Aminosalicyláty v liečbe aktívnej Crohnovej choroby – kedy a prečo nie

25-ročný muž s diagnózou Crohnovej choroby stanovenou vo veku 15 rokov bol odoslaný chirurgom na gastroenterologickú kliniku na „second opinion“. Pri prvej prezentácii ochorenia v adolescencii malo ochorenie penetrujúci fenotyp s perianálnymi fistulami, luminálne postihnutie zahrňalo distálne hrubé črevo a hlavné pacientove ťažkosti pochádzali z perianálneho ochorenia, osobitne z rekurentných perianálnych abscesov. Počas prvých piatich rokov ochorenia bol pacient liečený mesalazínom 2–4 g na deň, častými kúrami systémových kortikosteroidov a bol opakovane hospitalizovaný za účelom chirurgickej drenáže abscesov. Azatioprín pacient netoleroval a v treťom roku trvania ochorenia bol 6 mesiacov liečený monoterapiou infliximabom. Táto liečba, ktorá mala dobrý klinický efekt na perianálne ochorenie, bola ukončená z dôvodu alergickej reakcie. Po ukončení tejto liečby došlo k zhoršeniu perianálneho ochorenia a následne bola realizovaná deviácia fekálneho toku pomocou odľahčujúcej sigmoidostómie. Po počiatočnom dobrom klinickom efekte bol priebeh komplikovaný vznikom enterokutánnych parastomálnych fistúl s vytvorením abscesu v brušnej stene. Kolonoskopicky bola v tejto fáze priebehu ochorenia prítomná ťažká pankolitída bez postihnutia terminálneho ilea. Absces v brušnej stene bol chirurgicky drénovaný a pacient bol následne odoslaný na konzultáciu gastroenterológovi. V tomto čase bol pacient desať rokov neprerušovane liečený orálnym mesalazínom s uvedenou konkomitantnou terapiou. Aké boli na základe súčas­ného stavu poznania, odhadované pacientove šance, že mesalazín môže signifikantnou mierou prispieť k navodeniu remisie ochorenia?

5-aminosalicyláty sú použivané v liečbe nešpecifických zápalových ochorení čreva (Inflammatory Bowel Disease – IBD) už vyšše tri desaťročia. Pôvodné placebom kontrolované štúdie s populáciou pacientov s miernou až stredne ťažkou Crohnovou chorobou ukázali benefit 5-aminosalicylátov a sulfasalazínu v zmysle redukcie Crohn’s Disease Activity Indexu (CDAI) tak u ileálnej, ako u kolonickej lokalizácie ochorenia [1–3]. Metaanalýza troch placebom kontrolovaných štúdií so slow-release preparátom mesalazínu, v dennej dávke 4 g síce potvrdila štatisticky významný rozdiel medzi mesalazínom a placebom v klinickej odpovedi v prospech mesalazínu, magnitúda tohto efektu však bola minimálna, s rozdielom v poklese CDAI medzi skupinou liečenou mesalazínom a placebom len 18 bodov [4]. Ďalšia metaanalýza zahŕňajúca spolu 910 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou zo 6 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií, nedokázala superioritu mesalazínu nad placebom pri navodzovaní remisie (štyri randomizované kontrolované štúdie, RR = 0,91; 95% CI = 0,77–1,06), v prípade sulfasalazínu bol prítomný pozitívny trend (dve randomizované, kontrolované štúdie, RR = 0,83; 95% CI = 0,69–1,00) [5]. Rovnaké výstupy poskytlo aj Cochrane systematické review, s minimálnym štatisticky významným efektom sulfasalazínu (RR = 1,38; 95% CI 1,02–1,87; n = 263) s najväčším benefitom u kolonickej formy a bez dôkazu efektu tak nízkej (1–2 g/deň), ako vysokej dávky (3–4,5 g/deň) mesalazínu na navodenie remisie alebo odpovede Crohnovej choroby v porovnaní s placebom [6]. Dostupné dôkazy teda výrazne spochybňujú, že mesalazín v prípade miernej až stredne ťažkej luminálnej Crohnovej choroby je efektívnejší ako placebo a aj v prípade pozitívnych klinických štúdií je klinická signifikancia tohto pozitívneho efektu na zníženie aktivity ochorenia limitovaná, keďže pridaná hodnota tejto liečby predstavuje len minimálne zlepšenie v porovnaní s placebom. V klinickej praxi je však voľba prvolíniového terapeutika pre miernu formu Crohnovej choroby často zložitá, keďže alternatívy k dlhodobo za­užívanej liečbe 5-aminosalicylátmi majú výrazne nevýhodnejší bezpečnostný profil. V takomto prípade môže tak u lekára, ako u pacienta prevážiť filozofia pragmatickej voľby liečby, ktorá „keď aj možno nepomôže, aspoň nič nepokazí“. Názorom autorky je, že pokiaľ k takejto voľbe dôjde, je vhodné konzekventne monitorovať a všetkými dostupnými spôsobmi objektivizovať efekt, ktorý táto liečba pacientovi prináša, či už endoskopicky, prostredníctvom biomarkerov, alebo kombináciou týchto postupov a kontinuálne v priebehu ochorenia túto voľbu prehodnocovať. Súčasne treba zdôrazniť, že tento kompromis medzi pragmatickým prístupom a striktným držaním sa výsledkov evidence-based medicine absolútne nie je na mieste u pacientov s ťažkou formou ochorenia, ktorú demonštruje príklad pacienta uvedeného v úvode. Podľa odporúčaní ECCO je u pacientov s ťažkou formou Crohnovej choroby prvou voľbou v navodení remisie terapia systémovými kortikosteroidami, v prípade relapsu (relapsov) antiTNF liečba s imunomodulátorom, alebo bez neho [7]. V klinickej praxi sa často, podobne ako tomu bolo v prípade uvedeného pacienta, raz začatá liečba 5-aminosalicylátmi už neprehodnocuje a pacient v nej pokračuje, často niekoľko rokov, a to aj napriek priebehu ochorenia, ktoré svedčí pre jej neúčinnosť. Filozofia voľby, ktorá „keď nepomôže, aspoň nič nepokazí“ sa používa aj v takejto klinickej situácii, kde je však oveľa ťažšie akceptovateľná. Pre eventuálny aditívny efekt 5-aminosalicylátov na navodenie remisie u pacientov, kde sa z tejto indikácie používajú systémové kortikosteroidy, alebo antiTNF biologiká, v súčasnosti chýbajú dáta, čo však nie je argumentom na opodstatnenie ich používania v takejto situácii. Navyše pre maximalizáciu compliance pacienta je dôležitým krokom jednak zníženie množstva užívaných medikamentov, rovnako je z farmakologického hľadiska vhodné minimalizovať riziko interakcií, ktoré by mohli vyústiť do nežiadúcich účinkov, keďže liek bezpečený v monoterapii nemusí mať nevyhnutne rovnaký bezpečnostný profil pri konkomitantnom podávaní s iným medikamentom.

Jednou z takýchto potenciálne významných interakcií je konkomitantné podávanie 5-aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré vedie k zvýšeným hladinám 6-tioguanínov (6-TG) [8], metabolitov tiopurínov, zodpovedných za imunosupresívny účinok. Súčasne však pri akumulácii zvýšených hladín 6-TG môže dochádzať k vzniku najzávažnejšieho nežiadúceho účinku liečby tiopurínmi, myelosupresii [9]. V súčasnosti zatiaľ nie je dostatok dát, ktoré by umožnili zhodnotiť, či by pridanie ­5-aminosalicylátov do liečby tiopurínmi viedlo k aditívnemu efektu zo zvýšením terapeutickej odpovede na tiopuríny, alebo naopak by mohlo spôsobiť zvýšenie toxicity. Potenciálne však predstavuje práve takáto farmako­kinetická modulácia jednu z možných budúcich indikácií liečby Crohnovej choroby mesalazínom.

Záverom možno povedať, že momentálne dostupné dáta, ktoré by opodstatňovali liečbu aktívnej Crohnovej choroby 5-aminosalicylátmi, sú výrazne nepresvedčivé. Z ich použitia v určitých prísne individuálne selektovaných prípadoch môže pacient profitovať, ich paušálne používanie však obsahuje riziká zníženia compliance pacienta a vzniku nežia­dúcich účinkov v dôsledku interakcií s imunosupresívnou terapiou.

Zuzana Zelinkova, MD, PhD.

Gastroenterologické oddelenie

V. internej kliniky LF UK a UNB Ružinov, Bratislava

zelinkova@ru.unb.sk