gelu 760 Kč). Nevýhodou takto individuálně vyráběného přípravku je krátká doba expirace (14 dní). Vstřebává se přímo z bukální sliznice, obchází tak portální řečiště. Část gelu se dostává do dalších částí trávicí trubice, kde se dále vstřebává. Velmi rychle tak přechází do systémového řečiště. V případě hypoglykemie se nanáší 200 mg/kg (0,5 ml/kg) gelu na bukální sliznice.

Počet kvalitních randomizovaných studií s nízkou úrovní bias, které by prokázaly efektivitu dextrózového gelu v terapii hypoglykemie, je malý. V Cochranově databázi systematických review je publikována metaanalýza, která hodnotí efektivitu orálního dextrózového gelu při korekci hypoglykemie a snižování rizika dlouhodobých neurologických následků. V analýze je uvedeno, že podání gelu zvyšuje pravděpodobnost korekce hypoglykemických epizod a mírně snižuje pravděpodobnost závažných neurologických následků ve věku 2 let a více. Terapie dextrogelem pravděpodobně snižuje separaci matek a dětí a zvyšuje pravděpodobnost kojení v době propuštění. Při jeho používání nebyly pozorovány nežádoucí účinky. Kvalitativní kritéria zařazení do této metaanalýzy však splnily pouze dvě studie s celkovým počtem 312 hodnocených lehce nezralých a termínových novorozenců [27].

ZÁVĚR

Optimální screening a management novorozenecké hypoglykemie je palčivým problémem neonatologů již řadu desetiletí, a to především pro velmi spornou interpretaci spojitosti mezi hodnotou glykemie, klinickým stavem dítěte a trvalým neurosenzorickým deficitem. Mnohá konsenzuální doporučení definují hodnotu glykemie v prvních 48 hodinách pod 2,6 mmol/l. Většina novorozenců, u kterých je hypoglykemie zachycena, nemá klinické projevy a glykemie je většinou pouze přechodná. Screeningové vyšetření by mělo být zaměřeno na skupiny novorozenců, u kterých je velké riziko perzistence či rekurence hypoglykemie. Do těchto skupin patří děti SGA, LGA, děti předčasně narozené (především pod 36 t. g.) a děti diabetických matek. Časná iniciace stravy a screening glykemie v prvních 3 hodinách života je nedílnou součástí prevence klinicky závažné hypoglykemie. Většinu hypoglykemických epizod lze úspěšně řešit podáním mateřského mléka nebo umělé formule, případnou alternativou může být užití dextrózového gelu. Terapie intravenózní glukózou je vždy zahajována u symptomatických novorozenců nebo u dětí s hypoglykemií rekurentní, protrahovanou či závažnou (pod 1,5 mmol/l).

Konflikt zájmu: žádný.

Došlo do redakce: 2. 8. 2022

Adresa pro korespondenci

MUDr. Martin Wita

Novorozenecké oddělení

FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

77900 Olomouc

e-mail: martin.wita@fnol.cz