Pre-motorické a non-motorické príznaky Parkinsonovej choroby –  taxonómia, klinická manifestácia a neuropatologické koreláty

Souhrn

Parkinsonova choroba (PCh) je multisystémové degeneratívne ochorenie asociované s typickou alfa-synukleinopatiou Lewyho typu, ktoré sa klinicky manifestuje okrem klasickej motorickej symptomatiky celým radom ďalších príznakov nazývaných non-motorické (Non-Motor Symptoms; NMS). Recentne sa uvádza, že NMS sa vyskytujú až u 100 % pacientov s PCh. NMS determinujú stupeň neurologického postihnutia ako aj kvalitu života pacientov často omnoho viac ako príznaky motorické. NMS môžu dokonca predbiehať vznik klasického klinického obrazu PCh o niekoľko desiatok rokov a v tomto prípade ich označujeme ako pre-motorické príznaky. Ďalšie NMS sa objavujú až v neskoršom štádiu ochorenia a zapadajú do klinického obrazu pokročilej PCh. NMS PCh sú podmienené poškodením centrálnych a/ alebo perifernych extranigrálnych štruktúr neurodegeneratívnym procesom s prítomnosťou Lewyho teliesok. Napriek tomu, že v poslednej dekáde bol realizovaný celý rad pomerne rozsiahlych klinicko-patologických a zobrazovacích štúdií, nie je doteraz patomechanizmus viacerých NMS uspokojivo vysvetlený.

Kľúčové slová:
Parkinsonova choroba – non-motorické symptómy – Lewyho telieska – neurodegenerácia – alfa-synukleinopatia

Úvod

Parkinsonova choroba (PCh) je chronické, progresívne ochorenie nervovej sústavy, ktoré sa prejavuje typickým extrapyramídovým hypokineticko-rigidným syndrómom. Jeho základnú charakteristiku predstavuje tetráda hlavných príznakov – bradykinézia, rigidita, tremor a posturálna instabilita. Už James Parkinson však uviedol skutočnosť, že klasické motorické príznaky PCh sú sprevádzané celým radom ďalších symptómov (napr. poruchy spánku, obstipácia, poruchy defekácie, siallorhoe alebo močové dysfunkcie), ktoré dnes označujeme ako non-motorické [1].

Recentne sa uvádza, že non-motorické symptómy (Non-Motor Symptoms; NMS) sa vyskytujú až u 100 % pacientov s PCh [2]. NMS determinujú stupeň neurologického poškodenia a kvalitu života pacientov často omnoho viac ako príznaky motorické, a preto je potrebné na tieto myslieť a v prípade potreby ich adekvátne liečiť. Špeciálne je potrebné myslieť na tie NMS, ktoré môžu mať výrazný vplyv na život pacienta, ale nemusia byť bezpodmienečne zistiteľné počas štandardného neurologického vyšetrenia [3]. Devastujúci vplyv NMS na kvalitu života (Health-Related Quality of Life; HRQoL) bol opakovane demonštrovaný mnohými rozsiahlymi štúdiami uskutočnenými v zahraničí a rovnako aj u nás [4– 6]. Napriek tomu zostávajú v klinickej praxi NMS frekventne nerozpoznané z dôvodu, že ich pacienti spontánne nezmieňujú a zdravotnícky personál po nich cielene nepátra [7,8].

NMS sa môžu manifestovať v ktorejkoľvek fáze ochorenia a okrem deficitu dopamínu sa na ich vzniku podieľajú dysfunkcie noradrenergného, serotonínergeného a cholínergného systému. Tieto NMS môžu dokonca predbiehať vlastný vznik a rozvoj klasického obrazu PCh až o niekoľko desiatok rokov. V týchto prípadoch označujeme predmetné NMS ako pre-motorické (graf 1). Ďalšie NMS sa objavujú až v neskoršom štádiu ochorenia a zapadajú do klinického obrazu pokročilej PCh.

Recentná štúdia u pacientov s pokročilou PCh preukázala fluktuáciu niektorých NMS (okrem dysfágie, nadmerného potenia a močovej urgencie) spolu s motorickou fluktuáciou a na ich častejší výskyt a väčšiu závažnosť v „off“ fáze v porovnaní s „on“ [9]. Prevalencia týchto non-motorických fluktuácií sa podľa predchádzajúcich štúdií pohybuje v širokom rozpätí od 17 % [10] až do 100 % [11] pacientov s motorickými fluktuáciami. Multicentrická štúdia realizovaná v Japonsku zaznamenala, že pacienti so psychiatrickými a senzorickými symptómami vykazujú vyššiu frekvenciu s levodopou spojených fluktuácií. Tieto sú teda pravdepodobne reakciou na aplikovanú dopamínergnú medikáciu. Zlepšená identifikácia na levodope závislých non-motorických fluktuácií môže viesť k modifikácii terapie s cieľom zmierniť prejavy týchto NMS [12].

V posledných rokoch bolo poukázané aj na určité rozdiely v manifestácii NMS medzi obidvoma pohlaviami. Jedna štúdia zaznamenala, že v porovnaní so zdravými jedincami sú vybrané NMS typicky prítomné v pre-motorickom alebo včasnom štádiu PCh viac frekventné v skupine mužov ako žien. V skupine zatiaľ neliečených pacientov s PCh inklinovali muži viac k sexuálnym dysfunkciám a k problémom s vnímaním chuti a čuchu v porovnaní so ženským pohlavím [13].

NMS PCh sú spôsobené poškodením centrálnych a/ alebo periférnych extranigrálnych štruktúr. Najpravdepodobnejšou príčinou tejto multisystémovej lézie je neurodegeneratívny proces charakterizovaný patologickými zmenami označovanými súhrnne ako alfa-synukleinopatia alebo „Lewyho patológia“. Túto mikroskopicky charakterizuje prítomnosť Lewyho teliesok obsahujúcich alfa-synuklein a dystrofických neuritov Lewyho typu v parenchýme mozgového kmeňa a mozgového kortexu (obr. 1–3). Alfa-synuklein patrí do malej skupiny celulárnych transportných proteínov s rozvinutým reťazcom. Za určitých okolností vytvára tzv. „misfolded“ patologické oligomérne štruktúry a nerozpustné fibrily, pričom presný mechanizmus tejto transformácie ale doposiaľ nie je známy. Rovnako nie je objasnená funkcia Lewyho teliesok v celom procese, ale predpokladá sa úzky súvis s celulárnym transportom [14,15].

Ďalej je potrebné uviesť, že v posledných rokoch sa rozvíja koncept vzťahu medzi neurodegeneratívnymi likvorologickými markermi (tau proteín, beta-amyloid a index tau proteín/ beta-amyloid) a jednotlivými klinickými subtypmi PCh, ktorý sa v doteraz vykonaných pilotných štúdiách javí byť perspektívnym. V budúcnosti môže byť prínosom k lepšiemu poznaniu patogenézy PCh a následnému zlepšeniu patogeneticky orientovanej terapie a prognózy pacientov [16].

Braak et al ako prví upozornili už na včasné extranigrálne poškodenie a na základe rozsiahlej histopatologickej štúdie vytvorili „staging“ neurodegeneratívnych procesov pri PCh (obr. 4) [17]. Neurodegeneratívne zmeny začínajú v prednom čuchovom jadre, v zadnom motorickom jadre nervus vagus, v locus coeruleus a v nucleus raphe (1. a 2. štádium) a podmieňujú vznik a rozvoj hyposmie, porúch správania sa v REM spánku a nadmernú dennú spavosť, ktoré predstavujú prvé pre-motorické príznaky PCh. Následne dochádza k neurodegeneratívnemu postihnutiu substantia nigra a k rozvoju typickej motorickej symptomatiky PCh (3. a 4. štádium). Príčinou kognitívnej deteriorácie pri PCh je podľa Braaka et al rozšírenie neurodegeneratívnych procesov do mozgového kortexu (5. a 6. štádium). Okrem Braakovho stagingu je v patológii používaný aj McKeithov staging, ktorý skóruje závažnosť a hlavne regionálnu distribúciu prítomnej Lewyho patológie [18].

NMS doteraz úspešne vzdorovali systematickej klasifikácii a až v roku 2015 sa objavil prvý návrh londýnskej skupiny vychádzajúci z Jellingerovho konceptu troch spôsobov šírenia Lewyho patológie. Autori prichádzajú s termínom „non-motorického fenotypu“. Tento má tri základné typy: kmeňový, limbický a kortikálny. Každý z nich obsahuje ďalšie „podfenotypy“ zaradené podľa dominantného NMS. Kmeňový fenotyp obsahuje „podfenotypy“ s poruchou spánku a autonómne dysfunkcie, limbický „podfenotyp“ s depresiou, únavou, bolesťou a stratou hmotnosti a kortikálny „podfenotyp“ s kognitívnou dysfunkciou. Táto klasifikácia je podľa nás trochu ťažkopádna a komplikovaná. Predpokladáme, že budúca denná prax otestuje jej životaschopnosť [19].

Pre-motorické príznaky úvodného štádia Parkinsonovej choroby

Hyposmia

Hyposmia alebo zníženie čuchu predstavuje jeden z najčastejších pre-motorických príznakov PCh. Je spôsobená neurodegeneratívnym procesom s Lewyho telieskami, ktorý postihuje bulbus olfactorius, súvisiace oblasti mozgu, ako je amygdala a perirhinálny kortex [20]. Bolo preukázané, že tieto zmeny, manifestujúce sa poruchou čuchu, môžu predbiehať vznik a rozvoj samotnej PCh aj o štyri až šesť rokov [21]. Hyposmiu môžeme reálne považovať za jeden z najcitlivejších markerov v diagnostike včasného štádia tohto ochorenia. Vyskytuje sa až u 90 % pacientov [22] a má význam v diferenciálnej diagnostike medzi PCh a atypickými parkinsonskými syndrómami alebo vaskulárnym parkinsonizmom, pri ktorých je postihnutie čuchu zriedkavé [23,24]. Rovnako môže byť hyposmia užitočná pri odlíšení trasu pri PCh od esenciálneho trasu v čase, kedy ešte ďalšia parkinsonská motorická symptomatika nie je vyjadrená [25]. Úplne recentná štúdia PARS (Parkinson Associate Risk Syndrome) ukázala, že hyposmia spolu so špecifickou exekutívnou dysfunkciou môže byť markerom neskoršieho vzniku PCh u doposiaľ zdravých jedincov vo veku vyššom ako 50 rokov [26]. V posledných rokoch sa tiež rozvíja idea morfologickej verifikácie PCh u žijúcich pacientov, a to napr. aj biopsiou bulbus olfactorius. Bolo preukázané, že prítomosť alfa-synukleinopatie Lewyho typu v bulbus olfactorius má väčšiu ako 90% senzitivitu a špecifitu pre neuropatologicky potvrdenú PCh alebo DLB a jej závažnosť koreluje so závažnosťou synukleinopatie v ostatných oblastiach mozgu a rovnako aj s rozsahom deteriorácie kognitívnych a motorických funkcií. Biopsia bulbus olfactorius by mohla mať význam pri hodnotení pacienta ako kandidáta pre chirurgickú terapiu PCh, ale jej validita pre včasnú diagnostiku tohto ochorenia je stále predmetom diskusie [27].

Zanechanie fajčenia –  včasný NMS Parkinsonovej choroby?

Viaceré epidemiologické štúdie zaznamenali o 60– 70 % nižšie riziko PCh v skupine fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi [28– 31]. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi zisteniami a podporujú teóriu možného neuroprotektívneho účinku fajčenia. Ďalej bola preukázaná aj zvýšená prevalencia bývalých fajčiarov medzi pacientmi s PCh, ktorí takto pravdepodobne viac inklinovali k dobrovoľnému zanechaniu fajčenia v porovnaní so zdravými jedincami fumátormi. Vzniká otázka, či nie je spontánne ukončenie fajčenia včasným predklinickým príznakom pri diagnóze PCh [32]. Presný patologický a patofyziologický korelát tohto suponovaného fenoménu nie je v súčasnosti objasnený.

Poruchy spánku

Väčšina pacientov s PCh trpí poruchami spánku, ktoré sa môžu objaviť už desiatky rokov pred manifestáciou samotného ochorenia. Ich prevalencia sa pohybuje medzi 60– 98 % [33– 35]. Najčastejšie sa vyskytujú tieto typy spánkových porúch: poruchy správania sa počas REM spánku, nespavosť, syndróm nepokojných nôh a nadmerná denná spavosť.

Poruchy správania sa počas REM spánku

Poruchy správania sa počas REM spánku (REM sleep Behavior Disorder; RBD) sa považujú za jeden z dôležitých včasných biomarkerov PCh [36]. Sú to epizódy abnormálnych a vysoko intenzívnych pohybov hlavy, končatín aj celého tela. Spolupodmieňujú ich tzv. živé sny, v ktorých sa často pacient proti niečomu bráni. Nie úplne výnimočne môže pri RBD dôjsť aj k zraneniu samotného pacienta alebo jeho partnera. Časť pacientov (najmä tí, ktorí spia na samostatnom lôžku alebo aj v samostatnej miestnosti) si nie je vôbec tejto poruchy vedomá [37]. Je dokázané, že až u 45 % pacientov s idiopatickým RBD dochádza v budúcnosti k vzniku neurodegeneratívneho parkinsonizmu, a to v podobe PCh, multisystémovej atrofie alebo demencie s Lewyho telieskami. Približný časový interval do vzniku a rozvoja parkinsonizmu sa v týchto prípadoch pohybuje okolo 13 rokov [38,39]. Za patologický korelát RBD sa považuje poškodenie niekoľkých jadier mozgového kmeňa, ktoré sú zasiahnuté vo veľmi včasných štádiach PCh (1.–3. štádium podľa Braaka) [40]. Aj keď presný typ poškodenia spojený s RBD nie je stále dokázaný [41], recentné informácie svedčia pre komplexnú dysfunkciu zasahujúcu GABAergný, glutamátergný aj cholínergný systém na podklade poškodenia kmeňových štruktúr v latero-dorzálnom pontínnom tegmente, ktorých úlohou je modulácia REM spánku [42,43]. Nigrostriatálna dopamínergná degenerácia môže byť súčasťou patogenézy RBD, ale pravdepodobne nezohráva zásadnú úlohu [44].

Insomnia

Nespavosť (insomnia) v podobe sťaženého zaspávania a/ alebo problémového udržania spánku sú ďalším veľmi frekventným problémom pacientov s PCh [45]. Za príčinu častého nočného prebúdzania sa sú považované nočná akinézia a ďalšie motorické aj non-motorické príznaky spojené s off-stavom (nyktúria, syndróm nepokojných nôh, porušenie spánkového vzorca a stereotypu a pod.) [33,46]. Neuropatologický podklad tejto poruchy nebol zatiaľ preukázaný.

Syndróm nepokojných nôh a periodické pohyby končatín

Syndróm nepokojných nôh (Restless Legs Syndrome; RLS) je charakterizovaný nepríjemnými pocitmi v dolných končatinách, ktoré sú akcentované v pokoji (sed, ľah). RLS sa obyčajne vyskytuje vo večerných a nočných hodinách a jeho príznaky vymiznú alebo sa minimalizujú prinajmenšom v čase, kedy pacient postihnutou končatinou/ končatinami pohybuje [47]. Vzťah medzi PCh a RLS nie je stále presne objasnený [48] a naviac pre určité prekrývanie sa ich príznakov je v niektorých prípadoch problémom stanoviť súbeh RLS a PCh. Niektoré štúdie preukázali zvýšenú prevalenciu RLS v skupine osôb s PCh. Aj periodické pohyby dolných končatín v spánku (Periodic Limb Movement Disorder; PLMD) sú považované za ďalšiu častú príčinu porúch spánku [48– 50]. Je udávaná 20% prevalencia RLS pri PCh v porovnaní s približne 10% v bežnej populácii [51]. Patologicko-anatomický korelát týchto končatinových fenoménov nie je v súčasnosti známy.

Nadmerná denná spavosť

Nadmerná denná spavosť je veľmi častý NMS PCh, ktorý sprevádza toto ochorenie počas celého jeho priebehu. Môže vznikať ako primárny príznak PCh spôsobený neurodegeneratívnym postihnutím mozgových štruktúr, ktoré riadia cyklus spánok– bdenie [52]. U pacientov trpiacich nadmernou dennou spavosťou boli preukázané neurodegeneratívne zmeny s prítomnosťou Lewyho teliesok v locus coeruleus [53]. Nadmerná denná spavosť môže byť zároveň priamym dôsledkom porúch nočného spánku. Spôsobuje zhoršenú koncentráciu a pamäť a môže vyústiť až do dopravných nehôd alebo pracovných pochybení [54].

Autonómne dysfunkcie

Súčasťou PCh je široké spektrum autonómnych porúch, ktoré sa manifestujú včasne a nezriedka už v pre-motorickej fáze ochorenia. Z tohto dôvodu je v poslednej dobe autonómnym dysfunkciám venovaná veľká pozornosť ako potencionálnym markerom záchytu PCh ešte pred rozvinutím samotnej motorickej symptomatiky [55]. Ich prevalencia je udávaná v širokom rozpätí 20– 80 % [56]. V úvodných štádiách PCh sa vyskytuje prevažne obstipácia, ťažkosti s močením, sexuálne dysfunkcie a znížená kardiálna chronotropná odpoveď v priebehu cvičenia [57]. S postupnou progresiou ochorenia sa pridávajú ďalšie poruchy. Ich podkladom je neurodegeneratívne poškodenie častí centrálneho a/ alebo periférneho sympatikového a parasympatikového vegetatívneho nervového systému [58]. V centrálnom nervovom systéme bola Lewyho patológia opísaná v hypothalame, v dorzálnom motorickom jadre nervus vagus a aj v centrách sympatikového nervového systému (jadrá v predĺženej mieche a intermediolaterálneho a intermediomediálneho jadra v mieche) [59]. Na periférii nachádzame Lewyho telieska a Lewyho neurity v rôznych častiach autonómneho nervového systému, pričom jasná deštrukcia bola však preukázaná iba v noradrenergných neurónoch inervujúcich srdce a kožu a dopamínergných neurónoch enterického nervového systému, čo je najskôr aj podkladom rozvoja ortostatickej hypotenzie, poruchy potenia a obstipácie [60].

Gastrointestinálne príznaky

K poruchám postihujúcim gastrointestinálny systém zaraďujeme zníženú tvorbu slín, dysfágiu, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka a poruchu defekácie. Už vo včasných štádiách PCh nachádzame inklúzie abnormného alfa-synukleinu v enterickom nervovom systéme a v dorzálnom motorickom jadre nervus vagus [61], ktoré vysvetľujú prítomnosť gastrointestinálnych ťažkostí už v pre-motorickej fáze ochorenia.

Porucha tvorby slín

Pri PCh je často opisovaná hypersalivácia alebo až vytekanie slín z úst. Pacienti s týmto ochorením majú však tvorbu slín zníženú [62] a obyčajne sa sťažujú na subjektívny pocit sucha v ústach [63]. Sialorrhoe je podmienená poruchou prehĺtania s následným nadmerným hromadením slín v ústach [64]. Nateraz nie sú známe presné neurodegeneratívne zmeny, ktoré by boli zodpovedné za túto poruchu. Avšak Lewyho patológia bola zistená v ganglion submandibulare, v ganglion cervicale superius a taktiež v samotnej glandula submandibularis, ktorá predstavuje hlavný zdroj slín [60,65].

Dysfágia

Porucha prehĺtania je relatívne frekventný a často poddiagnostikovaný symptóm PCh s výskytom až u štyroch z piatich pacientov [66]. Typicky sa vyskytuje v neskorších štádiách ochorenia a koreluje so stupňom motorického deficitu [67]. Dysfágia môže byť až natoľko závažná, že spôsobí aspiračnú pneumóniu alebo až asfyxiu vedúcu k exitu pacienta [68]. Patologický korelát tejto dysfunkcie nie je doposiaľ jasne preukázaný.

Porucha vyprázdňovania žalúdka

Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka spôsobuje pacientom s PCh pri jedle pocit rýchleho nasýtenia s nekonštantnou nauzeou a abdominálnou distenziou. Táto porucha je prítomná už vo včasných štádiách ochorenia, čo bolo dokázané napr. dynamickou abdominálnou scintigrafiou [69]. Môže zásadne narušovať postup a distribúciu levodopy do proximálnej časti tenkého čreva, kde dochádza k jej vstrebávaniu [70], a môže sa teda podieľať na motorických fluktuáciách pri PCh vrátane „delayed on“ fenoménu [71]. Porucha motility žalúdka je jedným z dôvodov, prečo nepodávať levodopu súčasne s jedlom. Príčina tejto dysfunkcie je zrejme multifaktoriálna a predpokladá sa hlavný podiel neuropatológie nucleus dorsalis nervus vagus a cholínergných neurónov myenterického plexu, ktoré sú postihnuté už od včasných štádií ochorenia [72,73].

Obstipácia

Obstipácia je všeobecne považovaná za jeden z najčastejších NMS. Vo väčšine prípadov je prítomná už dlhý čas pred rozvojom motorickej symptomatiky [74]. Rôzne štúdie odhadujú frekvenciu zápchy na 20– 89 % [75] a jej závažnosť koreluje so stupňom PCh hodnotenej na základe Hoehn & Yahr škály [76]. Obstipácia je spôsobená hypomotilitou gastrointestinálneho traktu (predĺženie tzv. colonic transit time). Inklúzie alfa-synukleinu boli preukázané v myenterickom plexe, a to už v úvodných štádiách ochorenia – podľa Braakovho stagingu v stupni I [77,78]. Na porušenej motilite sa pravdepodobne podieľa aj postihnutie dorzálneho motorického jadra nervus vagus, ktorého aktivita pôsobí facilitačne na neuróny myenterického plexu Auerbachi a tým vyvoláva peristaltický reflex [79].

Poruchy defekácie

Porucha defekácie pri PCh je spôsobená stratou koordinácie činnosti svalov, ktoré sa na nej podieľajú. Porucha relaxácie m. puborectalis a m. sphincter ani externus môže spôsobiť funkčnú obštrukciu pasáže stolice. Rovnako bola opísaná paradoxná kontrakcia vôľou ovládateľného sfinkteru a m. puborectalis, ktorá viedla k poruche evakuácie stolice, pričom táto porucha je považovaná za prejav fokálnej dystónie asociovanej s extrapyramídovým ochorením [79,80]. Novšie manometrické štúdie dokázali, že postihnutie sa vyskytuje už v skupine novodiagnostikovaných a zatiaľ neliečených pacientov [81]. Na porušenej defekácii sa pravdepodobne podieľa postihnutie sakrálneho parasympatiku (boli tu preukázané Lewyho telieska) [82] aj suprasakrálna centrálna patológia. Neuropatologicky bolo doložené, že Onufovo jadro nie je u pacientov s PCh poškodené [83].

Urogenitálne poruchy

Jeden z veľmi frekventných problémov pri PCh predstavuje močová dysfunkcia. Vyskytuje sa podľa rôznych údajov u 38–71 % pacientov [84]. Môže byť spôsobená hyperaktivitou detruzoru, čo vedie k nyktúrii, urgentnému a častému močeniu až k močovej inkontinencii (hlavne u horšie mobilných pacientov). Urodynamické testovanie preukázalo zníženú kapacitu močového mechúra spolu s hyperaktivitou detruzoru ako príčinu poruchy skladovania moču u pacientov s PCh. Druhou zriedkavejšou možnosťou je hypoaktivita detruzoru, čo zas naopak rezultuje v oneskorené vyprázdnenie močového mechúra, ťažkostiam s iniciáciou močenia, oslabenému prúdu moču mužov a tlačeniu pri močení u žien (tzv. straining). Neuropatologickým korelátom týchto príznakov je pravdepodobne degenerácia vegetatívnych nervových vlákien, ktoré regulujú mikciu.

Sexuálne dysfunkcie

Až 79 % mužov a 75 % žien s PCh udáva sexuálne poruchy. U mužov sa vyskytuje najmä erektilná dysfunkcia a ťažkosti s dosiahnutím ejakulácie a orgazmu. V ženskej populácii ide hlavne o zníženie libida a problém s dosiahnutím orgazmu [57]. K hyposexualite dochádza na podklade porušenej funkcie centrálnej a postganglionárnej periférnej časti hlavne sympatikového nervového systému zapríčinenej procesom neurodegenerácie. Nedostatok sexuálnej túžby je u mužov taktiež spolu podmienený zníženou hladinou testosterónu a psychogénnymi faktormi [85]. Za primárny regulátor libida a erekcie sa považuje hypothalamus, a to najmä jeho mediálna area preoptica a paraventrikulárne jadro. Obidve tieto oblasti získavajú projekcie z dopamínergných neurónov substantia nigra. Patologické štúdie preukázali prítomnosť Lewyho patológie vo všetkých jadrách hypothalamu [86]. Pri PCh sa môžeme stretnúť aj s hypersexualitou, ktorá je považovaná za vedľajší efekt dopamínergnej liečby a radíme ju medzi poruchy kontroly impulzov [87].

Porucha termoregulácie

Približne 2/ 3 pacientov s PCh udáva problémy s termoreguláciou v zmysle zníženého, alebo podstatne častejšie chorobne zvýšeného potenia. Porucha termoregulácie je v priamej korelácii so závažnosťou iných autonómnych porúch a častejšie sa vyskytuje v off-stave alebo naopak vo fáze ťažkých dyskinéz [88]. Hyperhidróza sa najvýraznejšie prejavuje v oblasti hlavy a v hornej časti trupu. Bola vyslovená hypotéza, že takto lokalizované zvýšené potenie je kompenzatórne pri zníženom potení na končatinách [89]. Etiológia dyshidrózy môže súvisieť s poruchou funkcie hypothalamu, avšak súčasné zníženie až úplné chýbanie reflexnej kožnej odpovede môže svedčiť aj pre účasť mechanizmu postsynaptickej sympatikovej denervácie [90]. Exaktný neuroanatomický korelát tejto vegetatívnej dysfunkcie zatiaľ nebol odhalený.

Poruchy zrakových funkcií

Pacienti s diagnózou PCh sa často sťažujú na poruchy vízu, diplopiu alebo zrakové halucinácie pri inak fyziologickom oftalmologickom náleze. Príčina všetkých týchto príznakov je komplexná. Bola preukázaná prítomnosť Lewyho patológie v centrálnych oblastiach zapojených do zrakových sympatikových a parasympatikových dráh uplatňujúcich sa v riadení pupilomotoriky [91– 93]. Rovnako je ďalej dokázané, že nedostatok dopamínu môže spôsobiť primárnu zrakovú dysfunkciu. Inervácia okolia fovea centralis je dopamínergná a histopatologickým vyšetrením neliečených pacientov s PCh bola dokázaná nižšia koncentrácia dopamínu v porovnaní s pacientami, ktorí liečení boli a ich hladina dopamínu dosahovala fyziologických hodnôt. Opisované zmeny môžu predstavovať jednu z príčin retinálnej dysfunkcie [94– 96].

Kardiovaskulárne poruchy

Ortostatická hypotenzia

Ortostatická hypotenzia predstavuje ďalší pomerne častý NMS PCh. Jej prevalencia sa pohybuje v rozpätí 30–60 % pacientov s touto diagnózou [97]. Ortostatická hypotenzia je zadefinovaná ako pokles systolického tlaku o 20 mm Hg alebo diastolického tlaku o 10 mm Hg v priebehu 3 min trvajúceho stoja pri porovnaní s hodnotami krvného tlaku nameraného v ľahu. Vyskytuje sa spravidla v neskorších štádiách ochorenia v súvislosti s užívaním dopamínergnej medikácie. Nezriedka býva spojená aj s inými kardiovaskulárnymi abnormitami, ako sú poruchy kontraktility srdca alebo variability frekvencie srdca už počas pre-motorickej fázy PCh [97]. Vznik a rozvoj ortostatickej hypotenzie sa vysvetľuje nasledovne: strata sympatikových noradrenergných vlákien zásobujúcich srdce (sympatiková denervácia bola dokázaná scintigraficky aj histopatologicky a vyskytuje sa už vo včasných štádiách ochorenia [98,99]), ďalej extrakardiálna noradrenergná denervácia a znížená baroreflexná odpoveď. Postihnutím vyššie uvedených systémov nedochádza iba k rozvoju samotnej ortostatickej hypotenzie, ale aj postprandiálnej hypotenzie, nočnej hypertenzie a teda nezanedbateľného diurnálneho kolísania krvného tlaku. Príčinu predstavuje neurodegenerácia sympatikového nervového systému, ktorý sa zúčastňuje inervácie kardiovaskulárneho systému. Histologicky bolo preukázané zníženie počtu neurónov s prítomnosťou Lewyho teliesok v sympatikových gangliách vrátane ganglion stellatum a v sympatikových nervových vláknach inervujúcich myokard a epikard [98,100].

Nočná hypertenzia

Zistilo sa, že až 88 % pacientov s PCh nemá v noci fyziologický pokles krvného tlaku, ale naopak až u 63 % pacientov je zaznamenaný vzostup tlaku krvi nad 125/ 80. K tomuto javu dochádza rovnako u pacientov s anamnézou aj bez anamnézy ortostatickej hypotenzie, a to nezávisle na aditívnej koincidencii arteriálnej hypertenzie s antihypertenzívnou terapiou [101].

Postprandiálna hypotenzia

Postprandiálna hypotenzia je zadefinovaná ako systolický pokles tlaku krvi o 20 mm Hg alebo pokles systoly pod 90 mm Hg z pôvodnej hodnoty 100 mm Hg v priebehu 2 hod po užití potravy. Je závislá od charakteru jedla, výraznejší pokles bol dokumentovaný po požití väčšieho množstva sacharidov a najčastejšie sa vyskytuje po raňajkách a obede [102].

Kolísanie hodnôt krvného tlaku

U pacientov s PCh bolo zistené výrazné kolísanie hodnôt tlaku krvi, a to až o 100 mm Hg systolického tlaku. Pacienti s touto diagnózou pomerne často dosahujú hodnôt systoly až nad 200 mm Hg, čo môže predstavovať významný rizikový faktor rozvoja chronického hypertonického poškodenia rôznych orgánov vrátane mozgu, ale aj vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody [103].

Depresia

Depresívna symptomatika predstavuje významný neuropsychiatrický symptóm PCh a stretávame sa s ňou až u 10– 45 % pacientov s touto diagnózou [104]. Manifestuje sa pocitmi smútku, ľútosti, viny, výčitkami svedomia a nedostatkom sebaúcty. Depresia často predchádza samotnému rozvoju ochorenia a nie je tu žiadna korelácia so závažnosťou motorickej symptomatiky. Jedna štúdia zaznamenala, že v skupine depresívnych osôb dochádza štatisticky významne častejšie k vzniku a rozvoju PCh v porovnaní s napr. osteoartritídou alebo diabetes mellitus [105]. Aj keď majú pacienti s PCh suicidálne myšlienky, tak prípady so siahnutím si na vlastný život sú zriedkavé okrem špecifickej podskupiny pacientov, ktorým bola dopamínergná terapia úplne vysadená alebo veľmi rýchlo redukovaná po začatí stimulácie nucleus subthalamicus [106,107]. Z dôvodu prekrývania sa s časťou ostatných NMS ako aj preto, že základ depresívneho syndrómu tvorí anhedónia, nedostatok energie, znížená schopnosť koncentrácie a poruchy spánku, je niekedy depresia ťažšie odlíšiteľná od samotnej PCh, a preto aj často nedostatočne diagnostikovaná [108]. Podkladom depresie je porucha serotonínergných, limbických noradrenergných a dopamínergných neurotransmiterových systémov [109]. Dôkazom tejto hypotézy je vysoká responzibilita depresívnej symptomatiky na preparáty, ktoré zvyšujú noradrenergnú a serotonínergnú transmisiu. Locus coeruleus a nucleus raphe sú anatomické štruktúry a zároveň kmeňové monoamínergné systémy, ktoré využívajú tieto transmitery k svojej funkcii a sú považované za jednoznačný cieľ v procese neurodegenerácie [110,111].

Anxieta

Úzkostná symptomatika je veľmi bežná u pacientov s PCh a často sa prejavuje pred manifestáciou samotných motorických symptómov [112,113]. Môže sa manifestovať pod obrazom panických atakov, rôznorodých fóbií alebo aj ako generalizovaná úzkostná porucha. Jej prevalencia dosahuje 25–40 % [114], a je teda vyššia ako pri ostatných chronických humánnych diagnózach. Patologicko-anatomický podklad úzkostnej symptomatiky zatiaľ nebol s určitosťou preukázaný.

Non-motorické príznaky pokročilého štádia Parkinsonovej choroby

Veľkú skupinu NMS predstavujú neuropsychiatrické problémy, ktoré sú charakteristické pre pokročilé štádium ochorenia. Pre rozsiahlu prevalenciu neuropsychiatrických príznakov môžeme PCh považovať aj za neuropsychiatrické ochorenie. Zaraďujeme sem apatiu, psychotické prejavy, poruchy kontroly impulzov a kognitívny deficit. Neuropsychiatrické príznaky predstavujú významnú príčinu invalidity a zníženej kvality života pre postihnutých pacientov a zároveň výrazné zvýšenie nárokov na ošetrovateľsko-opatrovateľskú starostlivosť [115].

Neuropsychiatrické príznaky

Apatia

Apatia je všeobecne definovaná ako porucha motivácie a ako s NMS PCh s ňou prichádzame do styku pomerne často. Je pre ňu charakteristické zníženie pociťovania emócií, redukovanie životných aktivít a poznávania nového. Osoby s diagnózou PCh majú apatiu frekventnejšie v porovnaní s ostatnými chronickými ochoreniami, čo môže do určitej miery prejudikovať jej neurodegeneratívny pôvod [116]. Apatia je špecifický symptóm, ktorý nachádzame pri PCh spoločne s depresívnou symptomatickou, ale rovnako často aj bez nej [117]. Nezriedka sa apatia objavuje aj v súvislosti s úzkostnou problematikou, ale naopak sa zdá byť nezávislá na únave a zvýšenej spavosti [118,119]. Recentne realizovaná štúdia preukázala určitú asociáciu apatie a únavy pri PCh s depresiou a dopamínergnou depléciou v mezokortikolimbických štruktúrach ako aj s prerušením prefrontálnej osi kortex–bazálne gangliá. Z tohto dôvodu môže adekvátny manažment depresie a optimálna dopamínergná medikácia zlepšiť apatiu aj únavu pacientov s PCh [120]. Je potrebné dodať, že presný neuropatologický korelát apatie nie je doposiaľ známy.

Kognitívny deficit a demencia

Kognitívny deficit je jeden z najčastejších NMS v rámci PCh. Vyskytuje sa až v 80 % prípadov ochorenia [121]. Významne negatívne ovplyvňuje kvalitu života pacientov a súčasne zásadne zvyšuje fyzickú a psychickú záťaž ošetrovateľov ako aj ekonomické náklady súvisiace so starostlivosťou [122– 124]. Kognitívna porucha pacientov sa pohybuje v klinickom kontinuu od nepatrnej deteriorácie exekutívnych funkcií s ľahkou kognitívnou poruchou až po významnú demenciu s brutálnym zhoršovaním výkonu vo všetkých oblastiach (aktivity denného života, správanie sa, kognícia a pamäť) [125]. Časový interval medzi začiatkom PCh a vznikom a rozvojom kognitívnej poruchy pomerne výrazne kolíše. V niektorých prípadoch sú známky demencie pozorovateľné už po niekoľkých málo rokoch ochorenia, zatiaľ čo inokedy (aj keď výnimočne) nie je ani po 20 rokoch od stanovenia diagnózy PCh kognitívna deteriorácia prítomná [126]. Pri PCh sa najčastejšie vyskytuje porucha epizodickej pamäti, zrakovo-priestorovej orientácie a verbálnej fluencie. Často sú taktiež prítomné poruchy exekutívnych funkcií a pozornosti [127]. Patomorfologický korelát kognitívnej deteriorácie pri PCh je stále pomerne rozporuplný. Niektoré štúdie preukázali spojitosť medzi množstvom Lewyho teliesok a demenciou [128,129]. Podľa Braaka et al je patologickým korelátom demencie pri PCh rozšírenie sa Lewyho teliesok do limbických (II.–IV. štádium – prechodné limbické) a kortikálnych (V. a VI. štádium – difúzne neokortikálne) štruktúr [130]. Rozporuplným sa javí byť koncept tzv. duálnej patológie u pacientov s PCh a demenciou, ktorý postuluje nevyhnutnú prítomnosť tzv. alzheimerovskej patológie. Argumentačne nevysvetľuje manifestáciu pomerne významného kognitívneho deficitu u pacientov, ktorým nebola prítomnosť alzheimerovskej patológie v mozgu post mortem potvrdená [131].

Psychotické prejavy

Psychotické symptómy sú častou komplikáciou pokročilého štádia PCh a vyskytujú sa u viac ako u 50 % pacientov s touto diagnózou [132–134]. Predstavujú jeden z najväčšmi invalidizujúcich NMS. Začínajú sa objavovať priemerne po 10 rokoch trvania ochorenia. V prípade ich skoršej manifestácie myslíme skôr na alternatívnu diagnózu, ako je Alzheimerova demencia, demencia s Lewyho telieskami alebo iné koincidentné psychiatrické ochorenie [135]. K príznakom s najväčším výskytom patria vizuálne halucinácie nasledované sluchovými halucináciami, ktoré môžu byť však aj známkou depresie. So zrakovými halucináciami sa stretávame u viac ako 40 % pacientov v pokročilom štádiu PCh [136,137]. Vo včasnom psychotickom štádiu bývajú prítomné najmä zrakové ilúzie, ktoré pacienti opisujú ako „nejasné obrazy v periférnom videní“. Rovnako často sa vyskytujú paranoidné bludy, ktorých obsahom býva podozrievanie z manželskej nevery či opustenia. Potom, ako sa psychotické prejavy prvýkrát objavia, majú tieto tendenciu stať sa perzistentnými a postupne progredovať [138– 140]. S progresiou psychotických prejavov začínajú byť zrakové fenomény viac formované [141]. Podstatným dôsledkom psychózy je, že býva spojená s demenciou, depresívnym syndrómom, skoršou mortalitou a väčšou záťažou pre opatrovateľov a obyčajne nevyhnutnosťou umiestnenia pacienta v špecializovanom domove s dlhodobou a 24-hod nepretržitou ošetrovateľskou starostlivosťou [142– 144]. Zatiaľ nie je známy presný patofyziologický podklad rozvoja psychotických porúch. Známe sú ale rizikové faktory, ku ktorým patrí vyšší vek, závažnosť a trvanie ochorenia a prítomnosť kognitívneho deficitu [145]. Predpokladá sa, že za rozvoj vizuálnych halucinácií je zodpovedný dolný temporálny lalok a pars reticularis substantiae nigrae. Dolný temporálny lalok je prirodzene zapojený do spracovávania zrakových podnetov súvisiacich s ľuďmi a objektmi, ktoré sú typickým obsahom halucinácií pacientov s PCh. Preukázalo sa, že lézie v mediálnej časti pars reticularis substantiae nigrae vedú k rozvoju dobre formovaných živých halucinácií podobných tým, s ktorými sa stretávame pri PCh. Z týchto dôvodov môžeme predpokladať, že dysfunkcia tejto štruktúry zohráva dôležitú úlohu v rozvoji vizuálnych halucinácií [146].

Poruchy kontroly impulzov

Poruchy kontroly impulzov (Impulse Control Disorders; ICD) charakterizuje repetitívne nutkavé správanie sa, ktoré je motivované dosiahnutím pocitov potešenia či uspokojenia a neschopnosťou odolávať impulzom, ktoré sú pre jednotlivca alebo pre jeho okolie škodlivé. Vznikajú na podklade abnormálne fungujúceho systému odmeny a motivácie, v ktorom hrá dôležitú úlohu tzv. molekula šťastia – dopamín [147]. ICD sa väčšinou manifestujú až v pokročilejších štádiách ochorenia a priraďujeme k nim patologické hráčstvo, nutkavé nakupovanie, hypersexualitu a nutkavé prejedanie sa. Ďalšími formami sú nutkavé správanie sa (punding) a nadmerné užívanie dopamínergnej medikácie označované ako dopamínový dysregulačný syndróm. V posledných rokoch boli opísané aj ďalšie typy porúch ako kleptománia [148] alebo impulzívne fajčenie [149]. Tieto poruchy správania sa nepredstavujú problém iba pre samotného pacienta, ale aj pre jeho blízke okolie (rodinné ale aj iné). Sú často zamlčované a tajené, pretože môžu byť sociálne neprijateľné, zahanbujúce alebo sú zdrojom finančnej tiesne. Pri riešení pacienta je potrebné po ich prítomnosti aktívne pátrať formou cielených otázok, pričom nato existujú prefabrikované dotazníky, ktoré pacient vypĺňa sám alebo v spolupráci s lekárom. Sami pacienti ich mnohokrát nevnímajú ako problémové, a tak zostávajú skryté, až pokiaľ na tieto neupozorní okolie [150]. S rozvojom týchto porúch býva najčastejšie dávaná do súvislosti liečba dopamínovými agonistami [150,151], ale boli taktiež opísané v súvislosti s užívaním L-DOPA [152] a v súvislosti s hlbokou mozgovou stimuláciou nucleus subthalamicus (STN-DBS) [153]. Práve naopak výsledky niekoľkých retrospektívnych štúdií poukázali na zlepšenie porúch kontroly impulzov a dopamínového dysregulačného syndrómu po terapii STN-DBS [154,155], čo bolo potvrdené aj nasledujúcimi prospektívnymi štúdiami [156,157]. Na základe aj týchto faktov došlo k prehodnoteniu zaužívaného tvrdenia, že duševné a behaviorálne poruchy sú kontraindikáciou STN-DBS a v priebehu posledných 10 rokov sú navrhované ako potenciálne nová indikácia STN-DBS pri PCh [158,159]. V minulosti zostávalo otvorenou otázkou, nakoľko ich k rozvoju dochádza iba na základe dopamínergnej terapie v spojení s individuálnou dispozíciou, alebo v ich genéze zohráva úlohu aj primárny patologický proces PCh [160]. Výsledky multicentrickej epidemiologickej prierezovej štúdie zamerané na prítomnosť ICD u PCh realizovanej v Severnej Amerike ukázali, že v skupine liečených pacientov s PCh je 25-krát vyššia pravdepodobnosť vzniku ICD ako v skupine pacientov s iným neurologickým ochorením [161]. Výskyt ICD sa neodlišoval medzi skupinou neliečených parkinsonikov a zdravými kontrolami, čo naznačuje, že primárne PCh nie je príčinou vzniku ICD. Nateraz z toho vyplýva záver, že rozvoj týchto porúch je zrejme výsledkom interakcie predispozičných faktorov a dopamínergnej medikácie [162]. Z hľadiska neuropatoanatómie považujeme ventrálnu tegmentálnu oblasť a jej projekcie do ventrálneho striata, limbického a prefrontálneho kortexu, ďalej ventrálne a dorzálne striatum a súvisiace frontostriatálne okruhy za štruktúry spojené s procesom rozvoja ICD [163].

Dopamínový dysregulačný syndróm

Dopamínový dysregulačný syndróm (DDS) pacientov s PCh bol prvýkrát opísaný v roku 2000, kedy bol označený ako „hedonistická homeostatická dysregulácia“ [164]. DDS sa rozvíja u pacientov s dlhodobou anamnézou užívania dopamínergnej medikácie. Typickým znakom je nadužívanie dopamínergnej medikácie, na základe ktorej dochádza k rozvoju ťažkých dyskinéz a najrôznejších porúch správania sa. Môže byť prítomný nekľud, psychomotorická hyperaktivita, agresivita, hypománia, dysfória, anhedónia a podráždenosť pri redukcii dávok medikácie s následnou silnou až neovládateľnou túžbou po užití ďalšej dávky dopamínergika [165]. Z ďalších porúch správania sa môže byť prítomný tzv. punding. Týmto termínom označujeme komplexné stereotypné správanie sa s intenzívnym nutkaním pre vykonávanie najrôznejších činností (napr. lepenie modelov zo zápaliek, zbieranie rôznych predmetov) [166]. Niekedy sa dáva do súvislosti s pundingom aj nebývalá kreativita týchto osôb v porovnaní s ostatnou populáciou. Prevalencia DDS sa odhaduje v rozmedzí 3,4–4,1 % [167]. K rizikovým faktorom jeho rozvoja patrí začiatok ochorenia v mladom veku, impulzivita a osobnostné rysy spojené s vyhľadávaním príjemných pocitov, anamnéza depresie, zneužívanie alkoholu a drog a porucha kontroly impulzov [168]. Jedna z teórii vzniku DDS je tzv. motivačná senzitizácia, podľa ktorej ku kompulzívnemu užívaniu liekov dochádza na základe zmien v dopamínergných projekciách viazaných na ventrálne striatum, a to konkrétne nucleus accumbens. Tieto abnormality v dopamínergnom a GABA-ergnom prenose vedú k senzitizácii a aktivácii systému odmeny viazaného na nucleus accumbens, ktoré sa označujú pojmom motivačná významnosť [169]. Presné neurodegeneratívne zmeny zodpovedné za túto dysfunkciu však neboli do súčasnosti detegované.

Iné non-motorické symptómy

Bolesť pri Parkinsonovej chorobe

S diagnózou PCh je často spojená krutá a nepoddajná bolesť, ktorú mnohí pacienti považujú za viac zaťažujúcu ako vlastné motorické postihnutie [170]. Stretávame sa s ňou až v 70– 85 % prípadoch tohto ochorenia. Bolesť výrazne ovplyvňuje kvalitu života pacientov, je veľmi často poddiagnostikovaná (minimálne čo sa týka jej intenzity a emocionálneho doprovodu) a z toho vyplýva, že aj mnohokrát nie adekvátne liečená [171]. Bolo jednoznačne preukázané, že pacienti s PCh, ktorí trpia týmto frekventovaným NMS, sú viac depresívni a majú horšiu kvalitu života ako tí, ktorí sa s bolesťou pri diagnóze PCh nestretli [172]. V priebehu ochorenia sa môžu vyskytovať rozličné typy bolesti postihujúce rôzne časti tela. Na základe toho je obtiažne stanoviť jej klasifikáciu a presné patofyziologické mechanizmy. Pacienti s PCh majú nezávisle na veku a trvaní ochorenia redukovaný počet voľných nervových zakončení [173]. Vo včasných štádiách ochorenia bol v súvislosti s neurodegeneratívnymi zmenami postihujúcimi miechu preukázaný aj úbytok neurónov v oblasti zadných rohov miechy [174], čo môže ovplyvňovať prenos bolestivých podnetov z periférie do zodpovedajúcich oblastí CNS. Prenos nociceptívnych informácií z miechy centripetálne môže byť ďalej modifikovaný v dôsledku neurodegeneratívneho postihnutia jadier mozgového kmeňa, ktoré sú súčasťou ascendentných aj descendentných dráh modulujúcich prenos a vnímanie bolesti [175]. Už v II. štádiu podľa Braakovho stagingu bola preukázaná prítomnosť Lewyho teliesok v rostromediálnej oblongate zahrňujúca nucleus raphe magnus, nucleus gigantocellularis a rovnako locus coeruleus, čo distribučne zodpovedá pre-motorickej fáze ochorenia, kedy sú neurodegenaratívnymi zmenami postihnuté bulbus olfactorius a dolná časť mozgového kmeňa [176]. Proces degenerácie týchto štruktúr môže ovplyvniť vnímanie intenzity bolesti a môže viesť k zmenám vegetatívnych, emočných a kognitívne-vyhodnocovacích odpovedí pri spracovaní bolestivých vstupov [177]. Popri postihnutí extranigrálnych štruktúr sa na zmenách v spracovávaní bolestivých podnetov podieľa aj poškodenie samotného nigrostriatálneho systému, a to ovplyvnením laterálneho thalamu ako jedného z hlavných centier systému bolesti ako aj vplyvom dysfunkcie samotného striata. V dôsledku navodenej denervácie nigrostriatálneho systému, ktorá vedie k zvýšenej neuronálnej aktivite subthalamického jadra, vnútorného pallida a pars reticularis substantiae nigrae, dochádza k výraznej inhibícii v oblastiach laterálneho thalamu. Táto inhibícia má za následok zníženie schopnosti presnej lokalizácie bolesti, čo je podporené faktom, že mnoho pacientov s PCh nie je schopných lokalizovať bolestivé podnety [177].

Únava

Únava pri PCh môže byť vyvolaná nasledujúcimi podstatnými príčinami: centrálnym dopamínergným deficitom v limbickej oblasti, sekundárne ostatnými NMS (napr. ospalosťou), nepriaznivými účinkami užívanej farmakoterapie (špeciálne dopamínovými agonistami) a ďalšími komorbiditami [178]. Pacienti trpiaci únavou, ktorá je spôsobená jednou alebo viacerými uvedenými príčinami, zaznamenávajú výraznú únavnosť, nedostatok energie až vyčerpanosť aj v relatívnom somatickom a psychickom pokoji, alebo sa extrémne rýchlo unavia pri akejkoľvek aktivite [179]. Postupne sa pacienti stávajú menej aktívnymi a znižuje sa ich kvalita života. Ľudia s non-fluktujúcou PCh zažívajú väčšiu únavu a trpia horšou HRQoL v porovnaní s pacientmi s diabetom či staršími jedincami [180]. Jedna klinická štúdia potvrdila, že závažnosť ochorenia pacientov s PCh je priamo spojená s príznakmi depresie. Rovnako je priamo ovplyvnená únavou (zvýšením hladiny všeobecnej únavy, fyzickej únavy, zníženou aktivitou a duševnou únavou), ale nie je napr. ovplyvnená zníženou motiváciou [181]. V súčasnosti nám nie je známy neuropatologický korelát tohto symptómu.

Záver

V práci sme sa pokúsili predstaviť súčasný stav poznania o histopatologických substrátoch týchto často kvalitu života významne limitujúcich príznakov z kategórie NMS, ktoré doprevádzajú PCh. Okrem vyššie uvedeného textu sme základné informácie včlenili do prehľadnej tabuľky, ktorá snáď môže byť prospešná pri potrebe rýchlej orientácie (tab. 1). Napriek skutočnosti, že je stále viac dôkazov o prítomnosti alfa-synukleinovej patológie extranigrálne a o jej príčinnej angažovanosti v genéze pre-motorických aj neskorých NMS, sa ukazuje stále potreba rozsiahleho klinicko-patologického výskumu s cieľom spresniť korelácie medzi motorickými a NMS a ich presným vzťahom k morfologickým a funkčným patofyziologickým léziam v nervovom systéme. Rovnako je potrebné mať na pamäti, že celý rad NMS (a predovšetkým pre-motorických) príznakov pacienti sami spontánne nereferujú. Z tohto dôvodu je nevyhnutné aktívne anamnestické pátranie po týchto príznakoch, a to bez ohľadu na niektoré poučky o neprípustnosti kladenia sugestívnych otázok. Za samozrejmosť považujeme ich následný terapeutický manažment v súlade s poznatkami doby.

Táto práca bola podporovaná grantami: IGA MZ CR NT-14407, IGA-LF-2015-013, AZV MZ CR 15-32715A a the Institutional Support MZ CR, RVO FNOL-2015.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Sandra Kurčová

Neurologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: sandrakurcova@gmail.com

Prijaté k recenzii: 1. 10. 2015

Prijaté do tlače: 21. 12. 2015

MUDr. Sandra Kurčová

MUDr. Sandra Kurčová promovala na Jesseniovej lekárskej fakulte v Martine Univerzity Komenského v Bratislave v roku 2013. Po ukončení štúdia bola prijatá do doktorského štúdijného programu Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci v obore Neurológia s tématom zaoberajúcim sa non-motorickými symptómami Parkinsonovej choroby v súvislosti s terapiou hlbokou mozgovou stimuláciou. Aktuálne pracuje ako lekárka Centra pro diagnostiku a léčbu neurodegenerativních onemocnění na Neurologickej klinike LF UP a FN v Olomouci.