Kongenitální toxoplazmóza jako součást neonatologické problematiky

Congenital toxoplasmosis as a part of neonatological care

Congenital toxoplasmosis is a less common, but even more serious part of neonatology. It is a preventable disease, yet increasingly manifested in a symptomatic form, significantly affecting especially the CNS and senses. The prognosis is based mainly on the gestational age of the fetus at the time of maternal infection, early diagnosis and the time of initiation of prenatal or postnatal therapy. The neonatologist represents a very important place in this chain, especially for the possibility of early diagnosis of this disease, which often manifests itself for the first time in the first days or weeks after birth. The work discusses current knowledge about the prevention, diagnosis, clinical findings and treatment of congenital toxoplasmosis, with an emphasis on the role of neonatologists in this process.

Keywords:

prevention – congenital toxoplasmosis – TORCH infection – fetal infection – postnatal treatment

Autoři: M. Geleneky
Působiště autorů: Klinika infekčních nemocí, 3. LF UK a FN Bulovka, Praha
Vyšlo v časopise: Čes-slov Neonat 2022; 28 (2): 117-120.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Kongenitální toxoplazmóza je sice méně častou, ale o to závažnější součástí neonatologické problematiky. Jedná se o onemocnění preventabilní, přesto stále častěji manifestované v symptomatické formě, významně postihující zejména CNS a smysly. Prognóza se odvíjí zejména od gestačního stáří plodu v době nákazy matky, včasnosti záchytu infekce a doby zahájení prenatální či postnatální terapie. Neonatolog v tomto řetězci zastupuje velmi významné místo, a to hlavně pro možnost časné diagnostiky tohoto onemocnění, které se nezřídka poprvé manifestuje v prvních dnech či týdnech po porodu. V práci jsou uvedeny současné poznatky o prevenci, diagnostice, klinice i terapii kongenitální toxoplazmózy, s akcentem na roli neonatologa v tomto procesu.

Klíčová slova:

kongenitální toxoplazmóza – TORCH infekce – fetální infekce – postnatální terapie

ÚVOD

Toxoplazmóza patří mezi základní zástupce intrauterinních infekcí ze skupiny TORCH. Jedná se o jednu z nejčastějších parazitárních nákaz u nás, která je způsobena agens s teratogenní aktivitou, tedy s rizikem vzniku vrozených vad při nákaze matky v prvním trimestru. Škála možných symptomů je ale výrazně větší, neboť při nákaze ve fetálním období se může rozvinout zánětlivé postižení prakticky jakéhokoli orgánu. V klinické praxi se pak nejčastěji setkáváme s manifestací ve formě encefalitidy, intrakraniálních kalcifikací, ventrikulomegalie či hydrocefalu, chorioretinitidy, křečí, hepatitidy, trombocytopenie či neutropenie. Mnohé fetopatie lze účinně potlačit prenatální či postnatální terapií, je-li onemocnění včas rozpoznáno. Diagnostika je založená na kombinaci přímých a nepřímých metod, tedy sérologie i PCR vyšetření, doplněné o zobrazovací a klinická vyšetření.

EPIDEMIOLOGIE

Původcem toxoplazmózy je obligátně intracelulární prvok Toxoplasma gondii. Jeho definitivním hostitelem je kočka domácí a další kočkovité šelmy. Člověk se může zapojit do životního cyklu parazita jako mezihostitel. K přenosu infekce dochází nejčastěji požitím masa jiného mezihostitele, obsahující tkáňové cysty, či pozřením infekčních oocyst na neomytých potravinách, kontaktem s různými substráty (písek na pískovišti, hlína ze záhonů) kontaminovaných kočičími výkaly, méně často pak přímým kontaktem s čerstvě infikovanou kočkou, manipulací s infikovaným masem (skrze oděrky), transplantovaným orgánem (séronegativní příjemce, séropozitivní dárce) či transplacentárním přenosem [2].

PREVALENCE A INCIDENCE

Celková prevalence onemocnění v České republice je u mužů 26,3 % a 34,1 % u žen, u těhotných žen je udávána prevalence od 20,1 % do 44,8 %. Kongenitální formu pak tvoří 0,4 % ze všech případů (zdroj: SZÚ). K sérokonverzi dochází u 0,14−0,5 % všech séronegativních gravidních žen. V cca 50 % případů dochází k transplacentárnímu přenosu nákazy, riziko se mění v závislosti na době primoinfekce. Nejnižší je v období prvního trimestru (kolem 15 %), nejvyšší ve trimestru třetím (přes 70 %) [2]. O incidenci toxoplazmózy u těhotných žen v České republice byl dosud publikován jediný údaj: ve sledované populaci bylo v důsledku nákazy toxoplazmózou poškozeno 2,25 ‰ těhotenství a z toho skončilo spontánním abortem 1,02 ‰ a kongenitální toxoplazmózou 1,23 ‰ těhotenství (Palička a kol. 1998). Incidence kongenitálních nákaz se udává celosvětově v rozmezí 0,12−1,6/1000 živě narozených novorozenců [1]. Nižší čísla pochází ze zemí, kde je či byl zaveden povinný prenatální screening, jehož cílem je snížení počtu vrozených nákaz (Francie, Rakousko, Slovensko, Slovinsko, Belgie, Itálie, …)

KLINICKÝ OBRAZ

Kompletní symptomatologie závisí zejména na době, kdy došlo k nákaze u gravidní ženy. Rozlišujeme obecně formu symptomatickou a asymptomatickou.

Asymptomatická forma vzniká nejčastěji při primoinfekci matky po 30. týdnu těhotenství. Novorozenec se rodí klinicky zdráv a nemá žádné příznaky kongenitální toxoplazmózy ani při klinických vyšetřeních bezprostředně po porodu. Avšak v případě, že není onemocnění diagnostikováno a není zahájena postnatální kauzální terapie, může dojít s latencí několika let k pozdnímu rozvoji symptomatologie (nejčastěji chorioretinitida či mírný stupeň psychomotorické retardace) [2].

Symptomatická forma kongenitální toxoplazmózy vzniká nejčastěji při primoinfekci do 30. týdne těhotenství, nejrizikovější je v tomto ohledu období mezi 10.−24. týdnem těhotenství. Variabilita možných příznaků je velká. Nejčastěji se jedná o postižení CNS (různé stupně mentální a psychomotorické retardace, hydrocefalus, mikrocefalie, intrakraniální kalcifikace, epilepsie, encefalitida), dalšími příznaky jsou chorioretinitida, mikroftalmus, strabismus, slepota, porucha sluchu, anemie, trombocytemie, petechiální exantém, intersticiální pneumonie, myokarditida, hepatosplenomegalie, ikterus, lymfadenopatie, hypotermie a mnoho dalších nespecifických příznaků. K rozvoji symptomatické formy dochází přibližně u 10 % infikovaných novorozenců [2].

DIAGNOSTIKA KONGENITÁLNÍ TOXOPLAZMÓZY U NOVOROZENCE

Provádění laboratorních testů na kongenitální toxoplazmózu i jejich vyhodnocování by mělo zůstat doménou specializovaných pracovišť, u nás jednoznačně Národní referenční laboratoře pro toxoplazmózu, působící pod SZÚ. Využívá se zejména následujících možností:

• KFR/NIFR, IgG, IgM, IgA, (IgE)

• komparativní WB IgG (matka + dítě)

• PCR DNA Toxoplasma gondii z periferní krve (ev. likvoru) novorozence

Laboratorní diagnostika je pak doplněna o klinická vyšetření novorozence − ultrazvuk mozku, oční vyšetření sítnice, vyšetření sluchu, ev. další (odběr mozkomíšního moku, imunohistochemické zpracování vzorku placenty, vyšetření dětským neurologem aj.).

Sérologická vyšetření

Využít lze různorodý materiál, nejčastěji periferní krev a likvor. Interpretace nálezů u novorozenců není jednoduchá a mnohdy vyžaduje odběr párových sér k detekci případné dynamiky v protilátkové odpovědi. Definitivní vyloučení toxoplazmózy nastává pouze v případě plné séronegativity z periferní krve dítěte (KFR, IgG, IgM, IgA, případně i IgE), ideálně spojené i s negativitou PCR. Pozitivita jakékoli třídy imunoglobulinů může znamenat vrozenou nákazu a je potřeba vyšetření konfirmovat ideálně v NRL pro toxoplazmózu. Jako vysoce suspektní se jeví přítomnost IgM či IgA, které běžně nepřechází transplacentárně. Avšak i „pouhé“ IgG protilátky bez podrobnějšího vyšetření kongenitální nákazu nevylučují. K rozlišení mateřských a vlastních protilátek se úspěšně využívá metodika komparativního Western blotu IgG, tedy porovnání antigenních profilů protilátek matky a dítěte. Je potřeba počítat také s tím, že v některých případech (zejména pokud došlo k infekci v pozdějších fázích gravidity) se může tvorba protilátek u novorozence opozdit a bez odběru párového séra nákazu nelze vyloučit a někdy naopak období tvorby antitoxoplazmických IgM či IgA může být velice krátké a při infekci ve dřívější fázi gravidity mohou zřejmě tyto protilátky vymizet ještě před porodem [3,7], novorozenec tedy bude mít jen pozitivitu ve třídě IgG. Falešně pozitivní (adnátní) IgM či IgA se někdy mohou objevit při neadekvátním odběru pupečníkové krve, proto preferujeme vyšetření krve periferní.

PCR DNA Toxoplasma gondii

Nejčastěji se vyšetřuje periferní krev novorozence, kterou je vhodné odebrat co možná nejdříve po narození. V některých centrech se využívá také likvor nebo placenta, v určitých indikovaných případech i jiné materiály. Přítomnost toxoplazmové DNA potvrzuje infekci, negativní výsledek PCR ji však zcela nevylučuje [3].

Klinická vyšetření

Při podezření na kongenitální toxoplazmózu by měla mít provedena následující vyšetření:

• oční (z důvodu vyloučení chorioretinitidy),

• neurologické (motorické poruchy, tonus, lateralizace),

• UZ mozku (kalcifikace, hydrocefalus, ventrikulomegalie),

• vyšetření sluchu.

V případě podezření na generalizovanou formu s přítomností více symptomů se diagnostický postup odvíjí na základě aktuálního vývoje (EEG, RTG plic, CT/MR mozku, echokardiografické vyšetření, EKG, laboratorní monitoring a další). Při potvrzení kongenitální symptomatické formy se často provádí také vyšetření likvoru, které je potřebné pro indikaci možné krátkodobé vstupní kortikoterapie [4, 7].

INDIKACE K VYŠETŘENÍ NOVOROZENCE

Na kongenitální toxoplazmózu by se mělo pomýšlet u každého symptomatického novorozence (v případě přítomných vrozených vývojových vad CNS a smyslů, ventrikulomegalie/hydrocefalu, intrakraniálních kalcifikací, chorioretinitidy, protrahované hepatopatie, trombocytopenie, případně neutropenie). Dále se pak vyšetřují děti z rizikových gravidit, kdy matka prodělala primoinfekci v průběhu těhotenství či několik měsíců před ním (zde bývá vyšetření indikováno ze strany dispenzarizujícího infektologa, případně gynekologa). Vyšetření není indikováno u případů, kdy se matka prokazatelně nakazila více než rok před otěhotněním.

TERAPIE KONGENITÁLNÍ TOXOPLAZMÓZY U NOVOROZENCE

Smysl podání postnatální terapie spočívá zejména v regresi některých ze symptomů již přítomných u novorozence a následně v minimalizaci možnosti rozvoje pozdní symptomatologie [5]. Rozlišujeme jiná schémata pro formu symptomatickou a asymptomatickou. Přítomné vrozené vývojové vady terapií ovlivnit nelze. K terapii se používá kombinace antimalarik a antibiotik, doplněná o preventivní podání acidum folinicum vzhledem k možným myelosupresivním účinkům základních preparátů [6, 7].

Jednotlivé preparáty a jejich dávkování

• spiramycin (Rovamycine tbl): 100 mg/kg/d nejčastěji ve 2 denních dávkách

• pyrimethamin (Daraprim tbl à 25 mg): 1 mg/kg/den v 1−2 denních dávkách (někteří autoři doporučují první dva dny podání 2 mg/kg/den)

• sulfadiazin (Adiazin tbl à 500 mg): 75−100 mg/kg/den ve 2−4 denních dávkách

• acidum folinicum (Calciumfolinat, Leucovorin Ca): základem p.o. 7,5−15 mg/den, dále v závislosti na vývoji krevního obrazu, i.m. 10−15 mg 2krát týdně

Terapeutická schémata dle jednotlivých forem

• Forma asymptomatická: Dvojkombinace pyrimethamin + sulfadiazin (vždy doplněna kyselinou folinovou) prvních 6 týdnů, následně 4−6 týdenní cykly monoterapie spiramycinem, střídající se s dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin. Celková doporučená délka terapie je 1 rok [2].

• Forma symptomatická: Dvojkombinace pyrimethamin + sulfadiazin (vždy doplněna kyselinou folinovou) prvních 6 měsíců, následně 4−6 týdenní cykly monoterapie spiramycinem, střídající se s dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin. Celková doporučená délka terapie je 1 rok [2].

V průběhu léčby kombinací pyrimethamin + sulfadiazin + acidum folinicum je potřeba pravidelně monitorovat: krevní obraz, moč chemicky + sediment, jaterní testy.

Léky je vhodné pravidelně lékárensky rozvažovat podle aktuální hmotnosti (např. jednou za měsíc či při každém přírůstku váhy o 1 kg). Použití kortikosteroidů (Prednison 1 mg/kg/d) je vyhrazeno pro pacienty se specifickými nálezy (např. vysokou bílkovinou v likvoru či s aktivní chorioretinitidou ohrožující zrak).

Vzhledem k tomu, že Daraprim a Adiazine jsou v ČR neregistrované léky, podléhají mimořádnému dovozu, a proto vyžadují schválení léčby a proplacení revizním lékařem, dále musí být podepsán souhlas s užitím těchto léků ze strany pacienta a zahájení léčby podléhá povinnému hlášení o užití neregistrovaných léků online na webu SZÚ.

PREVENCE

Prevence onemocnění je možná v několika rovinách. Jednak ve snížení rizika nákazy u gravidní ženy, jednak v časné diagnostice infekce u plodu či novorozence, což vede k rychlému zahájení preventivní či kauzální terapie [8].

Gravidní ženy by se měly vyhýbat požití nedostatečně tepelně upraveného masa, neumyté zeleniny, měly by dbát na hygienu rukou i pomůcek při přípravě jídla, rizikový může být i úzký kontakt s výkaly kočkovitých šelem, nejčastěji koťat s rizikovým chováním (zejména pokud pobývají venku, konzumují syrové maso) [9, 10].

V těhotenství mají ženy možnost využít prenatální screening, odběr se provádí kolem 10. týdne těhotenství a u séronegativních žen se opakuje v trimestru druhém a třetím. Ženy, u kterých se tímto způsobem zachytí akutní fáze infekce, se léčí preventivně spiramycinem, který redukuje riziko přenosu toxoplazmózy na plod. Při prokázané fetální nákaze je indikována kauzální terapie dvojkombinací pyrimethamin + sulfadiazin, tedy stejnými léky, které se používají v léčbě novorozenců [6, 8, 11].

Po narození je poslední možností zachytit onemocnění prostřednictvím přítomných symptomů a dobře zvolené diferenciální diagnostiky, což je mnohdy právě v rukou neonatologů. Terapie by u novorozence měla být zahájena do 4 týdnů věku.

ZÁVĚR

Jaký je tedy přínos neonatologa v problematice kongenitální toxoplazmózy? Velký. Právě neonatologové se ukazují jako hlavní kliničtí partneři infektologů v diagnostice kongenitální toxoplazmózy. Manifestace onemocnění totiž poněkud paradoxně opravdu často nastává až po narození, a to v prvních dnech až týdnech, přestože k nákaze došlo na počátku gravidity. Rozpoznání onemocnění není jednoduché, zejména u rizikových novorozenců, tj. s nízkou porodní hmotností, nezralých, předčasně narozených, z rizikových gravidit. Zde se totiž symptomatologie může prolínat. Mezi nejvýznamnější rizikové příznaky se řadí ventrikulomegalie či hydrocefalus, chorioretinitida, intrakraniální kalcifikace, trombocytopenie či neutropenie, křeče, vrozené vady zejména CNS a smyslů [6]. Uvedené příznaky mají širší diferenciální diagnostiku, avšak právě adnátní infekce, včetně toxoplazmózy, se řadí mezi ty nejdůležitější a je nutné je mít na paměti. Především také proto, že jsou, na rozdíl od jiných možných příčin, mnohdy léčebně ovlivnitelné. Určitým vodítkem může být i riziková gynekologická a porodnická anamnéza matky, ukazující déle probíhající patologii (polyhydramnion, oligohydramnion, předčasný porod, nejasná IUGR, zkalená plodová voda apod.). Bohužel neexistuje neinvazivní postnatální screeningové vyšetření. Při podezření na kongenitální toxoplazmózu je nutné provést kompletní laboratorní vyšetření. Na druhou stranu ČR disponuje jedním z nejkvalitnějších laboratorních zázemí v podobě NRL pro toxoplazmózu, které umožňuje provádět maximální škálu vyšetření, což v drtivé většině případů vede k okamžité diagnóze. A právě proto je role neonatologů naprosto nenahraditelná − čas je faktor, který rozhoduje o prognóze dětí s vrozenou toxoplazmózou.

Konflikt zájmu: žádný.

Došlo do redakce: 18. 7. 2022

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Markéta Geleneky

FN Bulovka

Budínova 2

18081 Praha 8

e-mail: marketa.geleneky@bulovka.cz

Zdroje

1. Faure Bardon V, Ville Y. Maternal infections: revisiting the need for screening in pregnancy, BJOG 2021; 128(2): 304−315. doi. org/10.1111/1471-0528.16509

2. Geleneky M, Prášil P, Kodym P. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu toxoplazmózy. Neonatologické listy 2019; 25(2): 18−30.

3. Pomares Ch, Montoya JG. Laboratory diagnosis of congenital toxoplasmosis. Ed. C. S. Kraft. Journal of Clinical Microbiology 2016; 2448–2454.

4. Rabilloud M, Wallon M, Peyron F. In utero and at birth diagnosis of congenital toxoplasmosis: use of likelihood ratios for clinical management. Pediatr Infect Dis J 2010; 29: 421.

5. Wallon M, Peyron F. Effect of antenatal treatment on the severity of congenital toxoplasmosis. Clin Infect Dis 2016; 62(6): 811−812. doi: 10.1093/cid/civ1035.

6. Singh S. Congenital toxoplasmosis: clinical features, outcomes, treatment, and prevention. Trop Parasitol 2016; 6: 113−22.

7. Peyron F. Maternal and congenital toxoplasmosis: diagnosis and treatment recommendations of a french multidisciplinary working group. Pathogens 2019; 8: 24. doi:10.3390/pathogens8010024

8. Mandelbrot L, Kieffer F, Sitta R, Laurichesse-Delmas H, Winer N, Mesnard L, Berrebi A, Le Bouar G, Bory JP, Cordier AG, et al. Prenatal therapy with pyrimethamine + sulfadiazine versus spiramycin to reduce placental transmission of toxoplasmosis: a multicenter, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2018; 4: 386.e1–386.e9.

9. The center for food security and public health. Toxoplasmosis (updated 2017). Available at http://www.cfsph.iastate.edu/ Factsheets/pdfs/toxoplasmosis.pdf

10. CDC. Parasites – Toxoplasmosis (Toxoplasma infection) (updated 2018). Available at https://www.cdc.gov

11. Thiébaut R, Leproust S, Chêne G, Gilbert R (SYROCOT study group). Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients’ data. Lancet 2007; 369: 115–122.