Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou

Souhrn

Perianální píštěle postihují více než třetinu nemocných s Crohnovou chorobou. Jsou závažným projevem s nepříznivým vlivem na kvalitu života těchto pacientů. Jejich léčba vyžaduje komplexní přístup zahrnující medikamentózní a chirurgické metody, jejichž aplikaci je nutno správně koordinovat. S využitím současných léků, především biologik, a správné chirurgické léčby lze dosáhnout dlouhodobého zhojení u více než 2/3 nemocných s perianální formou Crohnovy choroby.

Klíčová slova:
perianální píštěl – Crohnova choroba – absces – infliximab – adalimumab

Crohnova choroba (CN) je chronickým zánětlivým onemocněním, které může postihovat jakoukoli část trávicí trubice, nejčastěji oblast ileocékální. Typickým rysem CN je transmurální zánět a vznik strukturálních změn ve střevě i mimo něj (stenózy, zánětlivé infiltráty, abscesy, píštěle) a s tím související nutnost častých chirurgických zákroků u těchto pacientů. Vedle střevního zánětu a komplikací nitrobřišních je značná část nemocných postižena také perianálními projevy této choroby. Mezi ně patří zbytnělé řitní výčnělky – anální papily (označované ve světovém písemnictví jako tzv. skin tags), anální fisury, vředy a stenózy a především perianální píštěle a abscesy. Jde o závažné změny s velmi negativním dopadem nejen na celkovou morbiditu a mortalitu pacientů s CN, ale také na dlouhodobou kvalitu jejich života. Perianální abscesy a píštěle zpravidla signalizují agresivní formu CN s nepříznivým průběhem a komplikovaným hojením bez ohledu na současné možnosti medikamentózní a chirurgické léčby [1].

Zavedení protilátek proti TNFα do léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) přineslo novou naději a zlepšilo prognózu nemocných s CN, včetně jejích perianálních forem. Ačkoli přímé srovnání léků používaných v terapii perianální CN nebylo dosud provedeno, zdá se nepochybné, že biologika (a zejména infliximab) patří k nejúčinnějším formám medikamentózní léčby těchto pacientů. Klinické zkušenosti ukazují, že většina pacientů s perianálními projevy CN vyžaduje komplexní přístup zahrnující nejen aplikaci účinných léků, ale též adekvátní chirurgickou léčbu. Cílem tohoto textu je rekapitulace současného pohledu na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou.

Etiologie, epidemiologie a klasifikace perianálních píštělí

Podle současné představy dochází u nemocných s CN ke vzniku perianálních abscesů a píštělí na podkladě penetrace análních fisur a vředů do hlubších vrstev stěny řitního kanálu a mimo ni. Predispozicí pro šíření zánětu v okolí řitního kanálu a rekta je komplikovaná anatomická struktura v oblasti pánevního dna s četnými preformovanými prostory vyplněným řídkým vazivem, ve kterých snadno dochází ke vzniku a uhnízdění chronických hnisavých ložisek. Kryptoglandulární infekce peri­análních žlázek s propagací do okolí se u většiny pacientů s Crohnovou chorobou, na rozdíl od sporadicky se vyskytujících píštělí a abscesů, pravděpodobně tak často neuplatňuje [2]. Ačkoli s délkou trvání CN stoupá kumulativní riziko vzniku těchto afekcí, v malém počtu případů může manifestace perianální choroby předcházet měsíce až roky projevům střevním. Celkově je perianálními píštělemi postiženo 17–43 % pacientů s CN – čísla se liší především v závislosti na sledované populaci a pochopitelně jsou vyšší v souborech ze specializovaných center [3]. Mezi hlavní rizikové faktory patří postižení rekta, poněkud více jsou ohroženi muži v mladém věku [1]. Nezřídka se ovšem perianální projevy CN objevují i u nemocných s ileocékální formou CN, postižen je přibližně každý šestý pacient s tímto typem CN [4]. Výjimečně lze pozorovat izolované peri­anální postižení jako jediný projev Crohnovy choroby. Kouření má, stejně jako je tomu v případě luminální choroby, negativní vliv na průběh a výskyt komplikací perianální CN.

Podle Montrealské klasifikace tvoří perianální abscesy a píštěle samostatnou kategorii odlišnou od píštělí a abscesů nitrobřišních, s nimiž nijak nesouvisí [5]. Anatomická, tzv. Parksova klasifikace perianálních píštělí u pacientů s CN je sice detailní a přesná, ale prakticky obtížně použitelná, proto je také opakovaně předmětem diskuzí. V současnosti je nejvíce akceptována jednoduchá klasifikace podle Americké gastroenterologické asociace (AGA). Ta rozlišuje píštěle jednoduché (simplexní) a píštěle komplexní, jejich charakteristiky uvádí tab. 1 [4]. Toto rozlišení má do jisté míry prognostický význam, ačkoli některé práce z poslední doby neprokazují významný rozdíl v efektu biologik na hojení obou typů píštělí [6].

Vyšetření nemocných s perianální manifestací Crohnovy choroby

U nemocných s perianální formou CN je nutno posoudit celkový rozsah onemocnění – nejen oblast perianální, ale i postižení trávicí trubice. Je třeba provést totální koloskopii s intubací terminálního ilea, z hlediska perianální CN je ovšem klíčový nález v análním kanálu a rektu. Přítomnost fisur, hlubokých vředů či stenózy v anorektální oblasti ovlivňuje způsob léčby i vyhlídky pacienta. Prognosticky nejzávažnější formou jsou případy perianální CN s těžkým postižením anu a rekta. Tito nemocní jsou často refrakterní na medikamentózní léčbu a jsou nejvíce ohroženi nutností proktektomie.

Pro správnou volbu terapie je klíčovým momentem chirurgické vyšetření anu a perianální oblasti. Tento výkon musí splňovat dvě základní podmínky: musí být proveden v celkové anestezii, která zajistí nejen komfort pro pacienta, ale umožní i jeho dostatečnou relaxaci a získání přehledu vyšetřujícím lékařem nejen v řitním kanále, ale i v orgánech anatomicky souvisejících (zevní rodidla). Druhou podmínkou je zkušenost chirurga s perianální CN, která je problematikou velmi specifickou a zcela odlišnou od perianálních změn nesouvisejících s CN. Každý gastro­enterolog, který léčí nemocné s CN, by proto měl úzce spolupracovat (a intenzivně komunikovat) s erudovaným chirurgem schopným adekvátní diagnostiky a léčby perianálních projevů Crohnovy choroby.

Cílem chirurgického vyšetření v celkové anestezii je především upřesnění diagnózy – identifikace abscesů a posouzení průběhu píštěle, včetně nalezení vnitřních ústí a vztahu k análním svěračům. Současně lze zahájit léčbu drenáží abscesových ložisek a podle potřeby zavedením tzv. nekonečných drenů do píštělových traktů k udržení trvalé drenáže a snížení rizika vzniku nového abscesu. Je potřeba zdůraznit, že terapie perianálních píštělí je vždy dlouhodobá a vyžaduje velkou trpělivost od všech zúčastněných – pacienta, ošetřujícího chirurga i gastro­enterologa. Jakákoli ukvapená snaha o urychlené nebo radikální řešení problému vede většinou ke vzniku nevratných změn a těžkého poškození análního svěrače s následnou inkontinencí nebo vznikem obrovských nehojících se defektů.

Chirurgické vyšetření by mělo být doplněno některou z vhodných zobrazovacích metod – vyšetřením peri­anální oblasti a malé pánve magnetickou rezonancí (MR) nebo provedením anorektální endosonografie (EUS). Výhodou MR je neinvazivnost metody a vysoká diagnostická přesnost z hlediska posouzení průběhu píštěle a vztahu k okolním strukturám, včetně oblasti ischiorektální jámy a supralevátorové oblasti. Výsledky jsou obvykle snadno reprodukovatelné a porovnatelné v časovém odstupu. Endosonografie anu a rekta lépe zhodnotí integritu análních svěračů, je také podstatně levnější oproti MR. Interpretace nálezu je ale významně ovlivněna zkušeností vyšetřujícího lékaře. Často též vyžaduje podání analgosedace, v případě těsnější stenózy anorektální oblasti ji nelze provést. Diagnostický přínos obou uvedených metod je srovnatelný, v běžné klinické praxi je proto doporučeno vyšetření v celkové anestezii doplnit alespoň jednou z nich. Dříve běžně prováděná fistulografie je vyšetřením obsoletním a do diagnostiky perianální formy CN nepatří [1].

Medikamentózní léčba perianálních píštělí

Aminosalicyláty ani kortikosteroidy (systémové i topické) nemají žádný význam v léčbě perianálních píštělí u pacientů s CN. Terapií první volby jsou obvykle antibiotika následovaná thiopurinovými imunosupresivy. Závažnější formy vyžadují podání infliximabu (nebo adalimumabu), ačkoli hranice pro zahájení biologické léčby se posouvá a léčba protilátkami proti TNFα stojí stále častěji na samém počátku medikamentózní terapie perianální formy CN.

Antibiotika

Metronidazol a ciprofloxacin jsou nejčastěji používané antimikrobiální léky v terapii perianálních píštělí CN a ve většině případů léky první volby. Jejich výhodou je možnost okamžitého podání, jednoznačnou indikací je přítomnost perianálního abscesu. Podání antibiotik snižuje sekreci z píštěle a tlumí i nepříjemné subjektivní obtíže – bolest, pálení apod. v místě píštěle. V praxi se délka podávání metronidazolu a ciprofloxacinu pohybuje mezi 1–3 měsíci, ukončení léčby vede často k recidivě symptomů [2].

Navzdory rutinnímu užívání uvedených antibiotik v terapii perianální CN jsou data o jejich účinnosti velmi sporá a většinou pocházejí z nekontrolovaných studií či kazuistických souborů. Jedinou kontrolovanou studii srovnávající efekt ciprofloxacinu a metronidazolu oproti placebu publikoval Thia et al v roce 2009. Po dobu deseti týdnů byl podáván ciprofloxacin 500 mg nebo metronidazol 500 mg 2× denně, efekt byl porovnáván oproti placebu. Nejlepší efekt byl pozorován ve skupině léčené ciprofloxacinem (30% remise, 40% odpověď). Užívání metronidazolu bylo spojeno s vysokou frekvencí nežádoucích účinků – více než 70 % pacientů ukončilo léčbu předčasně [7]. Právě nežádoucí účinky (kovová pachuť, glositida, nevolnost, periferní neuropatie) limitují dlouhodobou aplikaci metronidazolu v perorální formě. Částečně lze tyto projevy omezit lokální aplikací metronidazolu ve formě čípků (MUDr. Z. Šerclová, osobní komunikace).

Imunosupresivní léčba

Thiopurinová imunosupresiva (azathio­prin a 6-merkaptopurin) jsou základem udržovací léčby luminální formy CN, informace o jejich efektivitě v hojení perianálních píštělí jsou však omezené. Pearsonova metaanalýza z roku 1995 potvrdila, že na léčbu thiopuriny odpovídá přibližně polovina léčených (54 %), odpověď v placebové skupině byla 21 % [8]. I v léčbě perianálních píštělí se projevuje pomalý nástup účinku thiopurinů – tento nedostatek lze překlenout startovací léčbou antibiotiky. Tato strategie byla ověřena v rakouské studii z roku 2003, do níž bylo zařazeno celkem 52 nemocných s perianálními, většinou jednoduchými píštělemi [9]. Iniciální terapie ciprofloxacinem a/nebo metronidazolem byla účinná u poloviny pacientů, udržení odpovědi po dobu 20 týdnů pak bylo signifikantně vyšší u nemocných současně léčených azathioprinem (48 % oproti 15 % v placebové skupině; p = 0,03). Tato práce tedy potvrdila účinnost antibiotik v indukci odpovědi a současně efekt azathioprinu při jejím udržení. V klinické praxi je právě takový postup zpravidla léčbou první volby.

Protilátky proti TNFα

Perianální forma CN patří od počátku biologické éry mezi hlavní indikace infliximabu. Díky dvěma velkým kontrolovaným studiím, které prokázaly rychlý nástup účinku (klinickou odpověď) u více než 2/3 léčených a současně schopnost infliximabu udržet remisi při ročním podávání zhruba u třetiny postižených, je tento lék dosud jediným biologikem, jehož efektivita byla potvrzena klinickou studií primárně zaměřenou na hojení perianálních píštělí [10,11].

Počáteční nadšení ovšem poněkud ustoupilo poté, co se ukázalo, že infliximab sice vede k relativně rychlému uzavření píštělí (resp. jejich zevních ústí), avšak vlastní trakt píštele dlouhodobě perzistuje [2] a po ukončení léčby infliximabem je recidiva ještě častější, než je tomu u nemocných s luminální formou CN. I v případě infliximabu tedy platí, že jeho aplikace musí být u většiny pacientů doprovázena adekvátní chirurgickou terapií a navíc musí být dlouhodobá. Ukončení léčby infliximabem by mělo předcházet důkladné vyšetření včetně MR perianální oblasti, jehož cílem je ověřit zhojení traktu píštěle.

Aktuální pohled na dlouhodobou efektivitu infliximabu v léčbě peri­análních píštělí pacientů s CN přináší retrospektivní analýza 156 pacientů léčených ve dvou francouzských centrech v období let 1999–2010 [12]. Medián sledování zde dosáhl téměř pěti let, během nichž došlo k uzavření píštěle u 2/3 pacientů, jedna třetina měla naopak recidivu píštěle. Většina nemocných (62 %) podstoupila někdy v průběhu léčby drenážní operaci se zavedením nekonečného drénu. Signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo při kombinované léčbě infliximabem a imunosupresivy, při léčbě trvající alespoň 118 týdnů a při drenáži zavedené po dobu kratší než 34 týdnů.

Hojení perianálních píštělí u nemocných s CN bylo ve studiích s adalimumabem opakovaně sekundárním cílem, což poněkud komplikuje srovnání těchto výsledků s terapií infliximabem. Ve studii CHARM bylo v podskupině pacientů s perianálními píštělemi dosaženo remise (uzavření píštěle) ve 30 % po šesti a ve 33 % po dvanácti měsících léčby [13]. Z praktického hlediska je důležitý poznatek, který vyplynul z dlouhodobé otevřené extenze zmíněné studie (studie ADHERE): po dvouleté léčbě adalimumabem mělo 60 % pacientů uzavřené píštěle. Navíc pravděpodobnost udržení remise mezi nemocnými s uzavřenou píštělí na konci prvního roku sledování po dobu dalších dvanácti měsíců byla 90 % [14]. Lze tedy konstatovat, že také adalimumab má potenciál hojit perianální píštěle u nemocných s CN; tento efekt se zdá méně razantní na počátku léčby, je však setrvalý i po dvou letech léčby adalimumabem [15].

Strategie léčby perianálních píštělí v klinické praxi

Praktický přístup k léčbě perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou bezprostředně ovlivňuje efekt terapie a má zásadní vliv na kvalitu života těchto pacientů. Samotné povědomí o účinnosti biologik nebo potřebě „nějaké“ chirurgické léčby není dostačující a rozhodně neopravňuje k aplikaci takového postupu bez posouzení celkového stavu pacienta a především bez možnosti koordinace léčby medikamentózní a chirurgické. Ač se to zdá málo uvěřitelné, i dnes jsme v praxi svědky toho, jak jsou nemocní vystavování doslova amatérským terapeutickým pokusům – ať již chirurgickým, které spočívají v ošetřování abscesů a píštělí bez celkové anestezie a v polních podmínkách běžné ambulance, nebo medikamentózním, při nichž je léčba v ceně statisíců korun aplikována bez rozmyslu a jakékoli koordinace s řádným ošetřením chirurgickým.

Vzhledem k prognostické závažnosti perianální formy CN a dopadům na kvalitu života pacientů by měla léčba probíhat na specializovaných pracovištích a v těsné spolupráci s chirurgy erudovanými v léčbě tohoto typu onemocnění. Při manifestaci perianální formy CN je prvním krokem vyloučení abscesu – jeho přítomnost vyžaduje urychlené vyšetření v celkové anestezii, incizi a drenáž abscesu a případně další ošetření píštěle v závislosti na lokálním nálezu. Lékem první volby jsou v této fázi antibiotika – zpravidla kombinace ciprofloxacinu s metronidazolem. Není-li přítomen absces, je volba terapie stejná (antibiotika), následuje vyšetření chirurgem v celkové anestezii a alespoň jedno ze zobrazovacích vyšetření – MR nebo anorektální EUS. Jejich účelem je nejen poskytnout doplňující informace o charakteru píštěle a dalších změnách v anorektální oblasti, ale také vytvořit vstupní nález umožňující porovnání v dalším průběhu terapie, např. v okamžiku rozhodování o ukončení terapie biologiky. V případě nekomplikované (jednoduché) perianální píštěle a dobrého iniciálního efektu antibiotik lze v krátké době zahájit podávání thiopurinů a dobu do nástupu jejich efektu překlenout anti­biotiky v délce tří měsíců.

Přítomnost komplexní píštěle vyžaduje nejen opakované chirurgické zákroky (incize, drenáže a redrenáže, discize sekundárních píštělových traktů apod.), ale většinou i zavedení biologika. Lékem první volby je v klinické praxi zpravidla infliximab, jehož efekt je rychlý a data o účinnosti nesporná [16]. Léčbu zahajujeme standardní indukční aplikací tří infuzí v týdnech 0, 2 a 6, poté následuje zhodnocení efektu a rozhodnutí o dalším postupu v koordinaci s chirurgem. U nemocných se zavedenou drenáží lze v případě velmi dobrého efektu zvážit v této fázi odstranění drénu a pokračování v aplikaci infliximabu, jehož účinnost lze zvýšit současným podáváním thiopurinového imunosupresiva. Odstranění drenáže po úspěšné indukci infliximabem je postupem volby např. na specializovaném pracovišti v nemocnici sv. Marka v Londýně [1]. Neúčinnost infliximabu nebo jeho intolerance mohou být důvodem ke změně terapie na adalimumab. V závislosti na stavu anorektální oblasti (tj. při zhojení vředů a zklidnění slizničního zánětu) je poté u některých pacientů možno přistoupit k chirurgické terapii spočívající v uzavření vnitřního ústí píštěle slizničním lalokem (tzv. advancement flap). V rukou erudovaného chirurga má tento výkon vysokou úspěšnost s 80–90% pravděpodobností zhojení píštěle v období následujících dvou let [17]. Efektivitu zákroku zvyšuje předchozí, ev. i dále pokračující terapie biologiky.

Rozhodnutí o případném ukončení biologické léčby perianálních píštělí ve stadiu klinické remise (tj. uzavření píštěle) je nutno pečlivě zvážit. Riziko recidivy je vyšší než v případě luminální CN, pacient by tedy měl i po ukončení biologické léčby pokračovat v užívání imunosupresiv. Je třeba zdůraznit, že léčba perianálních píštělí u nemocných s CN je ve většině případů dlouhodobým procesem trvajícím měsíce či roky a pacienty je nutno adekvátním způsobem o této perspektivě informovat již na počátku léčby.

Neúspěch výše uvedených standardních metod může vést v některých případech k úvaze o alternativách, o jejichž účinnosti máme jen minimum informací, ev. jde o postupy ryze experimentální. Patří sem lokální aplikace infliximabu, kolagenových zátek a fibrinových lepidel do místa píštělového traktu, podávání některých imuno­supresiv (tacrolimus, thalidomid, cyklosporin A, metotrexát), využití hyperbarické oxygenoterapie nebo aplikace autologních kmenových buněk pocházejících z tukové tkáně nebo kostní dřeně pacienta. S výjimkou metotrexátu nemáme však s uvedenými postupy žádnou zkušenost a jejich aplikace by měla probíhat v rámci klinických experimentů za přísně stanovených podmínek.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem článku nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 28. 1. 2013

Přijato: 14. 2. 2013

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE

Jankovcova 1569/2c, 174 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz